毒理學基本概念衛(wèi)生毒理學

毒理學基本概念教學目的與要求2021-06-182掌握：劑量；效應與反應；劑量－效應 關系和劑量－反應關系；劑量－反應（效應）曲線；致死劑量；閾劑量；最大無作用劑量；毒作用帶。熟悉：毒物及其分類；毒性及其分級； 毒性作用及其分類。非損害作用；損害 作用第一節(jié)毒物、毒性和毒作用2021-06-183毒物（poison）在一定條件下以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或者永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)?！锒疚锱c非毒物之間有絕對的界限？§使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量§接觸途徑也是重要的條件維生素AParacelsus（1493－1541）：All

substances

are

poisons;

there

isnone

which

is

not

a

poison.

The

right

dosdifferentiates

from

aremedy.化學物質(zhì)分類按其用途和分布范圍可分為工業(yè)化學品食品添加劑日用化學品農(nóng)用化學品醫(yī)用化學品環(huán)境污染物生物毒素軍事毒物放射性物質(zhì)工業(yè)毒理學2021-06-186食品毒理學環(huán)境毒理學化學物質(zhì)分類（續(xù)）2021-06-187按化學結構和理化性質(zhì)毒性級別毒作用性質(zhì)和部位毒作用的生理生化機制毒性及其分級2021-06-188毒性（toxicity）：指化學物質(zhì)能夠造成 機體損害的能力?！淘谕葎┝肯?，對機體損害能力越大的化學物質(zhì)，其毒性越高。√相對于同一損害指標，需要劑量越小的化學物質(zhì)，其毒性越大?！虅┝渴腔瘜W物質(zhì)毒性的決定因素。影響毒性的因素2021-06-189劑量接觸途徑接觸期限、速率、頻率★接觸途徑同一種化學物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機體接觸時，其吸收系數(shù)（即入血量與接觸量之比）不同2021-06-1810★接觸期限急性毒性試驗---1次或24小時內(nèi)多次對實驗動物高劑量染毒。亞慢性、慢性毒性試驗----至少１個月以上，對動物反復多次低劑量染毒。除了強度差別外，有時還有性質(zhì)差別。速率：相同化學物質(zhì)即使染毒劑量相同，吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同

。頻率：接觸的間隔時間如短于其生物半減期（ｔ1/2）時，進入機體的量大于排出量，易于積累至一個高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時間長于ｔ1/2時，就

不易引起中毒（高劑量接觸時除外）。選擇毒性（selective

toxicity）2021-06-1814指一種化學物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具毒作用。出現(xiàn)選擇毒性的原因2021-06-1815§物種和細胞學差異表1.人鼠差異figuresRatManMan

/

RatBody

weight（kg）0.470175Surface

area(m2)0.0481.8839Foodconsumption(g/kg/day)50100.2B12(μg/g)2.50.0540.02Folic

acid(μg/g)2001250.625毒物效應敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黃曲霉毒素B1肝癌大鼠，鱒猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水腫大鼠獼猴二二三肝癌小鼠其他動物norbromide呼衰大鼠貓，狗，小鼠3-甲基膽蒽致癌大鼠，小鼠獼猴反應停致畸人，兔大鼠，倉鼠表2.

毒性效應的種族差異§不同生物或組織器官對化學物質(zhì)生物轉化過程的差異§不同組織器官對化學物質(zhì)親和力的差異CO與血紅蛋白§不同組織器官對化學物質(zhì)所致?lián)p害的修復能力的差異：

腦、肝腎選擇毒性是“雙刃劍”2021-06-1819★正面：發(fā)明各種特異性藥物用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領域，并從中獲益?！锓疵妫悍从沉松铿F(xiàn)象的多樣性和復雜性，使

毒理學動物試驗結果外推至人發(fā)生困難。毒性終點（endpoint

toxicity）2021-06-1820急性毒性試驗毒性終點：受試物引起的 機體死亡；亞慢性、慢性毒性試驗毒性終點：受試 物造成的生理、生化、代謝等過程的異 常改變；遺傳毒性試驗終點：受試物導致的基因 突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成。毒性分級2021-06-1821急性毒性：根據(jù)LD50將化學物質(zhì)分為極

毒、劇毒、中等毒、低毒、微毒、無毒 等數(shù)個等級。致畸物：根據(jù)致畸指數(shù)大小分為強致畸 性、具致畸性、無致畸性3個等級。毒作用及其分類2021-06-1822化學物質(zhì)的毒作用（toxiceffect），又 稱為毒效應、損害作用是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果，是化學物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學改變。分

