疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

——心力衰竭、糖尿病及甲狀腺疾病心力衰竭的藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)分泌疾病的藥代動(dòng)力學(xué)

糖尿病

甲狀腺疾病2心力衰竭的藥代動(dòng)力學(xué)

心血管系統(tǒng)的生理功能常見相關(guān)疾病與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素對(duì)于心衰患者用藥時(shí)的注意點(diǎn)3有孔毛細(xì)血管動(dòng)脈靜脈毛細(xì)血管心臟心血管系統(tǒng)微動(dòng)脈連續(xù)毛細(xì)血管小動(dòng)脈大動(dòng)脈中等動(dòng)脈血竇

心血管系統(tǒng)4

血液循環(huán)

血液由心室出發(fā)，經(jīng)動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈返回心房的周而復(fù)始的過程，稱血液循環(huán)。又分為體循環(huán)和肺循環(huán)。（一）體循環(huán)左心室→主動(dòng)脈→各級(jí)動(dòng)脈分支→全身毛細(xì)血管→靜脈→各級(jí)靜脈屬支→上、下腔靜脈→右心房。（二）肺循環(huán)右心室→肺動(dòng)脈→肺動(dòng)脈分支→肺泡周圍毛細(xì)血管網(wǎng)→肺靜脈屬支→肺靜脈→左心房。5從外周靜脈（上腔靜脈和下腔靜脈）來的缺氧的靜脈血進(jìn)入右心房再通過右心室進(jìn)入肺動(dòng)脈，在肺部進(jìn)行氧的交換,經(jīng)過肺靜脈進(jìn)入左心房，通過左心室，進(jìn)入主動(dòng)脈，進(jìn)入毛細(xì)血管進(jìn)行代謝物和氧的交換，通過下腔靜脈再進(jìn)入右心房進(jìn)行循環(huán)6心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)

心臟和血管的神經(jīng)支配心血管中樞心血管中樞的緊張性活動(dòng)心血管反射

自身調(diào)節(jié)肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)心血管

活動(dòng)的調(diào)節(jié)

腎上腺素和去甲腎上腺素

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

血管升壓素

血管內(nèi)皮生成的血管活性物質(zhì)

心房鈉尿肽

阿片肽

激肽組胺

前列腺素

神經(jīng)調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)7心臟：主要是改變心肌收縮能力和心臟收縮頻率（即心率），以調(diào)節(jié)心輸出量血管：主要是改變阻力血管的口徑以調(diào)節(jié)外周阻力，和

改變?nèi)萘垦艿目趶揭哉{(diào)節(jié)循環(huán)血量

通過以上的調(diào)節(jié)作用，不僅使動(dòng)脈血壓維持相對(duì)穩(wěn)定，而且還對(duì)各器官的血流量協(xié)調(diào)進(jìn)行重新分配，從而滿足各器官、組織在不同情況下對(duì)血流量的需要心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)8調(diào)節(jié)機(jī)制神經(jīng)的調(diào)節(jié)

通過壓力感受器機(jī)制，化學(xué)感受器和容量感受器反射性地對(duì)血量調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)

當(dāng)血量增加時(shí)，容量感受器興奮，抑制下丘腦血管升壓素的分泌，使腎小管對(duì)水的重吸收減少，大量排尿，同時(shí)，可使心房肌釋放利鈉肽，促進(jìn)排水排鈉

當(dāng)容量減少時(shí)，血壓降低，交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，引起腎素釋放增多，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活動(dòng)增加，收縮血管，使組織重吸收增加從而增加細(xì)胞外液和血容量。

9心功能不全（Cardiacdysfunction）

又稱心功能障礙，包括心力衰竭及器械檢查已有心臟收縮或舒張功能異常而尚未出現(xiàn)臨床癥狀的狀態(tài)10心力衰竭（heartfailure)定義

是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是由于各種原因的造成的心肌損傷，引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能失常，心臟泵血功能低下，而不能滿足組織代謝需要，或僅在提高充盈后方能泵出組織代謝所需要的相應(yīng)血量。包括收縮性心力衰竭、舒張性心力衰竭

收縮性心力衰竭是指心肌收縮力下降使心排出血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血流灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血的表現(xiàn)

