藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑的穩(wěn)定性張烜北京大學(xué)藥劑教研室藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第一節(jié)概述有效性安全性穩(wěn)定性可接受性藥物制劑的基本要求一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義指制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)變化藥效安全？一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義制劑生產(chǎn)已進(jìn)入機(jī)械化生產(chǎn)若產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)問題則會(huì)造成巨大的損失一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義新藥研究原料藥制劑穩(wěn)定性研究提供 申報(bào)資料一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑穩(wěn)定性的問題存在于：各個(gè)劑型制劑之中溶液狀態(tài)下，各種反應(yīng)加速；注射劑直接注入人體，若產(chǎn)生有毒性物質(zhì)，則影響更大。液體制劑以及注射劑表現(xiàn)的更為嚴(yán)重二、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍物理化學(xué)生物學(xué)穩(wěn)定性二、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍

制劑外觀的變化，如液體制劑的色澤、沉降等

藥物本身的反應(yīng)，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)的變化對含量、雜質(zhì)的影響

制劑受微生物、細(xì)菌等的污染，如染菌物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)研究藥物穩(wěn)定性基本方法和原理的基礎(chǔ)化學(xué)動(dòng)力學(xué)以單位時(shí)間內(nèi)濃度的變化（速度）作為評價(jià)的依據(jù)以確定的反應(yīng)方程進(jìn)行描述，一、反應(yīng)級數(shù)基本方程C：反應(yīng)物濃度k：反應(yīng)速度常數(shù)n：反應(yīng)級數(shù)一、反應(yīng)級數(shù)零級方程一級（偽一級）方程t0.9，降解10%藥物所需要的時(shí)間一、反應(yīng)級數(shù)幾個(gè)重要的概念t1/2：半衰期，反應(yīng)物消耗一半所需要的時(shí)間描述藥物降解速度的重要指標(biāo)一、反應(yīng)級數(shù)t0.9零級反應(yīng)一級反應(yīng)二、Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式是描述：反應(yīng)速度常數(shù)與溫度之間的關(guān)系第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解

氧化常見的降解途徑主要有：其次：異構(gòu)化（光、幾何異構(gòu)化）聚合脫羧

一、水解1、酯類藥物

廣義酸堿催化水解反應(yīng)鹽酸普魯卡因2、酰胺類藥物

氯霉素青霉素和頭孢菌素巴比妥類3、其它類藥物酯生成酸+醇酰胺生成酸+胺二、氧化存在電子得失現(xiàn)象主要有：酚類藥物烯醇類藥物含有酚羥基的藥物，腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉含有烯醇基，如Vc三、其它反應(yīng)光學(xué)異構(gòu)化1、異構(gòu)化幾何異構(gòu)化外消旋化作用左旋、右旋、消旋差向異構(gòu)化存在多個(gè)不對稱碳原子基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化反式和順式幾何異構(gòu)化三、其它反應(yīng)聚合多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程，一般生成聚合物，如，氨芐西林脫羧脫羧，形成氨基酚如，氨基水楊酸鈉

第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素影響藥物制劑降解的因素有：

處方因素外界因素一、處方因素

對藥物穩(wěn)定性的影響和解決方法

處方因素，

制劑中除主藥以外所有的添加物及其所產(chǎn)生的影響。如：溶液劑中的pH，溶劑，離子強(qiáng)度等。

一、處方因素對絕大多數(shù)藥物溶液而言，pH均影響藥物的穩(wěn)定性，研究尋找出穩(wěn)定的pH值，即選擇不同的pH進(jìn)行考察，找出在該pH下藥物溶液最穩(wěn)定（一）、pH的影響一、處方因素廣義酸堿，主要針對緩沖鹽，如：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽研究方法同上（二）、廣義酸堿催化的影響一、處方因素溶劑，主要針對非水溶劑，如：乙醇、丙二醇、甘油等研究方法同上（三）、溶劑的影響一、處方因素離子強(qiáng)度，主要針對電解質(zhì)、緩沖鹽、抗氧劑等鹽，如：氯化鈉、醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽研究方法同上（四）、離子強(qiáng)度的影響一、處方因素賦形劑的種類賦形劑的規(guī)格（五）、其它賦形劑的影響二、外界因素