類2021-06-1823速發(fā)與遲發(fā)作用（immediate

effect

anddelayed

effect）★

速發(fā)作用：指機體與化學物質(zhì)接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應?！?/p>

遲發(fā)作用(遠期作用)：指機體接觸化學物質(zhì)后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應。如致癌作用局部與全身作用（local

effect

and

systemic

effect）★

局部作用：指發(fā)生在化學物質(zhì)與機體直接接觸部位處的損傷作用?！?/p>

全身作用：指化學物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達體內(nèi)其它組織器官引起的毒效應?？赡媾c不可逆作用（reversible

effect and

irreversible

effect）★可逆作用：停止接觸化學物質(zhì)后，造成的損傷可以逐漸恢復。常見于接觸化學物質(zhì)的劑量較低、接觸時間較短、損傷較輕時?！锊豢赡孀饔茫和Ｖ菇佑|化學物質(zhì)后，損傷不能恢復，甚至進一步發(fā)展加重?；瘜W物質(zhì)的毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。2021-06-1825過敏性反應（hypersensibility）

或變態(tài)反應（allergic

reaction）★低劑量下即可發(fā)生；★難以觀察到劑量-反應關系；★損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。2021-06-1826特異體質(zhì)反應（idiosyncraticreaction）由于遺傳因素所致的對某些化學物質(zhì)的反應異常。2021-06-1827損害作用與非損害作用2021-06-1828損害作用（adverse

effect）★其所致的機體生物學改變是持久的或不可逆的；★造成機體功能指標的改變；★維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降；★對額外應激狀態(tài)的代償能力降低；★對其它環(huán)境有害因素的易感性增高，使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響；★壽命縮短。非損害作用（non-adverse

effect）所致機體發(fā)生的一切生物學變化都是暫時的和可逆的，應在機體代償能力范圍之內(nèi)?！锊辉斐蓹C體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；★不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；★不影響機體的功能容量的各項指標改變；★不引起機體對其它環(huán)境有害因素的易感性增高。如何確定損害作用？2021-06-1830確定正常值和對照組＠正常值的確定方法選擇一群按目前標準認為是“健_

康”

或“正?！钡膫€體，進行某項指標的測定，以x±2s作為正常值的范圍。＠對照組未經(jīng)受試物處理的組別。與試驗組進行相同指標的測定。對照組的測定值應在正常值范圍內(nèi)。表兩組血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補體C3及C4含量測定結果比較（x±s，g/L

）注：*

P<0.05將試驗組結果與對照組比較進行統(tǒng)計學檢驗。出 現(xiàn)下列情況之一者，即為損害作用：與對照組相比：＠差異顯著（p＜0.05），且不在正常值范圍內(nèi)＠差異顯著（p＜0.05），但數(shù)值仍在正常值范圍內(nèi)，但在停止接觸受試物后，此種差異在一段時間內(nèi)仍然存在＠差異顯著（p＜0.05），數(shù)值雖仍在正常值范圍內(nèi)，但在機體處于功能或生化應激狀態(tài)下此種差異更明顯。毒效應譜2021-06-1833性質(zhì)：毒效應包括肝、腎、肺等實質(zhì)器官損 傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為 改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。強度：效應的范圍則從微小的生理生化正常 值的異常改變，到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直 至死亡?！?/p>

毒效應的這些性質(zhì)與強度的變化構成了化學物質(zhì)的毒效應譜（spectrum

of

toxiceffects）。反映毒作用終點的觀察指標2021-06-1834特異指標：這類指標的出現(xiàn)與特定化學 物質(zhì)之間有著明確的因果關系★優(yōu)點：有助于闡明中毒機制★不足之處：完成系統(tǒng)的毒理學研究之前常難以確定；由于指標的多種多樣，無

法對不同化學物質(zhì)的毒性大小進行比較。死亡指標：在急性毒性評價中，死亡是 經(jīng)常使用的主要指標?！飪?yōu)點：簡單、客觀、易于觀察；可作為衡量不同作用部位和作用機制的化學物質(zhì)毒性大小的標準?！锉容^粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。2021-06-1835靶器官2021-06-1836靶器官（target

organ）

：化學物質(zhì)被吸 收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但 其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或 幾個組織器官，這樣的組織器官稱為～?！换瘜W物質(zhì)可作用于不同的靶器官?！谕话衅鞴佼a(chǎn)生相同毒效應的化學物質(zhì)，其作用機理可能不同。影響化學物質(zhì)組織特異性的因素2021-06-1837★自身：化學物質(zhì)本身的結構與理化性質(zhì)、組織器官的組織結構與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)?！锵嗷プ饔茫簷C體對于化學物質(zhì)的處置過程、化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、受體、蛋白質(zhì)間相互作用的能力等。生物學標志（biomarker，biological

