重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)CFZ總結(jié)

重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)氯法齊明治療耐藥結(jié)核病隨機(jī)、多中心、開(kāi)放研究1.內(nèi)容“十一五”課題（已結(jié)題）氯法齊明介紹氯法齊明國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展本課題的研究結(jié)果“十二五”進(jìn)展報(bào)告2.氯法齊明10-(對(duì)-氯苯基)-2,10-二氫-3-(對(duì)-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪亦稱氯苯吩嗪、克風(fēng)敏，亞胺基苯嗪等Clofaziminum、Hamseprene、Lamseprene、Riminophenazine,Clofazimine(CFM)B663Barry和他的研究組發(fā)現(xiàn)，并由愛(ài)爾蘭化學(xué)研究委員會(huì)在1944年分析合成1957年在新德里召開(kāi)的世界結(jié)核病大會(huì)上，Dr.Barry宣布了這個(gè)治療結(jié)核病的新藥物的發(fā)現(xiàn)1969年用于麻風(fēng)病的治療3.未廣泛用于結(jié)核病治療的原因早期動(dòng)物模型〔豚鼠、猿猴〕中因吸收問(wèn)題而限制研究發(fā)現(xiàn)之時(shí)的結(jié)核病形勢(shì)及可選擇的藥物脂溶性強(qiáng),皮膚紅染4.氯法齊明用于臨床的必要性和可能性我國(guó)耐藥結(jié)核病形勢(shì)嚴(yán)峻耐藥結(jié)核病人幾乎處于無(wú)藥可治狀態(tài)新藥研發(fā)目前無(wú)法滿足臨床需要氯法齊明具有很好的抗結(jié)核活性,再評(píng)價(jià)WHO在2006年發(fā)布的“耐藥結(jié)核病的指南〞將氯法齊明作為治療耐藥結(jié)核病的第五組藥物，在1-4組藥物無(wú)法產(chǎn)生合理方案時(shí)可考慮使用5.理化性質(zhì)C27H22Cl2N4分子量:473.14熔點(diǎn)：210～212℃

通常情況下是深紅色到橘黃色橘紅色、脂溶性油水分配系數(shù)：logP>7

疏水性強(qiáng)，不溶于非酸性溶液，在體內(nèi)PH值條件下呈離子狀態(tài)。在堿性和原始溶液中，是非離子狀態(tài)，呈橘黃色-黃色，在強(qiáng)酸性環(huán)境中變紫色雖然體內(nèi)PH值不會(huì)低到改變其顏色，但是它在體內(nèi)顏色因不同酸堿環(huán)境是不同的

6.藥效學(xué)特點(diǎn)對(duì)活潑增殖期結(jié)核分枝桿菌以及非復(fù)制期結(jié)核分枝桿菌均具有抗菌作用在巨噬細(xì)胞中的抗菌活性較強(qiáng)與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性抗菌作用機(jī)制不完全清楚：干擾核酸代謝/能量代謝，嶄新的作用機(jī)制，不易產(chǎn)生耐藥性與P450酶沒(méi)有內(nèi)在的相互作用7.體外抗TB作用MABA法測(cè)定：對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37RV的MICCLF：0.06～0.24μg/mlINH：0.025～0.05μg/mlRFP:0.015～0.125μg/ml

陸宇等.中華結(jié)核和呼吸雜志：2021〔10〕：752-7558.氯法齊明與其他抗結(jié)核藥物的相互作用藥物組合單藥MIC(ug/ml)聯(lián)合MIC(ug/ml)單獨(dú)FIC聯(lián)合FICCLF-LVFX0.24/0.50.06/0.0750.25/0.50.75CLF-MOFX0.24/0.1250.03/0.060.06/0.50.56CLF-INH0.24/0.250.12/0.01250.5/0.51CLF-RFP0.24/0.050.12/0.0250.5/0.51CLF-PAS0.24/0.590.015/0.170.06/0.250.31CLF-Th13210.24/10.015/0.1250.06/0.1250.185CLF-CLA0.24/80.06/0.50.25/0.060.31CLF-EMB0.24/1.880.12/0.240.5/0.060.56CLF-AMK0.24/20.03/10.06/0.50.56CLF-CPM0.24/1.250.06/0.030.25/0.030.28陸宇.中華結(jié)核和呼吸雜志：2021〔9〕9藥代動(dòng)力學(xué)特征口服吸收不完全，吸收程度與藥物粒度和劑型密切相關(guān)，受食物因素影響大，且個(gè)體差異較大由于具有高度的親脂性，主要沉著于脂肪組織和但和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)，組織中的濃度高于血藥濃度。這是產(chǎn)生皮膚著色〔skinpigmentation〕的主要原因本藥從組織中釋放和排泄緩慢，單次給藥消除半衰期約為10日，連續(xù)給藥消除半衰期至少為70日10.患者服藥前和服藥后5小時(shí)的血藥濃度（ug/ml）11抗結(jié)核臨床應(yīng)用氯法齊明為主藥方案治療廣泛耐多藥肺結(jié)核臨床療效觀察采用含氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林克拉維酸鉀、卷曲霉素、丙硫異煙胺抗結(jié)核方案治療45例涂陽(yáng)、廣泛耐多藥肺結(jié)核患者,陳瑛等.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2021；23〔9〕12.臨床結(jié)果12個(gè)月有效率分別為95.6%痰菌陰轉(zhuǎn)率為86.7%,病灶吸收率為91.1%13.達(dá)米恩基金會(huì)

