藥理學課件-第四章-影響藥效的因素

第四章影響藥效的因素一、藥物因素

劑量、劑型、制劑與給藥途徑、合并用藥與藥物相互作用二、機體因素

年齡、性別、種族、遺傳變異、心理、生理、和病理影響藥物效應的因素第一節(jié)藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑

同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律：

注射>口服

注射用的：水溶性>油溶液和混懸液

口服用的：溶液劑>片劑和膠囊

控釋制劑藥物的制備工藝和原輔料的不同不同給藥途徑產(chǎn)生不同的作用和用途二、藥物的相互作用兩種或兩種以上的藥物同時應用時，藥物間的相互影響及干擾,可改變藥物的藥理作用及毒性藥物效應動力學的相互作用

不影響藥物在體液中的濃度但改變藥理作用:

協(xié)同(synergism),

拮抗作用(antagonism)2.藥物代謝動力學的相互作用

影響藥物吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用協(xié)同作用或拮抗作用

氟烷使beta腎上腺受體敏感性增強，故手術(shù)時用氟烷靜脈麻醉容易引起心律失常單胺氧化酶抑制藥則通過抑制去甲腎上腺素失活，提高腎上腺素能神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的貯存量，從而增強通過促進去甲腎上腺素釋放而發(fā)揮作用的藥物的效應，如麻黃堿或tyramine藥物效應動力學的相互作用抑制胃排空的藥物阿托品或阿片類麻醉藥可延緩合并應用時藥物的吸收血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可被同時應用的另一血漿蛋白結(jié)合率高的藥物置換，導致被置換藥物的分布加快、作用部位藥物濃度增高，臨床效應或毒性反應增強2.藥物代謝動力學的相互作用第二節(jié)機體方面的因素

一、年齡新生兒和老人藥物代謝和腎臟排泄功能較低藥物效應靶點的敏感性發(fā)生改變老年人的特殊生理因素(如心血管反射減弱）和病理因素(如體溫過低）機體組成發(fā)生變化老年人常服用較多藥物，增大藥物的相互作用女性體重比男性輕，用藥劑量小女性脂肪比例比男性高，藥物分布和作用不同妊娠婦女用藥會影響胎兒二、性別

三、遺傳因素

是藥物代謝和效應的決定因素安替比林和香豆素半衰期

異卵雙生子6-22倍變異程度

同卵雙生子基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性和功能表達的結(jié)構(gòu)基礎基因突變導致這些功能性物質(zhì)功能異常，成為產(chǎn)生藥物效應個體差異和種族差異的主要原因遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）種族差異(racialdifferencesindrugresponse)個體差異特異質(zhì)反應三、遺傳因素

遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）遺傳多態(tài)性：同一正常人群中同一基因位點上具有多種等位基因引起表型：環(huán)境影響下基因型所產(chǎn)生的機體的物理表現(xiàn)和可見性狀，是個體間藥物代謝和反應差異的表現(xiàn)（如藥物代謝酶的表型表現(xiàn)為催化代謝的活性大小，可通過測定其底物的代謝率確定基因型：生物機體形成表型性狀的遺傳結(jié)構(gòu)，是表型反應差異的根本原因三、遺傳因素

三、遺傳因素遺傳多態(tài)性N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,

NAT)：參與II相乙?；磻拇x酶，包括NAT1,

NAT2NAT2在體內(nèi)參與了20多種肼類化合物和具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化合物的生物激活或滅活，與一些藥物的療效和毒副作用密切相關(guān)，并與某些癌癥的遺傳易感性相關(guān)根據(jù)NAT的活性劃分—慢性乙?；x者（突變等位基因的組合）

快型乙?；x者（純合子或雜合子）中間型乙酰化代謝者慢性乙?；x者--亞洲人10-30%

白種人40-70%NAT遺傳多態(tài)性可通過影響這些藥物的血藥濃度而影響其療效和不良反應三、遺傳因素遺傳多態(tài)性酶探針藥慢代謝者發(fā)生頻率(%)已知藥物底物代表藥白種人中國人參與代謝物質(zhì)NAT2異煙肼6020>20異煙肼、普魯卡因胺、磺胺類、肼屈嗪CYP2CP9華法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。華法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奧美拉唑、氯胍、西酞普蘭CYP2D6異喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬三、遺傳因素遺傳多態(tài)性異喹胍氧化代謝酶（CYP2D6）：是CYP超家族中的一種常見藥物氧化代謝酶，介導50多種藥物的氧化代謝，包括常用的抗心律失常藥、抗糖尿病藥和抗精神病藥。

—超快代謝者（ultra-rapid

metabolizer,

UM基因變異產(chǎn)生多拷貝）

慢代謝者（poor

metabolizer,

PM,酶活性變低或缺失）強代謝者（extensive

metabolizer,

EM,無變異，正常）慢代謝者---白種人5-10%其他種族1-2%*中國人50%（導致CYP2D6酶活性降低的突變等位基因頻率，白種人<1%）三、遺傳因素遺傳多態(tài)性酶探針藥慢代謝者發(fā)生頻率(%)已知藥物底物代表藥白種人中國人參與代謝物質(zhì)NAT2異煙肼6020>20異煙肼、普魯卡因胺、磺胺類、肼屈嗪CYP2CP9華法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。華法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奧美拉唑、氯胍、西酞普蘭CYP2D6異喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬三、遺傳因素遺傳多態(tài)性S-美芬妥因氧化酶（CYP2C19）：是具有遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶美芬妥因(mephenytoin,

