超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀與思考

超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀與思考

超標(biāo)準(zhǔn)藥物已成為臨床藥物治療中不可避免的問(wèn)題。其產(chǎn)生的原因有很多：臨床醫(yī)學(xué)在研究和研究中取得了進(jìn)展，不可避免地導(dǎo)致新的藥物發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累。然而，目前藥物手冊(cè)的更新緩慢，不同條件下的藥物手冊(cè)無(wú)法遵守臨床實(shí)踐。其次，藥物手冊(cè)本身也存在一些缺點(diǎn)和不確定性。此外，許多醫(yī)療實(shí)踐中的主觀因素，如兒童藥物體系的不足以及經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)用等，都容易導(dǎo)致過(guò)度使用藥物的現(xiàn)象。如何更好地引導(dǎo)與規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥,讓其既能保障患者用藥安全,同時(shí)又能規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn),將成為醫(yī)藥行業(yè)中的關(guān)鍵問(wèn)題。本文簡(jiǎn)要介紹超說(shuō)明書(shū)用藥的定義、國(guó)內(nèi)外超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀、主要臨床表現(xiàn)、產(chǎn)生原因及管理態(tài)度,并對(duì)我國(guó)規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥提出建議。1超出手冊(cè)的定義和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)1.1藥品的技術(shù)性資料國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)規(guī)定:藥品說(shuō)明書(shū)是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的,經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),包含藥品的安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論及信息,用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料,是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅?shū),是醫(yī)師開(kāi)具處方以及藥師審核處方的依據(jù)。但臨床常出現(xiàn)藥品的使用與說(shuō)明書(shū)規(guī)定用法不同,包括超出適應(yīng)人群及年齡、適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證范圍使用藥品的現(xiàn)象即超說(shuō)明書(shū)用藥,也稱標(biāo)識(shí)外用藥。美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會(huì)將“超說(shuō)明書(shū)用藥”定義為:藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法。目前,中國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥尚無(wú)統(tǒng)一概念,也未明確立法,雖然超說(shuō)明書(shū)用藥具有一定的合理性與必要性,但更易引起爭(zhēng)議和糾紛。1.2超說(shuō)明書(shū)用藥條件目前,超說(shuō)明書(shū)用藥類型的劃分國(guó)內(nèi)外均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),主要涉及以下4類:1)說(shuō)明書(shū)未提及特殊人群(如妊娠期婦女、兒童、老年人等)用藥信息或超出年齡范圍用藥;2)超適應(yīng)證用藥,其中,適應(yīng)證原則包括:(1)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)明的適應(yīng)證符合處方臨床診斷所列疾病可能出現(xiàn)的癥狀及其治療時(shí),不作為超說(shuō)明書(shū)用藥;(2)以主訴癥狀為臨床診斷的處方,判斷時(shí)則嚴(yán)格限定在該癥狀所適宜的用藥;3)超用法用量用藥;4)禁忌證用藥。根據(jù)SFDA批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū)判斷超說(shuō)明書(shū)用藥情況。其中,開(kāi)零(非整包裝發(fā)放藥品,如單片、單支等)、協(xié)定處方藥品根據(jù)其原藥品說(shuō)明書(shū)判斷;醫(yī)院自制制劑根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)判斷;不同廠家同種藥品根據(jù)其商品說(shuō)明書(shū)判斷。