舒張性心力衰竭是指心肌收縮力尚可使心排出量維持正常，但異常增高的左心室充盈壓使肺靜脈回流受阻，而導(dǎo)致肺循環(huán)淤血11心力衰竭流行病學(xué)是多種心血管疾病的結(jié)局，也是心血管疾病最常見的死亡原因我國成年人發(fā)病率約為0.9%，北方高于南方，男性多于女性，城市多于農(nóng)村列目前城鎮(zhèn)居民死亡原因的第3位其無情進(jìn)展、預(yù)后險(xiǎn)惡5年生存率僅為50%。12慢性心力衰竭

臨床極為常見，是所有不同病因器質(zhì)性心臟病的主要綜合征。根據(jù)病變的心腔和淤血的部位

，可分為：

1、左心衰竭主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排血量降低所致的臨床癥狀

2、右心衰竭主要表現(xiàn)為體循環(huán)瘀血為主的綜合征

3、全心衰竭多見于心臟病晚期，病情危重。同時(shí)具有左、右心衰的臨床表現(xiàn)

13慢性左心衰竭1、疲乏無力2、呼吸困難3、咳嗽、咳痰、咯血4、發(fā)紺、夜尿增多、聲音嘶啞，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)嗜睡、精

神錯(cuò)亂臨床表現(xiàn)14右心衰竭

1、長期胃腸道淤血引起食欲不振、惡心、嘔吐等

——影響藥物的吸收2、長期腎淤血引起、夜尿增多、蛋白尿和腎功能減退，

至尿量減少

——藥物的排泄3、肝臟淤血引起上腹飽脹、肝區(qū)疼痛、還可引起心源性

肝硬化

——肝血流依賴性藥物代謝障礙15全心衰竭

同時(shí)具備左、右心衰竭的表現(xiàn)16

急性心力衰竭是指急性的心臟病變（急性大面積梗死、暴發(fā)性心肌炎、瓣膜急性損傷等）引起的心肌收縮力明顯下降，或心室負(fù)荷加重而導(dǎo)致急性心排出量顯著、急劇降低，體循環(huán)或肺循環(huán)壓力突然增高，導(dǎo)致組織器官灌注不足和急性肺淤血的臨床表現(xiàn)臨床上以急性左心衰竭最為常見，表現(xiàn)為進(jìn)行性肺水腫，以致心源性休克患者突然出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難、端坐呼吸、煩躁不安、面色蒼白、皮膚濕冷、大汗淋漓，并頻繁咳嗽甚至咳粉紅色泡沫樣痰

17心肌梗塞（myocardialinfarction，MI）

是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起血栓形成、冠狀動(dòng)脈的分支堵塞，使一部分心肌失去血液供應(yīng)而壞死的病癥。病理

根據(jù)冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)間，和血栓梗死部位，心肌壞死程度又可分為急性心肌梗死、透壁性心肌梗死，心內(nèi)膜下心肌梗死和陳舊性心肌梗死

病理生理的改變與梗死的部位、程度和范圍密切相關(guān)，可引起不同程度的心功能障礙和血流動(dòng)力學(xué)改變?？梢鹦呐叛肯陆?、血壓下降、心律增快或心律失常，心臟擴(kuò)大，可導(dǎo)致心力衰竭及心源性休克。18藥物吸收的影響血漿蛋白結(jié)合力與分布容積肝藥酶代謝活性肝腎血流量和清除率生物利用度與血漿清除率心功能不全時(shí)循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥動(dòng)學(xué)19充血性心力衰竭

腸粘膜水腫、淤血、胃排空速度減慢、腸管蠕動(dòng)減弱，胃腸道分泌液減少

普魯卡因酰胺吸收降低50%，達(dá)峰時(shí)間為正常人的5倍

地高辛、呋塞米、布美他尼、氫氯噻嗪

口服吸收減慢

洋地黃、奎尼丁、西地泮

肌肉吸收速度減慢

充血性心衰時(shí)藥物吸收減慢20

心功能不全時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率和分布容積

血管外組織液增加肝臟白蛋白合成降低蛋白結(jié)合率降低分布容積增加

有效循環(huán)血流明顯減少，分布容積降低

綜合兩種情況實(shí)際上分布容積明顯減少因此即使血漿清除率降低半衰期也不一定延長

21

心功能不全時(shí)慢性缺氧，首先是肝微粒體中的CYP450酶的含量減少，同時(shí)，引起肝藥酶的活性降低。

苯吡羥化酶↓

N-氨基吡啉脫甲基酶↓苯胺羥化酶↓

氨基比林的脫乙?；负捅奖奉愌趸富钚越档?5-40%，而導(dǎo)致氨基比林的血漿清除率降低19%，半衰期延長40%，AUC增加32%心功能不全時(shí)藥物代謝降低22右心衰對(duì)普萘洛爾代謝酶的影響肝臟清除率肝微粒體酶總CYP酶含量CYP1A1/2CYP2D1右心衰者-0.03-0.52-0.81-0.59-0.74NgCYetalDrugMetabolismDisposable，2000，28（10）：121723

