08-凍干工藝培訓教材、制藥凍干機的GMP驗證

冷凍枯燥技術冷凍枯燥技術第六章制藥凍干機的GMP第六章制藥凍干機的GMP驗證7265第六章制藥凍干機設備的GMP驗證第一節(jié)GMP一、驗證的含義：GoodManufacturingPracticesforDrugsGoodPracticesintheManufacturingandQualityControlofDrugsGMP〕是國家藥品治理監(jiān)視局保證藥品生產(chǎn)質量的規(guī)定，適用于藥品生產(chǎn)的全過程〔包括從原輔料粉碎到成品外包裝。GMP進展史上的里程碑，是藥品生產(chǎn)及質量治理中一個全”概念的成熟?；顒踊蛳到y(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的行為。美國cGMP中說：驗證的根本概念是保證工藝、設施、設備和規(guī)程是適合的。第八十五條驗證定義：是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結果，載入文件的行動。在我國實施GMPGMP1998GMP，GMP二、驗證的目的GMPGMP，從質量治理的角度來說，是藥品質量保證的承諾。特別我WTO，GMP決條件，也是制藥廠生存和進展的前提。隨著GMP不斷深入，在制藥企業(yè)GMPGMPcGMP(CurrentGoodManufacturingpracticesFDA19931〕設備設計、尺寸和定位；2〕設備構造；3〕4〕自動化的、機械化的及電子的設備；5〕過濾器；這就要求藥機行業(yè)在制作設備時就應從設計、選型、組裝調試均依據(jù)GMPGMPGMPGMPGMP修理保養(yǎng)，及凍干機運行的牢靠性和穩(wěn)定性均符合GMPGMP驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回憶性驗證、再驗證。前驗證〔prospectivevalidation〕:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個重現(xiàn)性及產(chǎn)品質量的生產(chǎn)工藝或過程。前驗證是產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，品、型設備及其生產(chǎn)工藝的引入應承受的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。同步驗證〔concurrentvalidation：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進展預定要求的一系列活動?；貞浶则炞C〔retrospectivevalidation〕指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為根底的旨更好。再驗證〔revalidation〕:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種在以下狀況下需進展再驗證：(四)生產(chǎn)作業(yè)有關規(guī)程的變更。(五)程控設備經(jīng)過肯定時間的運行。1〕藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性2〕發(fā)生變更時的轉變性再驗證；3〕每隔一段時間進展的定期再驗證。驗證和再驗證”兩種方式。藥機廠幫助實施。也可請專業(yè)驗證的詢問公司幫助實施。第三節(jié)驗證的組織機構及其職能現(xiàn)國內外已有詢問公司，供給驗證效勞，其作用不行否認，但其驗證費用較高且負責相關驗證的實施。驗證部或工程部驗證部的負責人驗證部或工程部驗證部的負責人生產(chǎn)或工程部人員QA專業(yè)技術人員

質量部負責驗證

制藥廠：檢驗員調試人員設計部技術人員一、驗證文件與在質量治理中的質量體系文件的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中起著格外重要的作用。它是實施驗證的指導性文件，也是完成驗證，確立生產(chǎn)運行各種標〔即驗證規(guī)劃、驗證打算、驗證方案、驗證報告、驗證總結及其它相關文檔或資料。驗證打算(validationplan〕

驗證打算一般應包括下述內容：12、目的、34、驗證內容、5、驗證進度打算等；凍干機驗證因前五項與驗證方案內容一樣，在此主要指驗證進度打算。驗證方案〔validationprotocol〕〔四局部〕

〔簡介、驗證范圍、實施驗證的人員、驗證明施步驟、合格標準、漏項和偏差、附件。方案一般由驗證小組組長起草，并由質量部經(jīng)理審批，必要時應組織有關職能部門進展會審。驗證方案只有經(jīng)批準后才能正式執(zhí)行。實施驗證手工記錄和自動記

安裝確認、運行確認、儀表校正及性能確認均會形成相應的記錄，有些記錄是自動打印的，有些是事先細心設計的表格。這類記錄只有實施驗證的人員在記錄上作出必要的說明，簽名并簽注日期后，才能成為文件，進入原始記錄。驗證過程中必定會消滅一些沒有估量到的問題、偏差甚至消滅無法實施的狀況，這種狀況稱為漏項。它們均應作為原始記錄在記錄中具體說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。驗證報告 全部驗證活動完成后編寫驗證報告在驗證報〔案變更及理由，漏項與偏差、對設備的綜合評估及結論〕