若說(shuō)明書(shū)中提及相關(guān)人群可以使用,但用法用量需“遵醫(yī)囑”或“使用前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師”可不判斷為超說(shuō)明書(shū)用藥。2國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物的描述2.1超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床上存在的應(yīng)用趨勢(shì)在英國(guó),約20%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況,且此比例在特殊人群中更高。來(lái)自利物浦婦女醫(yī)院的研究顯示,該院孕婦用藥中58%的藥品品種和55%的用藥醫(yī)囑屬于孕婦慎用或禁用,其中,分別有16%和10%屬于高危超說(shuō)明書(shū)用藥,兒科患者超說(shuō)明書(shū)和超注冊(cè)用藥的比例約50%,老年患者更高達(dá)84%,提示超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在。在美國(guó),大約有21%的門診處方存在超適應(yīng)證用藥,其中,抗驚厥藥的超適應(yīng)證使用量最大,占銷售額的74%,其次,分別為抗精神病藥(60%)和抗生素(41%)?？鼓[瘤藥物超適應(yīng)證使用現(xiàn)象同樣嚴(yán)重,5種使用最廣泛的抗腫瘤藥物的處方中有50%都是超適應(yīng)證用藥,其中,單克隆抗體美羅華(利妥昔單抗)的處方中有75%的用法是超適應(yīng)證的。在瑞典,來(lái)自其2007年全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童門診處方記錄的研究數(shù)據(jù)顯示其超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為13.5%。在中國(guó),近年來(lái)發(fā)生在上海某醫(yī)院使用阿瓦斯汀(貝伐珠單抗)治療老年濕性黃斑變性(AMD)而導(dǎo)致61名患者眼部紅腫、視力模糊等眼疾,屬于群體典型性超說(shuō)明書(shū)用藥嚴(yán)重不良事件,也將超說(shuō)明書(shū)用藥帶來(lái)的危害暴露于公眾視野之內(nèi)。2.2《超》藥物的主要臨床表現(xiàn)2.2.1歲以下患兒使用阿奇激素的比例超年齡范圍用藥情況在兒科較多見(jiàn)。有研究顯示,某院兒科門診使用阿奇霉素的比例為18.8%,其中,2歲以下患兒占5.3%,根據(jù)阿奇霉素藥品說(shuō)明書(shū),特別是靜脈用阿奇霉素,由于尚缺乏臨床安全性資料,2歲以下兒童應(yīng)避免使用或謹(jǐn)慎使用。2.2.2治療其他抗菌藥醫(yī)療實(shí)踐中超適應(yīng)證用藥的情況較多,比較常見(jiàn)的有:(1)控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥治療藥沙利度胺片常用于皮膚科治療扁平苔蘚等,口腔科用藥以及多發(fā)性骨髓瘤用藥等;(2)局麻藥利多卡因用于治療美尼爾氏綜合征;(3)激素類枸櫞酸他莫昔芬片常用于男性不育癥;(4)抗高血壓藥鹽酸普萘洛爾片用于治療偏頭痛;(5)控制血糖藥鹽酸二甲雙胍片用于治療多囊卵巢綜合征;(6)抗精神病藥加巴噴丁用于糖尿病神經(jīng)病變、偏頭痛的預(yù)防;(7)抗瘧藥硫酸奎寧用于治療夜間抽搐;(8)抗腫瘤藥甲氨蝶呤用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。2.2.3布洛芬的用量超用法用藥主要表現(xiàn)為給藥途徑及次數(shù)的改變,而超用量則主要為說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量之外的用藥。如:(1)電解質(zhì)類藥物氯化鉀注射液用于口服;(2)解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬在兒科中的使用,有醫(yī)院調(diào)查顯示門診兒童處方中布洛芬使用量已達(dá)到0.5mL·kg-1,32kg患兒一次用量為16mL,而說(shuō)明書(shū)中12歲以下小兒一次最高用量10mL(32kg),雖考慮到我國(guó)目前兒童平均身高體重已較之前有增加趨勢(shì),需增加用量,但超劑量用藥對(duì)患兒的肝腎功能的影響仍需要開(kāi)展相關(guān)研究;(3)血小板聚集抑制劑硫酸氫氯吡格雷的常用量為每天1次,每次3片,而說(shuō)明書(shū)規(guī)定為每天1次,每次2片。2.2.4超說(shuō)明書(shū)用藥超禁忌證用藥也是臨床治療中常見(jiàn)的情況,如:(1)抗哮喘藥硫酸沙丁胺醇片用于治療先兆流產(chǎn),而藥品說(shuō)明書(shū)中指明孕婦禁用;(2)抗生素類甲硝唑片治療孕婦陰道感染,而國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)記載其對(duì)某些動(dòng)物有致癌作用且孕婦禁用;(3)消炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛用于治療晚期流產(chǎn),而吲哚美辛說(shuō)明書(shū)指出:本品用于妊娠后3個(gè)月時(shí),可使胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖,引起持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓,孕婦禁用?？