marker）2021-06-1838又稱生物學標記或生物標志物，是指針對于通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標分類2021-06-1839接觸生物學標志效應生物學標志易感性生物學標志接觸生物學標志2021-06-1840是對各種組織、體液或排泄物中存 在的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、或它 們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應產(chǎn)物的 測定值，可提供有關化學物質(zhì)暴露 的信息。效應生物學標志2021-06-1841指可以測出的機體生理、生化、行 為等方面的異常或病理組織學方面 的改變，可反映與不同靶劑量的化 學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關的健康有 害效應的信息。易感性生物學標志2021-06-1842是反映機體對化學物質(zhì)毒作用敏感 程度的指標。遺傳因素起到了十分 重要的作用。易感性生物學標志主要用于易感人 群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎上可采 取有效措施進行有針對性的預防。第二節(jié)

劑量、劑量-量反應關系和劑量-質(zhì)反應關系2021-06-1843劑量（dose）：既可指機體接觸化學物質(zhì) 的量或在試驗中給予機體受試物的量（外 劑量），又可指化學物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。毒理學中的劑量通常是指機體接觸化學物質(zhì) 的量或給予機體化學物質(zhì)的量，單位為mg／ kg體重、mg／cm2皮膚等。在接觸環(huán)境污染物時，則根據(jù)空氣、水、食 品等介質(zhì)中存在的濃度（分別為mg／ｍ3， mg／Ｌ和mg

/

kg）乘以進入體內(nèi)的介質(zhì)總 量來計算劑量。當一種化學物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機體接觸時， 其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。

因此在提及劑量時，必須說明接觸途徑。2021-06-1845量反應與質(zhì)反應反應（response）：指化學物質(zhì)與機體接觸后 引起的生物學改變。個體或群體★量反應（graded

response）：通常用于表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應強度的變化；有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。為計量資料。★質(zhì)反應（quantal

response）：化學物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應的發(fā)生率或比例。沒用強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。為計數(shù)資料。2021-06-1847劑量-反應關系劑量-量反應關系（graded

dose-

response relationship）：表示化學物質(zhì)的劑量與個體中 發(fā)生的量反應強度之間的關系。劑量-質(zhì)反應關系（quantal

dose-response relationship）：表示化學物質(zhì)的劑量與某一群 體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。劑量mg/kg動物數(shù)死亡數(shù)36.4410051.0210171.431031001051401071961010劑量-反應曲線2021-06-1850定義：以表示量反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，得到的一條曲線。常見類型2021-06-1851★Ｓ形曲線多見于劑量-質(zhì)反應關系中特點：在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應或效應強度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應或效應強度也隨之急速增加，但當劑量繼續(xù)增加時，反應或效應強度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡嵴，然后又趨平緩，成不甚規(guī)則的Ｓ－狀?！?/p>

對稱Ｓ形曲線→

非對稱Ｓ形曲線★無論是對稱還是非對稱Ｓ形曲線，在

50％反應率處的斜率最大，劑量與反應率的關系相對恒定。因此，常用引起50％反應率的劑量來表示化學物質(zhì)的毒性大小?！?/p>

直線

化學物質(zhì)劑量的變化與反應的改變成正比。少見?！?/p>

拋物線

為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學中的對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型?？梢娪趧┝?量反應關系中?！铩癠”型曲線2021-06-1856劑量－反應曲線的轉換反應率與概率單位之間的對應關系反應率（%）

s概率單位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.938S型曲線轉換為直線后，可以全面反映化學物質(zhì)的毒性特征兩種化學物質(zhì)的毒性比較2021-06-1858第三節(jié)

表示毒性常用指標致死劑量（lethal

dose）★絕對致死劑量（absolute

lethal

dose,LD100

）化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，即有存活者?！镒钚≈滤绖┝浚╩inimal

lethal

doseMLD或

LD01；）指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡?！镒畲竽褪軇┝浚╩aximal

tolerancedose,MTD或LD0）指化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡

的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡?！锇霐?shù)致死劑量（median

lethal

dose,

LD50）指化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量。又稱致死中量。LD50是評價化學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準?；瘜W物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。農(nóng)藥的急性毒性分級★在計算LD50時，還要求出95％可信限，以LD50土1.96σ來表示誤差范圍。在各種急性毒性分級標準中，等級間的數(shù)值一般可相差10倍，就是充分考慮到了LD50的波動性。NIH小鼠經(jīng)腹腔注射一次給予度洛西汀后，結果按Bliss法計算其LD50為83.5mg/kg，95%可信限為74.1～93.4mg/kg，屬中等毒級。LD0、LD100、LD50的應用LD0和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量范圍 的依據(jù)LD0作為最低劑量中間設2-3個劑量組LD50LD100作為最高劑量2021-06-1864閾劑量和最大無作用劑量2021-06-1865閾劑量（threshold