過驗證并能否交付使用。6-1二、驗證文件的標識門并作為設備檔案的重要組成局部。三、驗證文件的編寫審批全部的驗證文件必需由下述人員審核、批準并簽注姓名和日期。包括文件中的數(shù)據(jù)、結論、陳述及參考標準。因此，文件起草人員往往是有肯定資質的專業(yè)技術人員或治理人員。質量部經(jīng)理：文件經(jīng)過質量部經(jīng)理簽字審批，以保證驗證方法、有關試驗標準、GMP生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運行的負責人。他們應當通過驗證生疏并證報告和驗證小結中的結果、建議及評估結論的認可。驗證明施人員：按文件要求實施驗證，觀看并作好驗證原始記錄，對實施驗證的結果負責。審核人員：審核人員的簽字確保文件準確牢靠，并同意其中的內容與結論。審核人員通常是專業(yè)技術人員。四、凍干機驗證文件的整理：藥機廠：驗證完成后，對凍干機全部記錄數(shù)據(jù)進展整理，編寫IQ、OQ文件、出備品備件清單、送貨單等”對整機進展驗收。印應交付有關設備的使用部門作為設備檔案的重要組成局部。一、制藥裝備的驗證《藥品生產(chǎn)質量治理標準〔1998》關于第四章設備的要求摘抄如下：便于生產(chǎn)操作和修理、保養(yǎng)，并能防止過失和削減污染。不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。第三十三條：與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和安排應能防止微生物的滋生和污儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水80℃以上保溫、65℃4℃以下存放。度應符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。未搬出前應有明顯標志。第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設備均應有使用、修理、保養(yǎng)記錄，并由專人治理。相關資料信息獲得。GMP〔國家藥品監(jiān)視局培訓中心組織編寫〕朱世斌主編，化學工業(yè)出版社出版。GMP、GSP技出版社出版。《藥品GMP文件化教程》李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版。·卡利登、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上對冷凍枯燥工藝的驗證。GMP〔宣傳資料匯編》由上海醫(yī)藥設計院，國家經(jīng)貿委制藥機GMP1〕EU-GMPAnnex19/’03ISO13408-1AsepticprocessingofhealthcareproductsFDA：Guidanceforindustrysteriledrugproductsbyasepiticprocessing(Draft)8/’03二、凍干機驗證：用。凍干機是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備，制品中的水分由它來去除。制品在凍干腔室內的無菌狀態(tài)下完成枯燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特別要求，導致〔GMP〕《制藥裝備實施GMP指南》備〔作者西南藥業(yè)股份錢應璞〕中，圍繞凍干機怎GMP證。過運行確認學習了操作、日常維護保養(yǎng)的技巧并進展了驗收。供需雙方簽定合同凍干機設計制藥廠供需雙方簽定合同凍干機設計制藥廠設計確認〔designqualification設計確認〔designqualification，DQ〕安裝確認〔installationqualification，IQ〕運行確認〔operationalqualification，OQ〕性能確認〔performancequalification，PQ〕產(chǎn)品驗證〔productvalidation，PV〕驗證報告批準結論交付使用在此主要介紹凍干機驗證的設計確認〔DQ、安裝確認〔IQ、運行確認〔OQ性能確認〔PQ〕四局部內容以供參考。設計確認〔DQ：凈化空調系統(tǒng)、待訂購設備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供給廠商的選定。設計確認被認為是工程及驗證的關鍵要素，由于設計方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。對于制藥設備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不行能全把握，所以一般設計確認承受兩種方式進展，一種對于特別生疏的設備可將設計思想、理念、到達的標準要求、使用條件告知藥機廠，待設計好后由雙方對設備進展預確認。另一種對確認是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝、修理保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP驗證工程DQ

確認項部品表

確認文件名稱〔〕材料配置表安裝確認〔IQ：化工作。IQ〔作為藥機廠需確認的內容按設計圖紙要求組裝,以到達設備的性能要求，保證設備調試運行正常。IQ2〔作為制藥廠需確認的內容：1〔作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，〕確認是否齊全，并依據(jù)所供給的資料對設備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同全都。所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。驗證工程驗證工程確認項確認文件名稱外購件進廠檢查外購件檢驗記錄外購\外協(xié)件箱體檢驗記錄IQ1冷凝器)電器柜檢查電器柜檢驗記錄各主要系統(tǒng)管路檢查廠內組裝過程檢驗記錄各系統(tǒng)組裝完成檢查隨機文件確實認 技術資料的檢查歸檔記錄設備主要部件確認設備主要部件檢查報告書IQ2現(xiàn)場安裝設備各系統(tǒng)完整性確認設備各系統(tǒng)完整檢查報告書公用工程檢查公用工程配管報告書現(xiàn)場施工工作確認現(xiàn)場施工工作確認報告書6-4安裝確認運行確認OQ件化工作。規(guī)程操作確認凍干機空載各項技術指標能否到達設定要求的一系列活動。驗證工程OQ1

確認項計量器具檢定/校準

計量器具檢定報告OQ2 現(xiàn)場運行 檢查6-5

現(xiàn)場培訓記錄性能確認〔PQ：就生產(chǎn)工藝而言常指模擬生產(chǎn)試驗。記錄運行參數(shù)。在我公司〔藥機廠〕凍干機通