病理生理學(xué)：第十四章 凝血與抗凝血紊亂

(Disorderofcoagulationandanti-coagultion)第十四章

凝血與抗凝血平衡紊亂第一節(jié)概述

凝血=抗凝血1.阻止血液流失2.保障循環(huán)暢通

凝血≠抗凝血

1.血液凝固性

/抗凝血功能

2.血液凝固性

/抗凝血功能

DIC凝血-抗凝血紊亂

Ratnoff

（1926-2008）1960sCoagulationcascade

Davie，RatnoffMacFarlane

一、機(jī)體的凝血功能

(一)血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)：1.凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（II）凝血酶（IIa）

3.纖維蛋白原（Ⅰ）

纖維蛋白（Ⅰa）ⅫⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩⅢⅫaⅪⅪa內(nèi)源性凝血通路APTTⅨⅩⅨaⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩIII外源性凝血通路TFVIIVIIaCa2+PT(二)血小板的作用血小板粘附：

內(nèi)皮受損,膠原暴露

PLA膜GPIb/Ⅸ通過vWF因子與膠原結(jié)合

產(chǎn)生粘附作用1.激活劑：膠原、凝血酶、ADPTXA2、PAF2.激活途徑：⑴G蛋白途徑：凝血酶、TXA2

PLC

分解PIP2

DG及IP3。IP3

血小板形態(tài)變化并引起釋放反應(yīng)。DG

PKC激活

蛋白磷酸化

調(diào)節(jié)血小板功能。⑵花生四烯酸途徑：PLA2

花生四烯酸

TXA2

促進(jìn)血小板聚集。

血小板激活及作用

內(nèi)皮受損,膠原暴露

PLA膜GPIb/Ⅸ通過vWF因子與膠原結(jié)合

產(chǎn)生粘附，激活血小板

G蛋白、PLA途徑

GPⅡb/Ⅲa活化（Ireceptor）

I二聚體連接搭橋

PLA聚集，表面形成負(fù)電荷磷脂

吸引Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅱ+Ca2

產(chǎn)生凝血酶，纖維蛋白網(wǎng)形成二、機(jī)體的抗凝血機(jī)制

1細(xì)胞抗凝單核巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞2體液抗凝血漿中存在抗凝物質(zhì)

1.血漿抗凝因子：（1）AT-Ⅲ和肝素輔因子Ⅱ(HC/AT-Ⅲ)（2）組織因子途徑抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI)--內(nèi)皮細(xì)胞合成（3）肝素--

腸粘膜肥大細(xì)胞2．血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)-蛋白C(PC)系統(tǒng)

1.AT-Ⅲ與肝素滅活Ⅶa、IXa、Xa、XIa等凝血酶血管內(nèi)皮細(xì)胞AT-ⅢHCⅡTFPI2.血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)-蛋白C(PC)系統(tǒng)

1.水解FVa、FⅧa2.抑制Ⅹa的活性3.刺激VEC釋放t-PA三、纖維蛋白溶解系統(tǒng)

纖溶系統(tǒng)：1.構(gòu)成：

纖溶酶原激活物(PAs)

、纖溶酶原(PLg)

、纖溶酶(PLn)

、纖溶抑制物

(PAIs)2.主要功能：1.纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢。2.參與組織的修復(fù)和血管的再生等3.纖溶酶原合成:

肝、骨髓、嗜酸性粒細(xì)胞、腎臟纖維蛋白溶解過程纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白（原）FDP水解凝血酶、V、Ⅷ、Ⅻ，參與抗凝纖溶酶原激活物形成fibrindegradationproduct,FDP纖溶酶原激活物的形成途徑1.內(nèi)源性激活途徑:內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活

產(chǎn)生PK-Ⅺ-HK-Ⅻs復(fù)合物

PK被Ⅻa分解為激肽釋放酶。激肽釋放酶、Ⅻa、Ⅺa、凝血酶使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。2.外源性激活途徑：組織和內(nèi)皮細(xì)胞合成tPA、腎合成uPA

纖溶酶原

纖溶酶。四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用1.VEC生理狀況不表達(dá)TF，不啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。2.生成PGI2、NO及ADP酶：擴(kuò)血管、抑制P的活化、聚集：3.抗凝作用：

①VEC產(chǎn)生TFPI，抑制外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)。②VEC表面可表達(dá)TM，通過TM-PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用。③VEC表面表達(dá)肝素樣物質(zhì)并與AT-Ⅲ結(jié)合產(chǎn)生抗凝作用。4.產(chǎn)生或促進(jìn)tPA、uPA等纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖溶。血管內(nèi)皮的抗凝作用抑制PLA聚集纖維蛋白溶解

