2022年抗磷脂綜合征診斷和治療指南

抗磷脂綜合征診斷和治療指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)

1概述

抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome,APS)是一種非炎癥性

自身免疫病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠(妊娠早期流

產(chǎn)和中晚期死胎)和血小板削減等病癥為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗

體(antiphospholipidantibody,aPL),上述病癥可以單獨(dú)或多個(gè)共

同存在。

APS可分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS,繼發(fā)性APS多見于系統(tǒng)性紅斑狼

瘡(SLE)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等自身免疫病(悉尼標(biāo)準(zhǔn)建議不用原發(fā)

性和繼發(fā)性APS這一概念，但目前的文獻(xiàn)多仍沿用此分類)。此外，還

有一種少見的惡性APS(catastrophicAPS),表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)展性廣

泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。原發(fā)性APS的病因目前

尚不明確，可能與遺傳、感染等因索有關(guān)。多見于年輕人，男女發(fā)病

比率為1：9,女性中位年齡為30歲。

2臨床表現(xiàn)

2.1動(dòng)、靜脈血栓形成：APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的

種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個(gè)血管累及，見表loAPS

的靜脈血栓形成比動(dòng)脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最

常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動(dòng)脈血栓多見于腦部及上

肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動(dòng)脈等部位。肢體靜脈血栓形成可

致局部水腫，肢體動(dòng)脈血栓會(huì)弓1起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生腦卒中

或心肌梗死應(yīng)排解原發(fā)性APS可能。

表1APS血栓的臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)

靜脈肢體深靜脈血栓

腦中樞靜脈竇血栓

肝臟小靜脈肝腫大，轉(zhuǎn)氨酶上升

大靜脈Budd-chiari綜合征

腎臟深靜脈血栓

腎上腺中心靜脈血栓；出血、梗死，艾迪生病

月市肺血管栓塞；毛細(xì)血管炎；肺出血；

肺動(dòng)脈高壓

大靜脈上/下腔靜脈綜合癥

皮膚網(wǎng)狀青斑；皮下結(jié)節(jié)

眼視網(wǎng)膜靜脈血栓

動(dòng)脈肢體缺血性壞死

腦大血管腦卒中；短暫性腦缺血發(fā)作；Sned-don

綜合征

小血管急性循環(huán)衰竭；心臟停搏

慢性心肌肥厚；心律失常；心動(dòng)過(guò)緩

腎臟大血管腎動(dòng)脈血栓；腎梗死

小血管神血栓性微血管病

肝臟肝梗死

主動(dòng)脈主動(dòng)脈弓主動(dòng)脈弓綜合癥

腹主動(dòng)脈附壁血栓

皮膚指端壞死

眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈和小動(dòng)脈血栓

2.2產(chǎn)科表現(xiàn)：胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全，可引起習(xí)慣性流

產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于

妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體

(anticardiolipinantibody,aCL)的滴度無(wú)關(guān)。APS孕婦可發(fā)生嚴(yán)峻

的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶上升及血小板

削減，即HELLP綜合征。

2.3血小板削減：是APS的另一重要表現(xiàn)。

2.4APS相關(guān)的腎?。褐饕憩F(xiàn)為腎動(dòng)脈血栓/狹窄、腎臟缺血壞死、

腎性高血壓、腎靜脈的血栓、微血管的閉塞性腎病和相關(guān)的終末期腎

病統(tǒng)稱為APS相關(guān)的腎病。

2.5其他：80%的患者有網(wǎng)狀青斑，心臟瓣膜病變是晚期消滅的臨床

表現(xiàn)，嚴(yán)峻者需要做瓣膜置換術(shù)。此外，APS相關(guān)的神經(jīng)精神病癥包

括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、吉蘭-巴雷綜合征、一過(guò)性球麻痹等，缺

血性骨壞死極少見。

3試驗(yàn)室檢查

3.1aPL的血清學(xué)檢查

3.1.1狼瘡抗凝物(LA)：LA是一種IgG/IgM型免疫球蛋白。作用于凝

血酶原復(fù)合物(Xa、Va、Ca2+及磷脂)以及Tenase復(fù)合體(因子IXa、

VlDa、Ca2-及磷脂)，在體外能延長(zhǎng)磷脂依靠的凝血試驗(yàn)的時(shí)間。因此

檢測(cè)LA是一種功能試驗(yàn)，有凝血酶原時(shí)間(PT)、激活的局部凝血活酶

時(shí)間(APTT)、白陶土凝集時(shí)間(KCT)和蛇毒試驗(yàn)，其中以KCT和蛇毒試

驗(yàn)較敏感。

3.1.2aCL：目前標(biāo)準(zhǔn)化的榆測(cè)方法是以心磷脂為抗原的間接酶聯(lián)免

疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，國(guó)際上對(duì)IgG和IgM型的aCL的檢測(cè)結(jié)果的表述

