廠房設施與設備

廠房設施與設備系統(tǒng)11/28/20231.設施設備系統(tǒng)－概要設施系統(tǒng)清潔和維護設施布局，防止交叉污染〔包括來自非藥用物料的加工產(chǎn)生的〕的人流和物流用于高致敏物料〔如青霉素，β-內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等〕的專用區(qū)域或污染控制11/28/20232.設施設備系統(tǒng)－概要公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節(jié)應進行確認并進行恰當?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓和人員資格確認

11/28/20233.設施設備系統(tǒng)－概要設備系統(tǒng)適宜的設備安裝，運行，性能確認符合預期用途的恰當?shù)脑O計，足夠大小以及適宜的位置在工藝條件下，設備外表不應因起反響，釋放或者吸收物料而改變物料質量設備〔如反響罐，儲罐〕和固定安裝的工藝管路應進行適當?shù)臉俗R11/28/20234.設施設備系統(tǒng)－概要與設備操作有關的物質〔如潤滑劑，加熱液或冷卻劑〕不應與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當?shù)乃皆O備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和平安11/28/20235.設施設備系統(tǒng)－概要用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗設備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)任何偏差的文件〔關鍵偏差的調查應包含在質量系統(tǒng)內〕培訓和人員資格確認11/28/20236.設施系統(tǒng)-設計和結構選址、設計和建造應當便于清潔，維護和生產(chǎn)操作應盡量減少潛在的污染,限制有害微生物的污染布局和空氣處理的設計和結構應當防止交叉污染物流和人流的設計應當能防止混淆或污染11/28/20237.設施系統(tǒng)-設計和結構潔凈區(qū)設施內外表：平整、光滑、嚴密、無裂縫、不脫落顆粒、不積聚灰塵水池、地漏使用水封墻與地面交界處的處理便于清潔和消毒11/28/20238.設施系統(tǒng)-設計和結構指定區(qū)域進廠物料的標識、待驗取樣區(qū)域〔應防止污染〕待驗〔中間體、APIs〕已放行物料的貯存不合格品操作〔生產(chǎn)、包裝、實驗室〕11/28/20239.設施系統(tǒng)-公用設施范圍蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節(jié)僅包括規(guī)定為所輸出物質不進入API的公用設施，例如冷卻用水/夾層加熱用水確認并監(jiān)控設計確認〔DQ〕安裝確認〔IQ〕運行確認〔OQ〕性能確認〔PQ〕系統(tǒng)圖11/28/202310.設施系統(tǒng)-公用設施設計和構造應防止污染和交叉污染固定管道應進行標識〔內容物名稱、流向〕排水應能防止空氣倒虹吸空調凈化系統(tǒng)〔HVAC〕溫濕度壓差風量相對負壓區(qū)域過濾器〔初、中、高效〕11/28/202311.設施系統(tǒng)-公用設施局部防塵、捕塵設施產(chǎn)塵量大的區(qū)域經(jīng)捕塵處理不能防止交叉污染時，不得利用回風取樣、稱量設施操作環(huán)境的空氣潔凈度等級應與生產(chǎn)要求一致11/28/202312.設施系統(tǒng)-工藝用水類別飲用水純化水注射用水至少符合飲用水的標準應建立質量標準水處理系統(tǒng)應驗證用于進一步加工生產(chǎn)無菌藥品時，最終別離和精制階段的用水應當進行微生物總數(shù)、致病菌和內毒素方面的監(jiān)測和控制11/28/202313.設施系統(tǒng)-工藝用水水質類別用途水質要求飲用水①制備純化水的水源②設備、容器的初洗應符合衛(wèi)生部生活飲用水標準GB5749-85純化水①制備注射用水和純蒸汽的水源②非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次清洗用水③非無菌藥品的配料④非無菌原料藥精制應符合藥典要求11/28/202314.處理技術懸浮物有機物離子微粒微生物熱原凝聚沉淀+++砂過濾+++活性炭吸附++筒式過濾++++++反滲透（RO）++++++++++++++++++離子交換++++紫外線殺菌+++++膜過濾（MF）+++++++超過濾（UF）++++多效蒸餾+++++++設施系統(tǒng)-工藝用水11/28/202315.設施系統(tǒng)-工藝用水對純化水系統(tǒng)的要求能防止微生物滋生和污染儲罐、管道：無毒、耐腐蝕，無死角、盲管儲罐通氣口：0.22微米疏水性過濾器儲存和分配宜采用循環(huán)方式11/28/202316.設施系統(tǒng)-特殊限制生產(chǎn)高致敏性物質，如青霉素或頭孢菌素類的藥品必須使用專用的生產(chǎn)區(qū)高傳染性、高藥理活性、高毒性的原料生產(chǎn)，也應考慮使用專用的生產(chǎn)區(qū)應建立相應的措施，以防止人員和物料在各專區(qū)之間流轉而造成的交叉污染任何高毒性非藥物原料不能使用生產(chǎn)原料藥的廠房和設備11/28/202317.設施系統(tǒng)-清潔和維護清潔規(guī)程衛(wèi)生工作職責清潔方案方法設備和材料設施的維護非藥用物質的管理滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑－生產(chǎn)活動(包括稱重、研磨或包裝)不應當使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設備劇毒非藥用物質的處理和儲存都應當與原料藥分開。