對藥物制劑穩(wěn)定性的影響和解決方法外界因素

溫度光線空氣（氧）濕度和水分包裝材料二、外界因素考察溫度對穩(wěn)定性的影響（一）、溫度的影響主要考慮何時(shí)需要溫度：溶解乳化滅菌保存二、外界因素考察光線對穩(wěn)定性的影響（二）、光線的影響主要考慮何時(shí)需要見光：制備檢查保存包裝二、外界因素考察空氣（氧）對穩(wěn)定性的影響（三）、空氣（氧）的影響主要考慮如何除氧：溶液空氣包裝加入適量抗氧劑二、外界因素考察金屬離子對穩(wěn)定性的影響（四）、金屬離子（非處方中加入）的影響考慮帶入金屬離子的步驟：原輔料、溶劑中容器、用具中考慮添加金屬離子絡(luò)合劑EDTA-Na二、外界因素考察濕度和水份對穩(wěn)定性的影響（五）、濕度和水份的影響主要針對固體制劑，考慮原輔料、空氣中采用：干燥、密閉包裝等二、外界因素考察包裝材料對穩(wěn)定性的影響（六）、包裝材料的影響包裝是改善制劑穩(wěn)定性的重要方法，如避光、密閉等需從：美觀、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定等方面考察包裝材料的使用三、其它方法（二）、改變藥物（一）、改變劑型1、液體制劑固體制劑2、微囊、包合物保護(hù)3、改變制備工藝合成原料藥物成鹽第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期留樣試驗(yàn)一批樣品一定規(guī)模去包裝三批樣品一定規(guī)模帶包裝三批樣品一定規(guī)模帶包裝一、影響因素試驗(yàn)

通過高溫、高濕、強(qiáng)光等強(qiáng)烈條件考察藥物（原料）和制劑的穩(wěn)定情況

評價(jià)因素對藥物穩(wěn)定性的影響為制備、包裝、貯存提供依據(jù)在影響因素試驗(yàn)中，均采用去包裝進(jìn)行影響因素試驗(yàn)為新藥申報(bào)工作所要求影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting)一、影響因素試驗(yàn)3、光照試驗(yàn)1、高溫試驗(yàn)2、高濕試驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)

將供試品一批于60℃條件下放置，于第5、10天取樣測定，與0天的結(jié)果相比較。1、高溫試驗(yàn)若出現(xiàn)明顯變化，如含量下降5%將供試品于40℃條件下放置，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)若無變化，不再進(jìn)行40℃條件下的實(shí)驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)

將供試品一批于：25℃、相對濕度為（75±5）%及（90±5）%條件下放置10天，于第5、10天取樣測定，與0天的結(jié)果相比較。注意外觀、吸濕的變化。2、高濕度試驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)

將供試品一批放置于照度為4500±500lx條件下于第5、10天取樣測定，與0天的結(jié)果相比較。注意外觀、顏色的變化。3、光照高溫試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)

在超常條件下進(jìn)行的其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，來預(yù)測藥物的穩(wěn)定性為在短期時(shí)間內(nèi)對藥物的穩(wěn)定性進(jìn)行預(yù)測具有一定的實(shí)用性和可操作性加速試驗(yàn)為新藥申報(bào)工作所要求加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)二、加速試驗(yàn)

基本要求：供試品樣品三批按照（模擬）市售包裝條件：溫度（40±2）℃，相對濕度（75±5）%

放置六個(gè)月每個(gè)月取樣（0、1、2、3、6），進(jìn)行測定三個(gè)月資料用于申報(bào)臨床六個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)

二、加速試驗(yàn)