單位為GPL(l/g/ml純化的IgG型aCL的結(jié)合抗原活性)和MPL(lug/ml純

化的IgM型aCL的結(jié)合抗原活性)。

3.1.3抗62-糖蛋白1(B2-GP1)抗體：用純化的B2-GPI為抗原的

ELISA法檢測(cè)抗B-GP1抗體，該抗體與血栓的相關(guān)性比aCL強(qiáng)，假陽(yáng)

2

性低，對(duì)診斷原發(fā)性APS的敏感性與aCL相近。

3.1.4其他：如血、尿常規(guī)，紅細(xì)胞沉降率(ESR),腎功能等常規(guī)檢

查，此外檢查抗核抗體、抗可溶性核抗原(ENA)抗體和其他自身抗體

以排解其他結(jié)締組織病。

3.2其他檢查

3.2.1超聲檢查：血管多普勒超聲有助于外周動(dòng)、靜脈血栓的診斷；

M型超聲、切面超聲則有助于心瓣膜構(gòu)造和贅生物的檢測(cè)；B超還可監(jiān)

測(cè)妊娠中、晚期胎盤功能和胎兒狀況。

3.2.2影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查對(duì)血栓評(píng)估最有意義，動(dòng)靜脈血管造

影可顯示堵塞部位，磁共振成像(MRI)有助于明確血栓大小和梗死灶

范圍。

3.2,3組織活檢：皮膚、胎盤和其他組織活檢表現(xiàn)為血管內(nèi)栓塞形成，

一般無(wú)淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞浸潤(rùn)，同樣腎活檢也表現(xiàn)為腎小球和小動(dòng)脈的

微血栓形成。

4診斷要點(diǎn)

原發(fā)性APS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室檢查，還必需排解其

他自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓。至今國(guó)際上無(wú)統(tǒng)一的

診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.1分類標(biāo)準(zhǔn)：目前診斷APS最常用的分類標(biāo)準(zhǔn)，見表2,抗B2-GP1

抗體已被列入2022年悉尼標(biāo)準(zhǔn)。悉尼APS分類標(biāo)準(zhǔn)為了提高診斷特

異性，對(duì)血栓和病態(tài)妊娠的臨床表現(xiàn)進(jìn)展了定義：血管栓塞需影像學(xué)的

依據(jù)，如為小血管的栓塞，組織學(xué)還必需證明血管壁附有血栓，但沒(méi)

有顯著炎癥反響；對(duì)于病態(tài)妊娠有了明確的定義，同時(shí)要排解母親解

剖，激素特別及雙親染色體特別。

表22022年悉尼國(guó)際APS會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)

診斷APS必需具備以下至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)a

臨床標(biāo)準(zhǔn)

1血管栓塞，、

任何器官或組織發(fā)生1次以上，的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓“血栓必需被客觀的影像學(xué)或組織學(xué)證明。

組織學(xué)還必需證明血管壁附有血栓，但沒(méi)有顯著炎癥反響

2病態(tài)妊娠

①發(fā)生1次以上的在10周或10周以上不行解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎，正常形態(tài)學(xué)的依據(jù)必需被超聲或

被直接檢杳所證明，或②在妊娠34周之前因嚴(yán)峻的子病或先兆子癇或嚴(yán)峻的胎盤功能不全.所致1次以上的

形態(tài)學(xué)正常的生兒早產(chǎn)，或③在妊娠10周以前發(fā)生3次以上的不行解釋的自發(fā)性流產(chǎn).必需排解母親解剖、

激素特別及雙親染色體特別

試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，

1血漿中消滅LA,至少覺(jué)察2次，每次間隔至少12周

2用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到中-高滴度的IgG/IgM類aCL抗體（IgG型aCL＞40GPL；IgM型aCL〉40MPL；