11/28/202318.設施系統(tǒng)-其他照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施足夠的照明廢物及時處理廢物儲器和管道有清晰的標志足夠的洗手和盥洗設施11/28/202319.設備系統(tǒng)-設計和結構恰當?shù)脑O計、位置、大小，外表惰性便于使用、清潔、消毒和保養(yǎng)不與物料發(fā)生反響，釋放或吸附在確認的操作范圍內運行主要設備〔如反響釜、貯存容器〕和固定安裝的工藝管道，應當適當標識使用食用級的潤滑劑和油類11/28/202320.設備系統(tǒng)-設計和結構使用密閉的設備，假設使用開放設備或設備被翻開時，應能防止污染現(xiàn)行圖紙主要設備關鍵裝置11/28/202321.設備系統(tǒng)-設備保養(yǎng)和清潔編碼系統(tǒng)檔案系統(tǒng)維護被動維護預防性維護預知性維護清洗程序設備清洗職責分配11/28/202322.設備系統(tǒng)-設備保養(yǎng)和清潔清洗方案清潔方法和材料，設備拆卸和安裝的方法生產(chǎn)結束和清洗之間允許的最大時間間隔使用前防止已清潔的設備被污染設備和用具應當清潔、存放，消毒或滅菌清潔驗證和消毒方法，確認殘留，微生物，內毒素的污染低于按科學方法建立的恰當?shù)乃皆O備內容物及其清潔狀況應標明11/28/202323.設備系統(tǒng)-校驗按照書面程序和規(guī)定的方案周期進行校驗校驗記錄應保存關鍵儀器相對于合格校驗標準的偏差調查關鍵設備當前校驗狀態(tài)的標識/校驗文件11/28/202324.設備系統(tǒng)-計算機控制系統(tǒng)與GMP相關的計算機化系統(tǒng)應當驗證計算機系統(tǒng)軟件、硬件確實認計算機化系統(tǒng)應當有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動數(shù)據(jù)防止數(shù)據(jù)喪失〔如系統(tǒng)關閉而數(shù)據(jù)未捕獲〕的控制計算機化系統(tǒng)操作和維護的書面程序11/28/202325.設備系統(tǒng)-計算機控制系統(tǒng)手工輸入關鍵性數(shù)據(jù)時，應檢查輸入的準確性記錄并調查與計算機化系統(tǒng)有關的偶發(fā)事件變更控制程序，所有變更應經(jīng)過正式批準、記錄成文并作測試備份系統(tǒng)11/28/202326.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ1:在一個多步反響的原料藥制造工藝中，前期一些非關鍵的反響步驟可不可以在室外進行操作？只要最后的幾步關鍵步驟在室內進行就可以了？A:當設備自身〔例如是密封或是閉合的系統(tǒng)〕可以為物料提供足夠的保護，這樣的設備就可以放在室外。對反響的步驟前后根本沒有約束。這是由設備可不可以為物料提供足夠的保護來決定的。11/28/202327.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ2:對純水系統(tǒng)的測試頻率有什么要求？例如在使用點要求控制內毒素的純化水取樣是每天，每周，每兩周還是每個月？A:測試的頻率決定于水系統(tǒng)的設計，源水的水質和其他影響因素11/28/202328.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ3:關于在同一空間內原料藥制造的密閉系統(tǒng)允許多種產(chǎn)品在同一空間內制造，是不是適用于相同產(chǎn)品的不同批號或是不同化學物實體或是反響？A:設施必須設計得盡可能少的防止?jié)撛诘奈廴竞徒徊嫖廴尽Ｒ虼嗽卩徑拿荛]反響釜中可以進行不同中間體，原料藥或是工藝步驟的操作;在包裝操作是一個不同的情況。沒有任何隔離或是密封措施直接在一起包裝是不可以接受的11/28/202329.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ4:原料藥制造中制造設施需要至少到達10萬級標準嗎？A:不用11/28/202330.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ5:：Q7A要求在可能的地方必須使用食用級的潤滑油。是不是意味著它可以進入到批產(chǎn)品中去？A:生產(chǎn)中必須使用這樣一些物料，如果少量這些物料進入你的批產(chǎn)品中將帶來的危害最小，但是這不是暗示可以不用調查工藝失敗或工藝偏差。如果發(fā)生了災難性密封失敗，大量潤滑油進入了批生產(chǎn)中，就必須把它當作偏差來調查并決定其對原料藥或是中間體的質量影響。11/28/202331.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ6:重復使用的軟管是不是被認為是主要設備，因而也需要維護？A:軟管不是主要設備，但是它們必須有足夠的標識，維護和清洗11/28/202332.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ7:是否必須為每個化合物都進行不同的獨立的清洗驗證？A:清洗規(guī)程的驗證必須反響真實的設備使用模式。如果在同一個設備中制造幾個原料藥或是中間體且設備清洗的過程一樣，可以選擇有代表性的中間體或原料藥來進行清洗驗證。這樣的選擇必須基于溶解性，清洗的難度和根據(jù)效價，毒性和穩(wěn)定性計算的殘留限度11/28/202333.設施設備系統(tǒng)－Q&AQ8:對管線的消耗用具例如管內過濾器，O-型圈和襯墊如何歸類？是不是必須把它們當作工藝助劑或是設備？A:把