MP)為抗癲癇藥，是S-和R-兩種對映體組成的混

懸體。S-MP經(jīng)CYP2C19氧化生產(chǎn)4’-羥美芬妥因(4’-OH-MP).CYP2C19在人群中呈二態(tài)分布，存在EM和PM兩種表型。PM發(fā)生率：白種人—3-5%

東方人—13-23%

黑人—介于白種人和東方人CYP2C19遺傳多態(tài)性是由多個SNP所引起，CYP2C19*2,CYP2C19*3突變頻率最高，編碼幾乎100%的東方人和85%白人人群中的PM抗抑郁藥，抗癲癇藥、抗焦慮藥和抗消化性潰瘍藥經(jīng)CYP2C19代謝：

純合子>雜合子>突變等位基因純合子

潰瘍愈合率和油門螺旋桿菌根除率：突變等位基因純合子>雜合子>純合子三、遺傳因素遺傳多態(tài)性三、遺傳因素遺傳多態(tài)性酶探針藥慢代謝者發(fā)生頻率(%)已知藥物底物代表藥白種人中國人參與代謝物質(zhì)NAT2異煙肼6020>20異煙肼、普魯卡因胺、磺胺類、肼屈嗪CYP2CP9華法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。華法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奧美拉唑、氯胍、西酞普蘭CYP2D6異喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬1.遺傳多態(tài)性（genetic

polymorphism)種族差異(racialdifferencesindrugresponse)

遺傳-不同的基因型及相同基因型的不同分布頻率環(huán)境-地理環(huán)境、文化背景、食物來源、飲食習慣

藥物代謝酶的活性和作用靶點的敏感性

如乙醇代謝等三、遺傳因素

1.遺傳多態(tài)性（genetic

polymorphism)種族差異(racialdifferencesindrugresponse)個體差異

各方面條件相同，少數(shù)人對藥物的反應性不同

個體差異大于種族差異，如口服普萘洛爾，血漿濃度種族間差異一倍，同一人種個體差異可達10倍

三、遺傳因素

1.遺傳多態(tài)性（genetic

polymorphism)種族差異(racialdifferencesindrugresponse)個體差異特異質(zhì)反應

是一種性質(zhì)異常的藥物反應，有害，甚至致命，與劑量無關(guān)與遺傳變異有關(guān)。對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化異常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺藥、砜類藥物易致溶血性貧血

三、遺傳因素

四、疾病狀態(tài)疾病本身能導致藥物代謝動力學和藥物效應動力學的改變

肝腎損傷易引起藥物體內(nèi)積蓄，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應

回腸或胰腺疾病，因吸收障礙而使藥物吸收不完全

腎病綜合癥時，影響藥物吸收和分布

甲狀腺功能低下，哌替啶的敏感性增高

體溫過低，降低許多藥物的消除五、心理因素--安慰劑效應

安慰劑(placebo)-一般指由本身沒有特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥物的制劑。廣義上講，還包括本身沒有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等。其產(chǎn)生的效應為安慰劑效應藥理學效應非特異性藥物效應非特異性醫(yī)療效應自然恢復安慰劑絕對效應無治療安慰劑總效應六、長期用藥引起的機體反應性變化長期反復用藥可引起生物機體（包括病原體）對藥物反應發(fā)生變化耐受性（tolerance）和耐藥性（drugresistance）2.依賴性(dependence)和停藥癥狀(withdrawalsymptoms)或停藥綜合征(withdrawalsyndrome)六、長期用藥引起的機體反應性變化耐受性（tolerance）和耐藥性（drugresistance）

耐受性：為機體在連續(xù)多次用藥后對藥物的反應性降低。

增加劑量可恢復反應，停藥后耐受性消失

易引起耐受性的藥物有：巴比妥類、亞硝酸類、

麻黃堿、肼屈嗪

急性耐受性—很少幾個劑量后發(fā)生

交差耐受性—對一種藥物產(chǎn)生耐受，在應用同

一類藥物（即使是第一次使用）時也會產(chǎn)生耐受性

耐藥性：病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物的敏

感性降低，也稱抗藥性。--比如濫用抗菌素產(chǎn)生耐藥性六、長期用藥引起的機體反應性變化耐受性（tolerance）和耐藥性（drugresistance）2.依賴性(dependence)和停藥癥狀(withdrawalsymptoms)或停藥綜合征(withdrawalsyndrome)

依賴性：長期應用某種藥物后，機體對這種藥物產(chǎn)生生理性或精神性的依賴和需求生理依賴性(physiological

dependence)：又叫軀體依賴性(physical

dependence),即停藥后患者產(chǎn)生身體戒斷(abstinent

syndrome)。