或滴度＞99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周

3用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到IgG/IgM型抗B2-GPI抗體，至少2次.間隔至少12周（滴度＞99的百

分位數(shù)）

注：“APS的診斷應(yīng)避開臨床表現(xiàn)和aPL陽(yáng)性之間的間隔＜12周或＞5年年。"當(dāng)共存遺傳性或獲得性引起血栓

的因素時(shí)也能診斷APS,但應(yīng)注明（A）存在；（B）不存在其他引起血栓的因素。危急因素包括：年齡（男性〉55

歲，女性＞65歲）；存在的心血管危急因素（如高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白上升、高密度脂蛋白降低、膽固醇

降低、吸煙、心血管病早發(fā)的家族史、體質(zhì)量指數(shù)330kg/耽、微量門蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率＜60ml/

min）、遺傳性血栓傾向、口服避孕藥、腎病、惡性腫瘤、臥床和外科手術(shù)。因此，符合APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者

應(yīng)當(dāng)依據(jù)血栓發(fā)生的緣由分層。，過(guò)去發(fā)生的血栓可以認(rèn)為是1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，但血栓必需是經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確的診斷

方法證明的，而且沒(méi)有其他導(dǎo)致血栓的病因?！睖\表靜脈血栓不包括在臨床標(biāo)準(zhǔn)中。通?？善毡槌惺艿奶ケP

功能不全包括以下4個(gè)方面：①特別或不穩(wěn)定的胎兒監(jiān)護(hù)試驗(yàn).如：非應(yīng)激試驗(yàn)陰性提示有胎兒低

氧血癥；②特別的多普勒流量速度波形分析提示胎兒低氧血癥，如：臍動(dòng)脈舒張末期無(wú)血流狀態(tài)；③羊水

過(guò)少，如：羊水指數(shù)W5cm：④誕生體質(zhì)量在同胎齡兒平均體質(zhì)量的第10個(gè)百分位數(shù)以下。，猛烈推舉爭(zhēng)辯

者對(duì)APS患者進(jìn)展分型：I,1項(xiàng)以上（任意組合）試驗(yàn)室指標(biāo)陽(yáng)性；Ha,僅LA陽(yáng)性；11b,僅acL陽(yáng)性；He,

僅抗02-GPI抗體陽(yáng)性

4.2鑒別診斷：?jiǎn)螐呐R床表現(xiàn)或試驗(yàn)室檢查很難確診原發(fā)性APS。一

個(gè)有中高滴度aCL或LA陽(yáng)性的患者，并有以下狀況應(yīng)考慮APS可能：①

無(wú)法解釋的動(dòng)脈或靜脈血栓；②發(fā)生在不常見部位的血栓（如腎或腎

上腺）；③年輕人發(fā)生的血栓；④反復(fù)發(fā)生的血栓；⑤反復(fù)發(fā)作的血

小板削減；⑥發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S

和抗凝血酶HI缺陷癥、血栓性血小板削減性紫瘢、纖溶特別、腎病綜

合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等

疾病相鑒別。動(dòng)脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性

脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。

需要留意的是aPL的消滅并不肯定發(fā)生血栓，約12%的安康人中可

以消滅IgG或IgM類aCL抗體陽(yáng)性。梅毒和艾滋病、Lyme病、傳染性單

核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93%、39%、20%、20%的aPL陽(yáng)

性率。一些藥物如酚嚷嗪、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肌苯達(dá)嗪、苯妥

英鈉、奎寧、普奈洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出aPL；另外，有一

些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細(xì)胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可

消滅aCL或抗心一GP1抗體陽(yáng)性。

5治療方案及原則

5.1一般原則

對(duì)原發(fā)性APS的治療主要是對(duì)癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生。一

般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對(duì)于繼發(fā)性APS,如繼發(fā)于SLE