dose）指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal

effect

level，MEL）。分類2021-06-1866★急性閾劑量（acute

threshold

dose，Limac）：為與化學物質(zhì)一次接觸所得，★慢性閾劑量（chronic

threshold

dose,Limch）：為長期反復多次接觸所得。由于實際工作中，在哪個劑量水平才能發(fā)現(xiàn)化 學物質(zhì)所致的損害作用受到所選觀察指標、檢 測技術的靈敏度和精確性、試驗設計的劑量組 數(shù)以及每組受試對象數(shù)等多種因素的影響，準 確的測定閾劑量是很困難的，故該概念只有理 論上的意義。在毒理學試驗中獲得的類似參數(shù) 是觀察到損害作用的最低劑量（lowest

observed

adverse

effect

level,

LOAEL）。2021-06-1868最大無作用劑量（maximal

no-effect

dose,ED0）指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不能通過試驗獲得。毒理學試驗能夠確定的是未觀察到損害作用的

劑量（no-observed

adverse

effect

level,

NOAEL）。☆同一化學物質(zhì)，在使用不同種屬動物、染毒方法、接觸時間和觀察指標時，往往會得到不同的LOAEL和NOAEL。因此，在表示這兩個毒性參數(shù)時應注明具體實驗條件。☆化學物質(zhì)的LOAEL和NOAEL不是一成不變的，隨著檢測手段的進步和更為敏感的觀察指標的發(fā)現(xiàn)，這兩個毒性參數(shù)也會得以更新。LOAEL和NOAEL是毒理學中的重要參數(shù)， 在制定化學物質(zhì)的安全限值時起著重要 的作用。2021-06-1871毒作用帶急性毒作用帶（acute

toxic

effect zone, Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性 閾劑量的比值。Zac=

LD50／Limac★Zac值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危

險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶（chronic

toxic

effect zone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑 量的比值。Zch＝

Limac／Limch★Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。第四節(jié)

安全限值2021-06-1873安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介

質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中的化學、 物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。每日容許攝入量(

acceptable

daily

intake,

ADI)指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的 特定化學物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害，單位用mg/kg

bw表示。2021-06-1874最高容許濃度（maximum

allowable

concentration,

MA在勞動環(huán)境中，MAC是指車間內(nèi)工人工作 地點的空氣中某種化學物質(zhì)不可超越的 濃度。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn) 勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè) 危害。在生活環(huán)境中，MAC是指對大氣、水體、 土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標準。 接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終

生接觸該水平的化學物質(zhì)，不會對其本

人或后代產(chǎn)生有害影響。2021-06-1875閾限值（threshold

limit

value,TLV）為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學家委員會（ACGIH） 推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接 觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復接觸不 致引起損害作用的濃度。由于個體敏感性 的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn) 不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。2021-06-1876參考劑量（reference

dose,

RfD）由美國環(huán)境保護局（EPA）首先提出，用于 非致癌物質(zhì)的危險度評價。RfD為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等） 中化學物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平化學物質(zhì)的條件下，預期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。2021-06-1877毒理學研究的基本原則定性√Laboratory

animal

surrogate

man.

實動物是人的替身.√The

properstudyof

Mankind

is

man.對人類的確切研究只能是人?！蘉an

is

not

a

big

rat!

人不是大鼠！√Man

is

regarded

as

most

susceptibleand

sensitive

subject.

人應該被看作易感與敏感的動物?！蘀xtrapolation

from

adequate

model!應根據(jù)恰當模型（動物）作推導！√If

an

error

is

likely,it

is

better

to

eon

thesafety

side.如果有誤差寧誤在安全一邊。定量推導√Only

dose

makes

poison.

凡物皆有毒，只是劑量造成毒物?！藾ose-effect

correlation,

dose-respocorrelation及劑量-反應關系中毒（一般）都有劑量-效應√Threshold毒作用（一般）具有閾誘癌及突變√Zero

tolerance

for

safey用在理論上無閾，零才安全?！蘏afety

is

the

acceptable

risk.

安全即受危