Frye等人，應(yīng)用咖啡因、美芬妥因、右美沙芬和氯唑沙芬作為雞尾療法的探針對(duì)充血性心力衰竭患者的CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1的活性進(jìn)行了觀察結(jié)果：CYP1A2、CYP2C19活性明顯下降，且與INF-

，和IL-6呈明顯的負(fù)相關(guān)心力衰竭明顯降低藥物代謝酶CYP1A2、CYP2C19的活性24充血性心衰對(duì)奧馬曲拉代謝的影響奧馬曲拉是血管肽酶抑制劑，臨床上主要用于高血壓、

心衰及其他心血管病藥動(dòng)學(xué)：吸收迅速，Tmax約為2h，t1/2為14-19h,口服吸收率為80%，生物利用度約30%。在肝臟廣泛代謝，80%以代謝產(chǎn)物從尿中排泄，<1%以原形從腎臟排泄試驗(yàn)對(duì)象：健康人，充血性心衰患者（NYHA標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)，且LVEF<40%）給藥劑量和方法P.O.25mg；iv10mg采用開放隨機(jī)交叉試驗(yàn)Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129025給藥途徑組別CmaxTmaxAUC0-t25mgp.o.CHF（19）36.161.059.73Contral（17）22.852.041.7410mgIvgtt30minCHF（19）135.350.4289.00Contral（17）117.020.4285.16Omapatrialat不同給藥途徑時(shí)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129026給藥途徑組別代謝產(chǎn)物PMPAS-methylOmapatrialatS-methylPMPA10mgiVCHF（19）0.030.61.6Contral（17）0.040.52.125mgp.o.CHF（19）0.52.89.8Contral（17）1.02.718.1Omapatrialat不同給藥途徑時(shí)的代謝產(chǎn)物比（以AUC0-t計(jì)）Kostisetal,JClinPharmacol2001;41:1280-129027結(jié)論

心衰明顯地減少口服奧瑪曲拉的首過效應(yīng)心衰明顯地降低藥物在肝臟的代謝臨床意義：對(duì)于心衰患者應(yīng)調(diào)整給藥劑量

28心功能不全肝血流量

肝清除率

血藥濃度

毒副作用

心功能不全時(shí)的肝血流量和肝清除率29利多卡因持續(xù)點(diǎn)滴100μg/ml/min利多卡因持續(xù)點(diǎn)滴100μg/ml/min時(shí)間（min)時(shí)間（min)血中利多卡因濃度（μg/ml)滴注利多卡因時(shí)加入異丙腎上腺素(ISO)和去甲腎上腺素(NE)時(shí)利多卡因血藥濃度的變化30血中利多卡因濃度（μg/ml)心臟指數(shù)（L/min/m2)心臟指數(shù)（L/min/m2)肝血流量（ml/min)血中利多卡因濃度（μg/ml)肝血流量（ml/min)心臟病患者的心臟指數(shù)和肝血流量與血漿利多卡因濃度的關(guān)系50mg靜脈注射后以40μg/min的恒速點(diǎn)滴達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（A）心臟指數(shù)異常低下的利多卡因血濃度平均值心臟指數(shù)正?；颊叩睦嗫ㄒ蜓帩舛绕骄迭c(diǎn)線為心臟指數(shù)的正常值下限（B）肝血流量在800ml以下患者的利多卡因血藥濃度平均值肝血流量在800ml以上患者的利多卡因血藥濃度平均值點(diǎn)線為肝血流量的正常之下限血中利多卡因濃度（μg/ml)31