傊?在超說(shuō)明書(shū)用藥中,一些有證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥被廣泛使用甚至作為標(biāo)準(zhǔn)治療(如β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭),而另一些則缺乏證據(jù)支持,如非典型抗精神病藥物治療老年癡呆。由于目前很少有指南幫助區(qū)分有證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥和無(wú)證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥,導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)與收益并存。需要說(shuō)明的是,很多超說(shuō)明書(shū)用藥是在不斷發(fā)展的藥物治療中的一種探索性治療,部分超說(shuō)明書(shū)用藥是不合理甚至是錯(cuò)誤的。如維生素B1說(shuō)明書(shū)中提及使用方法為肌肉注射,在臨床實(shí)踐中常被用作靜脈滴注,極易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。3國(guó)內(nèi)外對(duì)超出規(guī)定的藥物使用的原因和管理態(tài)度3.1藥品說(shuō)明書(shū)不完整醫(yī)學(xué)實(shí)踐的不斷發(fā)展與藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容更新遲緩兩者之間的矛盾是導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥行為不可避免的主要原因。藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容相對(duì)固定的原因是藥品上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的病例較少,研究時(shí)間短,試驗(yàn)對(duì)象、年齡嚴(yán)格控制且研究目的單一,導(dǎo)致上市藥品安全性信息和適應(yīng)證不完整。但隨著臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加,藥品的適應(yīng)證和主治功能都會(huì)有所變化,從而優(yōu)先于或區(qū)別于上市前藥品說(shuō)明書(shū)所限定范圍。因此,藥品說(shuō)明書(shū)不一定代表該藥目前最新的治療及應(yīng)用信息,少數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)本身就存在內(nèi)容不規(guī)范、不全面的情況,例如不同廠家藥品說(shuō)明書(shū)不統(tǒng)一,內(nèi)容上常出現(xiàn)“或遵醫(yī)囑”等。我國(guó)規(guī)定的基本藥物多為臨床應(yīng)用多年、療效肯定、安全性可控、價(jià)格低廉的品種,但其說(shuō)明書(shū)多內(nèi)容陳舊、更新緩慢,也造成超說(shuō)明書(shū)用藥高發(fā)。3.2特殊人群使用方法藥品說(shuō)明書(shū)的功能是提供經(jīng)過(guò)認(rèn)定的可靠的有效性和安全性信息,保證藥物被正確使用。對(duì)于孕婦、兒童、老年人等特殊人群使用方法,由于有明確立法及規(guī)定不可在此類群體中進(jìn)行新藥等臨床試驗(yàn)觀察,說(shuō)明書(shū)經(jīng)常注明該藥物在該類人群中的療效和安全性信息尚未得到證實(shí);也就是說(shuō),針對(duì)此類人群,法律所要求的藥物安全性和有效性證據(jù)還沒(méi)有通過(guò)SFDA審核批準(zhǔn),從而造成說(shuō)明書(shū)制訂時(shí)的空白,臨床用藥無(wú)據(jù)可依,也是超說(shuō)明書(shū)用藥高發(fā)不可避免的因素。3.3超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)超說(shuō)明書(shū)用藥往往是臨床實(shí)踐中的一種試驗(yàn)性治療,僅限于解決單個(gè)病人的特殊治療問(wèn)題。說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的適應(yīng)證及用法用量可能不是當(dāng)前最佳的治療方案,醫(yī)師會(huì)根據(jù)不同的實(shí)際情況制訂不同的給藥方案,一旦發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥有效就可能進(jìn)一步在其他患者身上廣泛使用起來(lái),從而導(dǎo)致不同種類風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。