阻止血液凝固TraumaAdⅡaADPNOPGI2ADPase

TFPI抑制Ⅹa滅活Ⅴa

抑制Ⅹa

ⅦaTFⅧaⅡaTM

PCAPCⅡa蛋白SAT-Ⅲ+肝素t-PAu-PA纖溶酶第二節(jié)凝血與抗凝血功能紊亂一、凝血活性過強(qiáng)(Hypercoagulation)

可見于凝血因子增多、抗凝血因子減少、血小板數(shù)量增多、大量紅細(xì)胞破壞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等過程。二、凝血功能障礙(Bloodcoagulationimpairment)

可見于凝血因子減少、病理性抗凝物生成、纖溶活性亢進(jìn)、血小板減少、血小板功能缺陷和血管止血功能障礙等。(Disseminatedintravascularcoagulation,DIC)第三節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血

在病因作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，進(jìn)而形成微血栓。同時(shí)消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖溶蛋白溶解功能增強(qiáng)，導(dǎo)致出血，休克，器官功能障礙和溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。這種病理過程被稱為DIC。DIC的概念DIC的特征：

凝血、抗凝血功能失常DIC的主要形態(tài)學(xué)變化：

血栓形成DIC的臨床特點(diǎn)Bleeding；Organdysfunction；Shock；Anemia一、DIC的病因和發(fā)病機(jī)制一.

DIC的病因

(CausesofDIC)DIC由多種病因引起基本機(jī)制：

組織因子的釋放、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血、抗凝功能失調(diào)、血細(xì)胞的破壞和血小板激活以及某些促凝物質(zhì)入血等。病因

凝血系統(tǒng)

IIa生成

血液凝固性

DIC。

類型

比例

主要疾病感染性疾病31%~43%敗血癥、出血熱、病毒性心肌炎腫瘤性疾病24%~34%各種惡性腫瘤婦產(chǎn)科疾病4%~12%流產(chǎn)、羊水拴塞、胎盤早剝、宮內(nèi)死胎創(chuàng)傷及手術(shù)1%~5%嚴(yán)重創(chuàng)傷、擠壓綜合征、燒傷、大手術(shù)其他糖尿病、急性心梗、SLE、不適輸血、高脂血癥DIC常見病因（一）組織因子釋放啟動(dòng)凝血系統(tǒng)啟動(dòng)步驟：

組織因子（tissuefactor,TF）釋放,并與Ⅶ因子結(jié)合。原因：

組織損傷。機(jī)制：

二.

DIC的發(fā)病機(jī)制

(MechanismsofDIC)外科創(chuàng)傷惡性腫瘤產(chǎn)科疾患組織因子釋放DIC嚴(yán)重組織損傷(severetissueinjury)組織因子的活性組織組織因子活性（μg/g）肝臟10肌肉20腦50肺臟50胎盤蛻膜2000ⅨⅩⅨaⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩIII外源性凝血通路TFVIIVIIaCa2+（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷—凝血、抗凝

調(diào)控失調(diào)啟動(dòng)步驟：

Ⅻ因子、TF、血小板活化、抗凝、纖溶活性降低。

原因：病原微生物，細(xì)菌內(nèi)毒素，Ag-Ab，缺血、缺氧，酸中毒等。內(nèi)皮細(xì)胞受損機(jī)制1.膠原暴露激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；同時(shí)激活激肽系統(tǒng)，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)。2.釋放TF激活外源性凝血系統(tǒng)。3.血小板的粘附、活化和聚集功能增強(qiáng)。4.抗凝作用降低5.纖溶活性降低內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷表達(dá)TF激活凝血系統(tǒng)XII因子激活血小板粘附、聚集DIC

內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放

TF抗凝功能降低激活凝血系統(tǒng)TM/PCHS/AT-Ⅲ釋放↓TFPI纖溶活性下降t-PA↓PAI-1↑PLA激活NOPGI2

釋放

ADP膠原暴露液相激活激肽系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)Acidosis、Hypoxia、Ag-Ab、LPSDIC內(nèi)源凝血激活機(jī)制