心功能不全時(shí)腎排泄率降低

初期

由于代償功能，對(duì)腎小球?yàn)V過影響不大病情加劇

腎素、血管緊張素被激活輸出小動(dòng)脈壓-輸入小動(dòng)脈壓差變小腎小球壓

腎小球?yàn)V過

藥物腎臟排泄

32心衰時(shí)藥物血漿清除率的變化藥物血漿清除率的變化（%）氨基比林-76雙氫奎尼丁-53丙吡胺-65利多卡因-37心律平—哌唑嗪-53普魯卡因酰胺—奎尼丁-36茶堿-4033心衰對(duì)氟甲沙明藥代動(dòng)力學(xué)的影響適應(yīng)癥：三氟戊肟胺是選擇血清素再攝取抑制劑，在臨床上可有效治療兒童青少年的焦慮癥，也常用于憂傷和焦慮的心臟病老年患者藥代動(dòng)力學(xué)：在腸道完全吸收，生物利用度僅53%，有明顯的首過效應(yīng),主要由CYP4501A1和2D6代謝，94%從尿中排泄試驗(yàn)方法：分別給予健康年輕人、健康老年人和患有充血性心衰老年患者單次口服10mg氟甲沙明，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究34各組患者的生物學(xué)特性3536口服氟甲沙明的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)年輕人老年人心衰老年人AUC304±84885±560988±602CL/F2.25±0.661.12±0.770.88±0.41Vd/F35±1033±2031±17T1/212.9±6.421.1±6.225.2±7.5Cmax15±331±1936±20

37結(jié)論氟甲沙明的清除率的變化主要與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長，清除率變小充血性心衰老年患者的清除率更低于健康老年人的臨床意義：對(duì)于患有心衰的老年人使用氟甲沙明時(shí)，根據(jù)射血分?jǐn)?shù)調(diào)整給藥劑量:38

心功能不全時(shí)的生物利用度

血流量減少消化道淤血藥物吸收變慢變少生物利用度降低對(duì)于有明顯腸道首過效應(yīng)的藥物，由于CYP酶活性的降低,生物利用度可能增加

肝酶活性降低，肝固有清除率降低生物利用度增加39靛氰綠清除率（ml/min/kg)利多卡因清除率（ml/min/kg)輕度心功能不全心功能正常重癥心功能不全心功能不全患者的靛氰綠清除率與利多卡因清除率的相關(guān)性40利多卡因血藥濃度(μg/ml)時(shí)間(min)心功能不全患者與健康人的利多卡因藥時(shí)曲線○心功能不全患者靜脈注射50mg后，以1mg/min靜脈點(diǎn)滴120min(170mg)▲心功能正常者靜脈注射110mg后，以0.75mg/min靜脈點(diǎn)滴140min（215mg)41心肌梗塞時(shí)的藥動(dòng)學(xué)由于應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)心律失常、休克或心力衰竭，使循環(huán)血液速度變慢，而導(dǎo)致胃排空速度降低，藥物吸收變慢心臟收縮力減弱，心排血量降低，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，內(nèi)臟淤血，對(duì)于主要在肝臟代謝，并依賴于肝血流量的藥物的清除可能會(huì)代謝明顯減慢血漿α1-AG增加，使與α1-AG結(jié)合力強(qiáng)的藥物的蛋白結(jié)合率增加，藥物清除率降低

丙吡胺：與α1-AG結(jié)合力強(qiáng)較強(qiáng)，隨著心肌梗塞時(shí)α1-AG濃度的增高（83

153mg/dl），游離藥物濃度減少，而使其清除率降低31%—38%。

心律平：與α1-AG結(jié)合力低的藥物心律平的清除率卻無變化。42藥物蛋白結(jié)合率（%）藥物蛋白結(jié)合率（%）阿普洛爾99.84利多卡因99.7阿米替林99.95哌替啶99.52布比卡因99.98美沙酮99.84氯丙嗪99.98去甲替林99.92丙吡胺99.65氧烯洛爾99.9紅霉素99.65普萘洛爾99.9丙咪嗪99.9奎尼丁99.87苯環(huán)利定99.57與α1-酸性糖蛋白強(qiáng)結(jié)合的藥物43使藥物的吸收減慢藥物的血漿蛋白結(jié)合力降低與分布容積減小肝藥酶代謝活性降低、數(shù)量減少肝腎血流量降低和清除率減少通常生物利用度是降低的，但有明顯首過效

應(yīng)的藥物是增加的心梗的患者，與α1-AG結(jié)合力強(qiáng)的藥物，清除率降低小結(jié)44

心功能不全和心肌梗塞時(shí)用藥應(yīng)注意給洋地黃類藥物時(shí)應(yīng)注意慢速，注意觀察療效，一旦顯效在放慢給藥速度，以防藥物蓄積減少劑量注意監(jiān)測(cè)45