若出現(xiàn)不合格，則降低標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)放樣考察：條件：

溫度（30±2）℃，

相對濕度（60±5）%再次進(jìn)行

二、加速試驗(yàn)

對于溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4-8℃）保存可在低溫條件：

溫度（25±2）℃

相對濕度（60±5）%的條件下進(jìn)行時(shí)間為6個(gè)月二、加速試驗(yàn)

對于乳劑、混懸劑、軟膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒直接采用：

溫度（30±2）℃

相對濕度（60±5）%的條件下進(jìn)行時(shí)間為6個(gè)月二、加速試驗(yàn)

采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等可不要求相對濕度二、加速試驗(yàn)

對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等加速試驗(yàn)：應(yīng)在25℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。二、加速試驗(yàn)

所有具體要求見有關(guān)藥品申報(bào)的最新有關(guān)規(guī)定對于加速試驗(yàn)穩(wěn)定的樣品，可預(yù)測其有效期為2年三、長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)（long-termtesting，留樣觀察試驗(yàn)）：是在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物有效期提供依據(jù)（實(shí)際的依據(jù)）。為新藥申報(bào)工作所要求基本要求：

供試品樣品三批按照（模擬）市售包裝條件：溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）%

共放置36個(gè)月取樣時(shí)間（0、3、6、9、12、18、24、36）

6個(gè)月資料用于申報(bào)臨床

12個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)三、長期試驗(yàn)

對于溫度特別敏感的藥物，可在低溫條件：

溫度（6±2）℃

相對濕度（60±5）%的條件下進(jìn)行其它同上四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目按照原料藥、各個(gè)劑型分類見教材p355五、有效期統(tǒng)計(jì)處理對實(shí)際數(shù)據(jù)的波動(dòng)性進(jìn)行合理解釋以實(shí)測值±95%置信區(qū)間（z）=90%的時(shí)間來預(yù)測有效期五、有效期統(tǒng)計(jì)處理首先求算：95%置信區(qū)間的z值公式：y為實(shí)際測定的含量x為時(shí)間五、有效期統(tǒng)計(jì)處理公式：Sy為實(shí)際測定的含量x為時(shí)間其中通過t表，P=0.05，自由度為N-2時(shí)，t值。其中其中自由度，實(shí)驗(yàn)點(diǎn)五、有效期統(tǒng)計(jì)處理y為實(shí)際測定的含量x為時(shí)間公式：其中Q：y（含量）的離差平方和xy離差乘積之和含量（y）-時(shí)間（x）回歸直線的斜率五、有效期統(tǒng)計(jì)處理X為時(shí)間點(diǎn)：給定時(shí)間自變量時(shí)間數(shù)據(jù)的平均值各個(gè)時(shí)間數(shù)據(jù)其中自由度，實(shí)驗(yàn)點(diǎn)五、有效期統(tǒng)計(jì)處理其次求算：y’+z和y’-zy’為按照含量與時(shí)間的回歸方程y’=a+bx逐一計(jì)算以時(shí)間(x)分別對：y’、y’+z和y’-z進(jìn)行回歸根據(jù)時(shí)間(x)對y’-z回歸方程中，y’-z=90%計(jì)算時(shí)間（x），為預(yù)測有效期再通過z值分別計(jì)算：y’+z和y’-z六、經(jīng)典恒溫法以Arrhenius為理論基礎(chǔ)計(jì)算K25計(jì)算其t0.9，作為預(yù)測有效期六、經(jīng)典恒溫法欲求計(jì)算K25時(shí)的t0.9需通過K1、K2、K3、K4…T1、T2、T3、T4….恒定溫度T1下，lgc-t（時(shí)間）的斜率求算K1需通過六、經(jīng)典恒溫法實(shí)驗(yàn)方案計(jì)算K25t0.9以不同恒定溫度T1、T2、T3、T4….，分別以lgc-t（時(shí)間）求算斜率得K1、K2、K3、K4…回顧藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性