1.固相激活：

因子Ⅻ與表面帶負(fù)電荷的物質(zhì)接觸，其精氨酸上的胍基構(gòu)型改變，活性部位絲氨酸殘基暴露而被激活，稱為固相激活。內(nèi)皮受損，膠原暴露

例大腸桿菌內(nèi)毒素5min血中出現(xiàn)脫落內(nèi)皮細(xì)胞24h內(nèi)皮、血細(xì)胞變性2.液相激活：

凝血因子Ⅻ和Ⅻa在激肽釋放酶、纖溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成Ⅻa和碎片Ⅻf，稱液相激活。PKⅫa

（ⅪHK

）

K

Ⅻ

Ⅻa

Ⅻf

（+）

Ⅹ

Ⅹa

Ⅱ

Ⅱa

纖維蛋白原

纖維蛋白

（三）血細(xì)胞破壞，血小板被激活

1血小板被激活原因：內(nèi)毒素，抗原抗體復(fù)合物，顆粒物質(zhì)，凝血酶，ADP造成血管內(nèi)皮損傷機(jī)制：內(nèi)皮損傷

膠原暴露

“粘附反應(yīng)”

暴露膜受體

血小板粘附聚集

白色血栓

血小板釋放反應(yīng)

加速凝血酶激活

釋放凝血因子

DIC血小板聚集2白細(xì)胞損傷原因：內(nèi)毒素，白血病

機(jī)制：

內(nèi)毒素

白細(xì)胞

白血病細(xì)胞

釋放組織因子

外源性凝血系統(tǒng)激活

DIC

3紅細(xì)胞損傷原因：血型不合輸血，免疫性溶血機(jī)制：

紅細(xì)胞損傷

血小板激活

促進(jìn)凝血

DIC

ADP釋出磷脂釋出(四)促凝物質(zhì)入血，激活凝血系統(tǒng)

胰蛋白酶入血

凝血酶原激活蛇毒入血

激活凝血酶原

使纖維蛋白原凝固病因組織破壞釋放TF

啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)血細(xì)胞破壞，血小板激活

其他促凝物質(zhì)入血

激活凝血系統(tǒng)DIC始動(dòng)環(huán)節(jié)：

TF，XII的活化DIC中心（主導(dǎo)）環(huán)節(jié)：II

IIa

內(nèi)皮受損激活XIIa

啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)抗凝、纖溶活性降低、血小板黏附活化發(fā)病機(jī)制小結(jié)二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素(一)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損清除活化的凝血因子功能

細(xì)胞抗凝↓機(jī)體易凝血全身性Shwartzman反應(yīng)（GSR）i.v內(nèi)毒素

24hi.v內(nèi)毒素

DICi.v二氧化釷

24hi.v內(nèi)毒素

DIC肝功能受損

合成凝血因子、抗凝物質(zhì)

滅活活化凝血因子、纖溶酶原激活物

凝血和纖溶紊亂

誘發(fā)DIC(二)肝功能嚴(yán)重障礙

(三)血液的高凝狀態(tài)

（hypercoagulablestate）

概念：在某些生理或病理?xiàng)l件下，血液凝固性增高，有利于血栓形成的狀態(tài)。原因：原發(fā)性：遺傳性ATⅢ、PC及PS缺乏癥。繼發(fā)性：妊娠，酸中毒

機(jī)制：妊娠血小板及凝血因子增多抗凝及纖溶物質(zhì)減少胎盤纖溶抑制物增多酸中毒內(nèi)皮受損肝素活性降低凝血因子活性增高血液凝固性增高

機(jī)制(四)微循環(huán)障礙循環(huán)障礙

血流速度

血小板在管壁聚集內(nèi)皮受損，酸中毒

激活凝血系統(tǒng)

肝，腎低灌流

清除功能

DIC

正常血管內(nèi)皮

血小板附著受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面（單箭頭指示）

三.DIC的分期和分型（一）DIC的分期1.高凝期特點(diǎn)：凝血系統(tǒng)激活，Ⅱa

表現(xiàn)：血液凝固性

，微血栓形成2.消耗性低凝期特點(diǎn)：凝血因子、血小板

，纖溶系統(tǒng)激活表現(xiàn)：血液凝固性，出血3.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期特點(diǎn)：纖溶酶，F(xiàn)DP表現(xiàn)：血液凝固性，出血加重（二）DIC的分型1.按發(fā)生速度：急性、亞急性、慢性

發(fā)病時(shí)間病因表現(xiàn)

1.數(shù)小時(shí)/1～2天感染、創(chuàng)傷出血，休克血型不合輸血2.發(fā)病后數(shù)天惡性腫瘤轉(zhuǎn)移，死胎介于二者間3.發(fā)病緩慢，惡性腫瘤，膠原病輕度器官功障礙