或伴有嚴(yán)峻血小板削減(〈50X109/L)或溶血性貧血等特別狀況?？鼓?/p>

治療主要應(yīng)用于aPL陽(yáng)性伴有血栓患者?；蚩贵w陽(yáng)性又有反復(fù)流產(chǎn)史

的孕婦。對(duì)無(wú)病癥的抗體陽(yáng)性患者不宜進(jìn)展抗凝治療，見表3。常用

抗凝藥物用法如下。

表3APS伴中?高滴度aPL患者的治療方案

臨床狀況治療

無(wú)病癥不治療，或阿司匹林75mg/d

可疑血栓阿司匹林75mg/d

反復(fù)靜脈血栓華法令,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比率(INR)2.0-3.0,無(wú)限期

動(dòng)脈血栓INR3.0,無(wú)限期

初次妊娠不治療，或阿司匹林75mg/d

單次流產(chǎn)，〈10周不治療，或或阿司匹林75mg/d

反復(fù)流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，無(wú)血栓妊娠全過(guò)程及產(chǎn)后6-12周小劑量肝素（5000U,每日2次）

反復(fù)流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，血栓形成妊娠全過(guò)程肝素治療，產(chǎn)后用華法令

網(wǎng)狀青斑不治療，或阿司匹林75mg/d

血小板＞50X109/L不治療

血小板V50X109/L潑尼松1~2mg/kg

注：參考LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Keiley風(fēng)濕病學(xué)第8版）

5.1.1肝素及低分子量肝素（LMWH）：肝素是未分層的混合物，相對(duì)分

子質(zhì)量在3000?57000,LMWH是指用化學(xué)和酶學(xué)方法將肝素裂解并提

純的一組相對(duì)分子質(zhì)量在4000?6000的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以

下特點(diǎn)：①半衰期長(zhǎng)，肝素為lh（0.4?2.5h）,而LMWH是它的2倍；

②抗血栓的作用強(qiáng)，而抗凝作用弱；③對(duì)血小板作用小；④不易引起

骨質(zhì)疏松。

近年來(lái)肝素用量趨小劑量化，成人每日用量＜15000Uo臨床上靜

脈或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射。劑量為2500?3000U,一般

每日1次；劑量較大時(shí)亦可1次〃2ho

監(jiān)測(cè)肝素治療的試驗(yàn)室指標(biāo)，通常用APTT,使肝索劑量把握在安康

比照的L5?2.0倍為宜。肝素過(guò)量引起出血，可以用魚精蛋白中和，

1mg魚精蛋白可中和100U肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。

5.1.2華法令：華法令的抗凝機(jī)制是抑制維生素K依靠的凝血因子的

合成，因此由華法令過(guò)量引起的出血.可以用維生素K拮抗治療。本藥

有致畸作用，孕女1禁忌。本藥半衰期是33h,一般要服12?24h才

能起作用，要從小劑量漸漸增加，初期給2.5?5mg/d,維持量因人

而異，一般＜7.5?10mg/d,平均4?6mg/do

華法令用PT監(jiān)測(cè)，用圍際標(biāo)準(zhǔn)比率（INR）評(píng)估。INR=患者PT/準(zhǔn)PT,

如INR＞3.0出血風(fēng)險(xiǎn)加大，INR＞5出血風(fēng)險(xiǎn)極大。

5.1.3抗血小板藥物：抗血小板藥物能抑制血小板的黏附、聚攏和釋

放功能。防止和抑制血栓形成?？梢赃x用：①阿司匹林抑制血栓素

(TXA)的產(chǎn)生，用法50?300mg/d,或磺毗酮0.2g,每日3次；②雙

2

口密達(dá)莫抑制Ca2+活性，增高血小板內(nèi)cAMP的濃度，可與阿司匹林合用，

用法25?50mg,每日3次；③嚷氯匹定通過(guò)ADP受體抑制血小板和纖

維蛋白原連接，用法0.25g,每日1?2次。④氯毗格雷可以抗血栓形

成和纖維溶解，與阿司匹林、肝索、非缶體解熱鎮(zhèn)痛藥和華法令等藥

物同時(shí)使用存在協(xié)同，需慎重。劑量75mg/d,每日1次。

5.1.4羥氯喳：可以削減aPL的生成，有抗血小板聚攏作用，近期有

爭(zhēng)辯提示它可以保護(hù)患者不發(fā)生血栓。不良反響有頭暈、肝功能損害、

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制、眼底藥物冷靜等，但不良反響比氯喳輕，發(fā)生率

低。用法0.2?0.4g/d。