熱點殘基預測的總結

熱點殘基預測的總結13級艾美樂相關背景

近年來，研究人員對蛋白質相互作用網(wǎng)絡的研究中發(fā)現(xiàn)，在蛋白質相互作用界面上存在一種很特殊的殘基，當使用丙氨酸突變掃描技術將這類殘基誘發(fā)突變成丙氨酸后，會使結合自由能產(chǎn)生很大的變化，研究人員將這些殘基稱為熱點殘基。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，熱點殘基主要是集中在蛋白質相互作用界面的中心部位，它們對保持蛋白質的功能和相互作用結合的穩(wěn)定性起著非常重要的作用。因此對蛋白質相互作用界面中熱點殘基的研究不僅助于我們理解未知蛋白質的功能以及特定生物功能的生物特性，還能為研究人員探明致病微生物的致病機理，有助于新型藥物的研發(fā)，從而提高人類的生活質量。1.研究意義2.研究技術目前研究蛋白質相互作用界面中熱點殘基的技術方法主要是丙氨酸突變掃描實驗，該方法就是把蛋白質結合界面的氨基酸殘基突變成丙氨酸，然后檢查這個過程中結合自由能的變化，如果超過某個值就被認定為熱點殘基。該方法的優(yōu)點是識別精度非常高，但缺點是本錢高，周期長，需要消耗大量的人力和物力。因為蛋白質結合界面中的氨基酸殘基數(shù)量非常大，但熱點殘基的數(shù)量往往很小，所以生物實驗中要找到熱點殘基是相當困難的，因此通過數(shù)據(jù)挖掘和機器學習的方法來預測蛋白質相互作用界面的熱點殘基的方法應運而生，通過預測模型可以找出大局部的熱點殘基，然后結合生物實驗進行驗證，不僅能大大降低發(fā)現(xiàn)熱點殘基的本錢，而且能縮短周期，提高效率。3.研究現(xiàn)狀

正因為熱點殘基在蛋白質相互作用中有著非常重要地位，研究人員對它的生物屬性進行了大量的研究。Bogan和Thorn的研究說明，熱點殘基和非熱點殘基在氨基酸組成上存在著明顯區(qū)別，色氨酸、酪氨酸和精氨酸在熱點殘基中出現(xiàn)的頻率較高，蘇氨酸、亮氨酸、纈氨酸和絲氨酸這些氨基酸在蛋白質結構中有著重要地位，但是它們在熱點殘基中出現(xiàn)卻很少，而天冬酰胺和天冬氨酸相比谷酰胺和谷氨酸，在熱點殘基中出現(xiàn)更加頻繁，原因可能是側鏈構象熵的不同。Li和Liu在研究中發(fā)現(xiàn)，熱點殘基通常是被一些在結合自由能上奉獻不大的殘基環(huán)繞著，這些殘基在熱點殘基周圍形成了一個環(huán)形結構，這個結構被稱為“O〞環(huán)，它的作用是使熱點殘基與周圍的水分子隔離開來而不能與之發(fā)生相互作用。另外一些研究說明，熱點殘基比非熱點殘基在進化過程中更加的保守。熱點殘基的相關介紹一般熱點殘基通常被定義為丙氨酸突變后引起結合自由能的變化值大于等于2.0kcal/mol的那些結合面上的殘基。其它：

??G>=2.0kcal/mol為熱點殘基，??G<2.0kcal/mol為非熱點殘基。

??G>=2.0kcal/mol為熱點殘基，??G<0.4kcal/mol為非熱點殘基。

??G>=1.0kcal/mol為熱點殘基，??G<1kcal/mol為非熱點殘基。界面殘基的定義：?ASA≥1?2的殘基?；蛘?，界面殘基是和其它鏈有原子連接的殘基。這里的原子連接可以用CSUprogram計算。熱點殘基數(shù)據(jù)庫ASEdb：丙氨酸掃描熱力學數(shù)據(jù)庫，就是實驗獲得的熱點殘基的數(shù)據(jù)庫。BID：結合界面數(shù)據(jù)庫，通過從文獻中挖掘經(jīng)過實驗驗證的熱點殘基數(shù)據(jù)庫。通常從ASEdb數(shù)據(jù)庫中獲得的數(shù)據(jù)作為訓練集，從BID數(shù)據(jù)庫中獲得的數(shù)據(jù)作為測試集熱點殘基的預測方法從策略和技術上面來說：

策略：1.基于能量的2.基于特征的3.基于綜合信息的1.經(jīng)驗公式a.能量函數(shù)b.經(jīng)驗函數(shù)2.機器學習a.遺傳算法b.人工神經(jīng)網(wǎng)絡c.決策樹d.支持向量機e.貝葉斯網(wǎng)絡技術：基于能量的策略需要計算?G，例如，計算丙氨酸掃描技術，就是利用結合自由能函數(shù)來計算丙氨酸突變效應引起的?G的變化，根據(jù)計算出的??G來標識熱點殘基。LetAandBdenotetheunboundmonomers

andABthecomplex

weassumethatthe

alaninemutationoccursonproteinA.Wefurtherdenote

with(wt)thewild-typemoleculesandwith(mut)the

mutatedmolecules

基于特征的策略，利用各種特征把特點殘基于界面上的其余殘基區(qū)分開來，主要包括：從序列提取的特征，從結構提取的特征，從分子相互作用信息提取特征?，F(xiàn)在大多數(shù)都是基于特征的。特征：序列：PSSM,sequenceentropy等結構：?ASA,Ca等分子相互作用：氫鍵，庫侖力等基于序列特征。從AAindex中提取154個特征，經(jīng)過提取去〔去冗余〕最終得到132個特征。提出了一個新的編碼方案；PSSM*AA1點乘。對這132個特征分別建立分類器，最終選出10個最好的特征。然后集成?；谛蛄泻徒Y構的特征，ASA,BC,Phy,ESE,SE,PSSM。本論文，首先分成兩組ASA,BC,Phy和Phy,ESE,SE,PSSM。sequence-basedsvm,structure-basedsvm和allfeaturessvm,分別進行預測。本論文也是多種特征，包含序列和結構信息，包含62個特征，然后利用特征選擇F-SCORE。然后獲得9個特征，構建9個基于ASA或PI的單特征SVM模型，然后通過投票來預測熱點殘基?；谀芰康奶卣?，vanderWaalspotentials,solvationenergy,hydrogenbonds,Coulombelectrostatics。3種類別，共12個特征。SVMx特征根據(jù)correlationofenergytermswithobserved??Gvalues.本論文利用108個序列，結構，能量特征。然后又分別計算兩結構相鄰的特征，Euclideandistance和Voronoidiagram一共324個特征。進行兩步特征選擇，隨機森林和序列向后消除。獲得38個優(yōu)秀特征，之后利用SVM進行分類，最后進行集成。thenearestcontactresidueintheotherface

andthenearestcontactresiduein

thesameface本論文也是利用序列，結構和