氯法齊明耐藥結(jié)核病工程

WHO認(rèn)可14.1997年開(kāi)始具有成本效益的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，療程從21月縮短為15個(gè)月2005開(kāi)始用含加替沙星的9個(gè)月的化療方案到目前為止入選728例病人，其中413例使用加替沙星DF的MDRTB項(xiàng)目

15.治療方案AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,202116.選擇

氯法齊明Clofazimine(100mg/d)對(duì)臨床結(jié)核病治療的認(rèn)識(shí)不正確報(bào)告顯示對(duì)MTB有活性報(bào)告協(xié)同作用:低于INHMIC麻風(fēng)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn):平安在許多NTPs17.9個(gè)月的方案4(+)KPthHCGZE/5CGZE未用過(guò)或使用<1m強(qiáng)化期住院治療穩(wěn)固期實(shí)行DOT管理18.治療結(jié)果AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,202119.結(jié)論Gfx方案具有非常高的本錢效益比優(yōu)良的結(jié)核病控制工程，良好的監(jiān)測(cè)體系二線藥的耐藥率較低，，特別是注射劑9個(gè)月方案值得推廣使用XDR-TB加用安滅菌，500mg，3次/每日20.小結(jié)氯法齊明具有較好的抗結(jié)核作用，特別是耐藥結(jié)核病治療中發(fā)揮重要作用與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性作用機(jī)制獨(dú)特，不容易產(chǎn)生耐藥性平安性好，除色素沉著外其他不良反響少且輕微血漿濃度較低，脂肪組織分布高，半衰期長(zhǎng)，是引起皮膚紅染的原因21.十一五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)抗結(jié)核藥物新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)氯法齊明治療耐藥結(jié)核病的安全性、耐受性和有效性的多中心、對(duì)照臨床研究22.參加單位工程承擔(dān)單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院工程參加單位：同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院根底醫(yī)學(xué)研究所23.參加單位佳木斯市腫瘤醫(yī)院江蘇南通市肺科醫(yī)院沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院河北省胸科醫(yī)院廈門市第一醫(yī)院福州肺科醫(yī)院牡丹江市傳染病醫(yī)院重慶市胸科醫(yī)院遼寧省遼陽(yáng)結(jié)核病院貴陽(yáng)市肺科醫(yī)院長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院青島市胸科醫(yī)院杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院新疆胸科醫(yī)院24.試驗(yàn)?zāi)康闹饕康穆确R明治療耐藥結(jié)核病有效性數(shù)據(jù)次要目的氯法齊明治療耐藥結(jié)核病的平安性和耐受性數(shù)據(jù)25.研究方案（MDR-TB）試驗(yàn)組〔A〕：3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(靜脈或口服)/3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(口服)/18LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(口服)試驗(yàn)組〔B1〕：3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌〔靜點(diǎn)或口服〕/3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌〔口服〕+/18Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌〔口服〕對(duì)照組〔B2〕：6Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)/18Lfx+ZEPAS(Pto)26.XDR-TB試驗(yàn)組〔C組〕：6CmMfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物對(duì)照組〔D組〕：6CmMfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物無(wú)糖尿病病人可用加替沙星〔Gfx〕替換莫西沙星〔Mfx〕27.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)治愈：患者完成了24個(gè)月療程，在療程的后12個(gè)月，僅有一次痰培養(yǎng)陽(yáng)性，而這次陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果之后最少3次連續(xù)陰性培養(yǎng)結(jié)果，其間隔至少30天；

完成治療：患者完成了24個(gè)月療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果〔即在治療的最后12個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次〕，不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)；

死亡：在治療過(guò)程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳?；失?。悍弦韵聴l件之一者：

①治療的最后12個(gè)月5次痰培養(yǎng)中有兩次或兩次以上陽(yáng)性；

②治療最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽(yáng)性；

③臨床決定提前中止治療者〔如因嚴(yán)重不良反響〕。28.各單位選例情況29.兩組間脫落/剔除率的比較30.脫落/剔除原因組別失訪缺乏療效不良事件違背課題方案撤回知情同意書其他A組（19例）616114B1組（9例）2322B2組（11例）5221131.結(jié)果-----基線比較年齡、性別、職業(yè)、體重、患者分類〔初治、初治失敗、復(fù)治、復(fù)治失敗、慢性排菌〕、治療是否規(guī)律具有可比性32.患者分類統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)64(2)29(0)43(2)Fisher0.3841初治3(4.7%)1(3.4%)4(9.3%)初治失敗5(7.8%)6(20.7%)7(16.3%)復(fù)治13(20.3%)6(20.7%)8(18.6%)復(fù)治失敗31(48.4%)15(51.7%)20(46.5%)慢性結(jié)核患者12(18.8%)1(3.4%)4(9.3%)33.病程統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)61(5)26(3)43(2)5.14730.0763≤1年12(19.7)5(19.2)10(23.3)＞1年~1.5年3(4.9)2(7.7)5(11.6)≥1.5年~3年8(13.1)4(15.4)13(30.2＞3年38(62.3)15(57.7)15(34.9)34.療效比較(FAS)統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)63(3)24(5)41(4)3.78240.1509治愈37(58.7%)10(41.7%)17(41.5%)未治愈