同時(shí),有研究顯示,超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率不同亦可能與各級(jí)醫(yī)師處方習(xí)慣不同有關(guān),與中級(jí)職稱醫(yī)師相比,正高級(jí)職稱醫(yī)師的超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)較高,但與副高級(jí)、低級(jí)及其他職稱醫(yī)師相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,英國(guó)藥品和保健品管理局(MHRA)和愛(ài)爾蘭醫(yī)學(xué)委員會(huì)明確規(guī)定了具有超說(shuō)明書(shū)用藥處方權(quán)的人員資質(zhì),兩國(guó)均允許臨床醫(yī)師和牙醫(yī)開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)用藥處方,全球其他國(guó)家均未做出相應(yīng)的明確規(guī)定。一方面,藥品說(shuō)明書(shū)是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ囊罁?jù),藥品必須按照說(shuō)明書(shū)使用,否則面臨法律風(fēng)險(xiǎn);另一方面,藥品使用也要滿足患者疾病治療及實(shí)際情況的需要。由于當(dāng)前缺少政策支持的超說(shuō)明書(shū)用藥審核管理辦法和分級(jí)處理辦法,超說(shuō)明書(shū)用藥處方也讓審方藥師左右為難,因?yàn)閷彿剿帋熋刻煲诙虝r(shí)間內(nèi)審核大量的處方,難以快捷地判斷出超說(shuō)明書(shū)用藥處方,而且,即使判斷出來(lái),也因缺乏判定依據(jù),無(wú)法對(duì)超說(shuō)明書(shū)處方進(jìn)行有效干預(yù)。3.4超說(shuō)明書(shū)用藥的知情同意超適應(yīng)證用藥伴隨著的主要問(wèn)題就是醫(yī)患信息不對(duì)稱,知情同意書(shū)落實(shí)不力。如果醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥之前,能夠?qū)⑺幤沸畔⒉煌晟频目陀^事實(shí),以及必須超說(shuō)明書(shū)使用的客觀需要如實(shí)告知患者,對(duì)于減少醫(yī)療糾紛及用藥風(fēng)險(xiǎn)大有裨益。因此,常規(guī)醫(yī)療中對(duì)患者進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥的前提是擁有科學(xué)依據(jù),制定具體治療方案,向患者如實(shí)說(shuō)明,獲得患者同意。建議根據(jù)支持超說(shuō)明書(shū)用藥的證據(jù)級(jí)別,實(shí)施不同的知情同意:(1)當(dāng)有高質(zhì)量證據(jù)支持藥品的超說(shuō)明書(shū)用法時(shí),遵循治療同意書(shū)的流程,實(shí)施一般知情同意;(2)當(dāng)無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持時(shí),實(shí)施書(shū)面知情同意;應(yīng)當(dāng)單獨(dú)評(píng)價(jià)藥物潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn),并獲得“特殊使用”同意,即應(yīng)按照研究性計(jì)劃書(shū)的流程獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),同時(shí)簽署書(shū)面的知情同意;(3)除上述兩種情況外,當(dāng)醫(yī)院依法從境外引進(jìn)特定藥品時(shí),也需簽署書(shū)面知情同意。3.5制劑企業(yè)的選擇制藥企業(yè)是修訂與更新說(shuō)明書(shū)的當(dāng)然責(zé)任人,但制藥企業(yè)若要修改說(shuō)明書(shū)需主動(dòng)提出申請(qǐng)同時(shí)提供大量的藥品安全性和有效性數(shù)據(jù),此過(guò)程既費(fèi)時(shí)又耗費(fèi)大量財(cái)力,大多數(shù)制藥企業(yè)出于商業(yè)或經(jīng)濟(jì)方面的考慮,選擇放棄對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)修改的申請(qǐng)。另外,制藥企業(yè)在藥品專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期的情況下,面臨與仿制藥品的激烈競(jìng)爭(zhēng),絕大多數(shù)都不會(huì)投入資金進(jìn)行藥物擴(kuò)展用途的試驗(yàn),這樣使得藥物可能有價(jià)值的用途無(wú)法得到審批,只能通過(guò)說(shuō)明書(shū)以外的方式用于患者治療。盡管日本與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家出臺(tái)相應(yīng)法規(guī),希望制藥企業(yè)能夠進(jìn)一步補(bǔ)充和完善藥品說(shuō)明書(shū),但是由于種種原因,制藥企業(yè)往往對(duì)此動(dòng)力不足。