病程長溶血性貧血實(shí)驗(yàn)室檢查異常2.按代償情況

代償型失代償型過度代償型凝血因子消耗=生成消耗>生成消耗<生成DIC程度輕急重慢性，恢復(fù)期癥狀不明顯典型不典型四.DIC的功能代謝變化

一.出血

機(jī)制：

1.凝血物質(zhì)大量消耗“消耗性凝血病”(consumptivecoagulopathy)。2.纖溶系統(tǒng)激活3.FDP的形成4.血管受損DIC出血（腹主動(dòng)脈瘤術(shù)后）內(nèi)皮受損XIIXIIaXIIf纖溶酶原激活物激肽釋放酶臟器栓塞纖溶酶原激活物纖溶酶原纖溶酶水解凝血因子形成FDP

出血FDP的概念

纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的多肽片段，稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物。（fibrindegradationproduct,FDP）FDP的種類Fbg

纖溶酶

FPA

FPB

XD

Y

D

EFbn

X′

Y′D′

E′

FDP的作用

抗凝血:1X、Y、D片段抑制纖維蛋白單體聚合；

2Y、E片段有抗凝血酶作用；3抑制血小板粘附、聚集。

FDP的檢查

1.血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（plasmaprotamineparacogulationtest，3P試驗(yàn)）

原理：正常：（-）

DIC：（+）意義：檢查FDPX片段。

Ⅱa正常:

Fbg

纖維蛋白單體

Fbn（凝固，可見）DIC：FDP↑X片段

可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（不凝）

體外加入魚精蛋白

魚精蛋白-FDP纖維蛋白單體自行聚合（副凝，凝固，可見）

FDP的檢查2.D-二聚體（D-dimer，DD）檢查意義：反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)。正常：0-0.5mg/LDIC：升高二.器官功能障礙微血栓形成器官缺血，缺氧組織壞死功能衰竭三.休克機(jī)制：循環(huán)功能障礙

1.有效循環(huán)血量

，心輸出量

（1）微血栓形成與血管阻塞，回心血量

（2）心肌損害，收縮力

（3）出血，血容量

2.微血管擴(kuò)張，通透性

,BP

（1）激肽，補(bǔ)體（2）FDP

DIC與休克互為因果，形成惡性循環(huán)。四.微血管病性溶血性貧血

(microangiopathichemolyticanemia)特征：

外周血中有裂體細(xì)胞（Schistocyte）。機(jī)制：1.紅細(xì)胞被機(jī)械性破壞

2.紅細(xì)胞變形能力

Schistocyteinmicroangiopathichemolyticanemia

纖維蛋白網(wǎng)絲

RBC紅細(xì)胞通過纖維蛋白網(wǎng)裂體細(xì)胞小結(jié)出血：

凝血功能障礙所致；器官功能障礙：

微血管阻塞所致；休克:

循環(huán)功能障礙所致，MHC:

紅細(xì)胞被機(jī)械性損傷所致。第五節(jié)DIC的防治原則一.防治原發(fā)病二.改善微循環(huán)三.重新建立凝血和纖溶間的動(dòng)態(tài)平衡1.早期進(jìn)行抗凝治療——肝素2.在肝素治療基礎(chǔ)上，補(bǔ)充凝血因子和血小板3.在肝素治療基礎(chǔ)上，加用抗纖溶藥患者女性，53歲，1999.7.27入院。

主訴：心慌、氣短16年，近10天加重，伴有發(fā)熱，咳痰，嘔吐。

現(xiàn)病史：該患者于16年前常于勞累后咳嗽、心慌、氣喘，但休息后可緩解。6年前開始一般體力勞動(dòng)即感心慌、氣短，雙下肢出現(xiàn)輕度水腫，吐白色泡沫痰。經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但每于勞動(dòng)后反復(fù)發(fā)作。入院前10天，又因著涼感冒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽，咳黃色痰，咽疼、流涕、鼻塞，并且心悸、呼吸困難逐漸加重，胸悶、惡心伴有嘔吐，右上腹飽脹，不能平臥，雙下肢明顯水腫。上述癥狀逐日加重，痰量增多，高燒不退，食欲差，尿量明顯減少，故來院就診。

既往史：22年前曾患風(fēng)濕性心臟病，無腎炎、肝炎、結(jié)核等病史，無過敏史。

體檢：體溫39℃，脈博