26(41.3%)14（58.3%）24（58.5%）35.療效比較(PPS)統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)47(0)20(0)34(0)11.08400.0256治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)完成治療6(12.8%)2(10.0%)3(8.8%)失敗6(12.8%)9(45.0%)14(41.2%)36.治愈率的比較(PPS)統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)47(0)20(0)34(0)7.40930.0246治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)未治愈12(25.5%)11(55.0%)17(50.0%)37.X線檢查結(jié)果的比較(FAS)統(tǒng)計(jì)量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)45(21)16(13)33(12)5.48430.0644全吸3(6.7)3(18.8)1(3.0)顯吸16(35.6)5(31.3)7(21.2)吸收13(28.9)5(31.3)11(33.3)不變13(28.9)3(18.8)13(39.4)惡化0(0.0)0(0.0)1(3.0)38.XDR-TB組統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果試驗(yàn)組〔C組〕：6CmMfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx〔Gfx〕CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物對(duì)照組〔D組〕：6CmMfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx〔Gfx〕ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物39.病例的分布C組D組合計(jì)入組FASPPSSS脫落/剔除入組FASPPSSS脫落/剔除入組FASPPSSS脫落/剔除22

22

14

22

8

27

27

21

27

6

49

49

35

49

14

40.兩組間脫落率的比較統(tǒng)計(jì)量

C組D組統(tǒng)計(jì)量P值

例數(shù)(缺失)22(0)27(0)1.18790.2785完成14(63.6%)21(77.8%)脫落/剔除8(36.4%)6(22.2%)41.治療結(jié)果比較(PPS)統(tǒng)計(jì)量

C組D組統(tǒng)計(jì)量P值例數(shù)(缺失)14(0)21(0)Fisher0.3572治愈7(50.0%)6(28.6%)完成治療0(0.0%)3(14.3%)失敗7(50.0%)11(52.4%)死亡0(0.0%)1(4.8%)42.影像學(xué)比較兩組在病灶的吸收好轉(zhuǎn)、空洞閉合率、脫落率、病癥等方面無(wú)明顯好轉(zhuǎn)43.

陰轉(zhuǎn)率（含CFZ與不含CFZ比較）

統(tǒng)計(jì)量氯法齊明組

非氯法齊明組

統(tǒng)計(jì)量

P值

例數(shù)881016.59380.0102陰轉(zhuǎn)59(67.0%)49(48.5%)未陰轉(zhuǎn)29(33.0%)52（51.5%）44.

病灶吸收好轉(zhuǎn)率

統(tǒng)計(jì)量氯法齊明組

非氯法齊明組

統(tǒng)計(jì)量

P值

例數(shù)（缺失）84（4）98（3）0.19350.6600陰轉(zhuǎn)47(56.0%)58(59.2%)未陰轉(zhuǎn)37(44.0%)40（40.8%）45.結(jié)論含氯法齊明治療MDR-TB或XDR-TB的化療方案獲得的較好的療效，其治愈率為67%，較對(duì)照組提高近20%，到達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平含安滅菌〔阿莫西林/克拉維酸鉀〕的治療方案未顯示出明顯療效氯法齊明100%出現(xiàn)紅染，大局部患者可耐受，停藥后可恢復(fù)，長(zhǎng)期應(yīng)用平安性好46.“十二五”重大新藥創(chuàng)制含氯法齊明的耐藥結(jié)核病治療方案的臨床研究耐多藥結(jié)核病〔MDR-TB〕初治多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組(A組)：6CmCfzCsGfxPtoPZA/6CfzCsGfxPtoPZA對(duì)照組〔B組〕：6CmLfxCsPtoPZA/12LfxCsPtoPZA方案調(diào)整說(shuō)明：1、根據(jù)WHO專家意見(jiàn)，試驗(yàn)組全程加用PZA2、二線藥物應(yīng)用不超過(guò)一個(gè)月3、藥物替代：Cm---Am，Cs---PAS，Gfx---Lfx，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇敏感藥物

47.目前工作制定SOP標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔與FHI360合作〕實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證〔ISO15189,17025〕倫理委員會(huì)認(rèn)證〔FERCAP-SIDCER〕氯法齊明縮短療程研究48.中國(guó)結(jié)核臨床試驗(yàn)聯(lián)盟支持工程

FHI36049.各單位選例情況（127例）北京胸科醫(yī)院10515上海市肺科醫(yī)院101121山東省胸科醫(yī)院459佳木斯結(jié)核腫瘤醫(yī)院7714鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院9918河南新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院一附院5510南京胸科醫(yī)院505長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院3811沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院358福州肺科醫(yī)院347深圳三院123青島市胸科醫(yī)院123重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院202上