內(nèi)分泌疾病的藥動(dòng)學(xué)46內(nèi)分泌腺1、下丘腦和神經(jīng)垂體（垂體后葉）2、松果體3、腺垂體（垂體前葉和中葉）4、甲狀腺5、甲狀旁腺6、內(nèi)分泌胰腺（包括胰島和胰島以外的激素分泌細(xì)胞）7、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)8、性腺（睪丸和卵巢）

47內(nèi)分泌紊亂疾病

甲狀腺功能異常與藥動(dòng)學(xué)糖尿病與藥動(dòng)學(xué)48

甲狀腺功能異常與藥動(dòng)學(xué)49甲狀腺解剖、生理

甲狀腺位于氣管前、環(huán)狀骨之上，由左右兩葉及峽部組成，重約12-20g。

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，合成的甲狀腺激素包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。甲狀腺素對(duì)促進(jìn)細(xì)胞分化，維持代謝平衡等起重要作用50甲狀腺的生理功能產(chǎn)熱作用

促進(jìn)氧的消耗，增加產(chǎn)熱作用蛋白代謝誘導(dǎo)新的蛋白質(zhì)合成，包括特殊酶系的合成，但過多的蛋白質(zhì)分解，成負(fù)氮平衡脂肪代謝促進(jìn)脂肪合成和降解，以降解較明顯糖代謝可從多方面影響糖代謝，主要是通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺及胰島素對(duì)糖原作用維生素代謝甲亢時(shí)組織中硫胺、核黃素、VB12、Vc和VA

VD和VE含量減少；水鹽代謝具有利尿作用神經(jīng)肌肉系統(tǒng)過多過少均可能使腦電圖異常，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀生長發(fā)育對(duì)全身的生長發(fā)育，組織的成熟，細(xì)胞呼吸以及多數(shù)維生素的轉(zhuǎn)換均有明顯的影響其他51常見疾病

甲狀腺功能亢進(jìn)Graves病結(jié)節(jié)性毒癥垂體TSH分泌腫瘤異位TSH綜合征碘源性甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺炎伴甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺瘤和癌伴甲狀腺功能亢進(jìn)藥源性卵巢甲狀腺腫共同特征：甲狀腺分泌增加而導(dǎo)致的高代謝和基礎(chǔ)代謝增加以及交感神經(jīng)興奮性增加

甲狀腺功能減退呆小癥幼年甲狀腺功能減退癥及幼年粘液性水腫成年甲狀腺功能減退及粘液性水腫共同特征：

甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足52甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能低下肝血流輕度

肝血流明顯

腎血流輕度

腎小管分泌

腎血流明顯

胃排空速度

消化道蠕動(dòng)

血清白蛋白和α1-AG

蛋白結(jié)合率

或不變部分肝藥酶活性

（葡萄糖醛酸化酶）部分肝藥酶數(shù)量和活性

（N-脫甲基化酶，苯胺羥化酶，CYP450還原酶）甲狀腺功能異常對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響53甲亢時(shí)藥物的吸收

胃排空

使藥物在小腸的吸收加快

普萘洛爾、對(duì)乙酰氨基酚、奧沙

西泮

腸蠕動(dòng)

可能使多數(shù)藥物吸收增加

可需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，吸收減少

VitB2和

地高辛

54分布

分布容積增加

白蛋白和α1-酸性糖蛋白

，藥物的蛋

白結(jié)合率，游離藥物

分布容積不變

苯妥因納、茶堿、丙硫氧嘧啶

55代謝

甲狀腺素

對(duì)CYP450的還原酶和葡萄糖酸

醛酸酶有誘導(dǎo)作用

肝血流

增加肝血流量依賴藥物的代謝

甲低時(shí)

除了甲狀腺減少，肝血流量減少外，

還有腎血流量減少56

排泄

腎小管分泌亢進(jìn)腎血流量

腎小球?yàn)V過率57甲狀腺功能異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)亢進(jìn)時(shí)低下時(shí)藥物吸收速度↑↓對(duì)氨基苯甲酸↑↓心得安分布容積↑?心得安?苯妥英↑↓地高辛代謝氧化↑↓安替吡林↑↓心得安↑↓倍他樂克↑↓華法令↑↓苯妥英?↓甲苯磺啶脲?↓地西泮葡萄糖醛酸化↑?對(duì)乙酰氨基酚↑?去甲基羥安定腎清除率↑↓地高辛?↓氨酰心安?↓索他洛爾蛋白結(jié)合率↓↑心得安↓?華法令58安替比啉半衰期

(h)甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能低下患者的血漿半衰期