3.6超說(shuō)明書(shū)用藥目前,全球有與藥品超說(shuō)明書(shū)使用相關(guān)立法的國(guó)家僅7個(gè),分別是美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說(shuō)明書(shū)用藥外,其余六國(guó)均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥。一般來(lái)說(shuō),我們不能將超說(shuō)明書(shū)用藥簡(jiǎn)單看作是用藥不當(dāng)或是違法用藥。在美國(guó),FDA負(fù)責(zé)管理藥品生產(chǎn)企業(yè),管理藥品說(shuō)明書(shū),但對(duì)臨床醫(yī)師如何處方一個(gè)藥物并不做出限定。所以,美國(guó)的醫(yī)生經(jīng)常將藥物用于標(biāo)識(shí)外的適應(yīng)證,只要藥品是市場(chǎng)上可以買到的、批準(zhǔn)過(guò)的產(chǎn)品,醫(yī)師開(kāi)方就是合法的。但是,一旦發(fā)現(xiàn)企業(yè)宣傳或促銷標(biāo)識(shí)外適應(yīng)證,FDA即判定其屬于違法行為。有關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥的權(quán)威資料《AmericanMedicalAssociation:DrugEvaluations》(美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì):藥物評(píng)價(jià))每年更新一次,它覆蓋了目前醫(yī)療專家對(duì)藥品的各種用法,包括超說(shuō)明書(shū)用藥。中國(guó)已先后為規(guī)范藥品臨床使用制定了《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》、《處方管理辦法》等多部法規(guī),明確了依據(jù)說(shuō)明書(shū)合理用藥的重要性,但迄今尚無(wú)法律法規(guī)針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行規(guī)范。2010年3月,廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》,成為我國(guó)第一部由專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范,但是該共識(shí)的使用具有區(qū)域性、局限性,它的使用前提必須具備以下幾個(gè)條件:(1)在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下,無(wú)合理的可替代藥品;(2)用藥目的不是試驗(yàn)研究;(3)有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù);(4)經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)(或藥事管理委員會(huì))及倫理委員會(huì)批準(zhǔn);(5)保護(hù)患者的知情權(quán)。同時(shí),由學(xué)會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)不具備法律效力,更偏向于學(xué)術(shù)探討,是一次有益的嘗試。因此,急需國(guó)家出臺(tái)相關(guān)法律、法規(guī)或指南以規(guī)范我國(guó)藥品的超說(shuō)明書(shū)使用。4超說(shuō)明書(shū)用藥政策超說(shuō)明書(shū)用藥如同一把雙刃劍,在一定程度上具有合理性與必要性,同時(shí),容易給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。一方面,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)性,政府職能部門應(yīng)當(dāng)重視藥品上市后再評(píng)價(jià)工作,驗(yàn)證已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的新適應(yīng)證,并根據(jù)研究結(jié)果及時(shí)修改藥品說(shuō)明書(shū),對(duì)新藥的藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)嚴(yán)格審核,避免藥品說(shuō)明書(shū)的漏洞,特別應(yīng)避免“或遵醫(yī)囑”等模棱兩可的情況;另一方面,雖然我國(guó)現(xiàn)行制度和司法實(shí)踐中明確用藥應(yīng)當(dāng)遵從說(shuō)明書(shū)規(guī)定,但是由于臨床藥物治療的多種因素,導(dǎo)致實(shí)踐用藥不能局限于說(shuō)明書(shū)范圍,需針對(duì)具體病情病種探討合法合規(guī)的不限于說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用藥行為。以兒科用藥為例,缺乏有效的說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)用藥問(wèn)題尤為嚴(yán)重,有統(tǒng)計(jì)表明在兒科患者中超說(shuō)明書(shū)用藥情況高達(dá)50%~90%。WHO在2010年6月第341號(hào)實(shí)況報(bào)道中指出:缺少兒童藥物是一個(gè)全球性問(wèn)題