神經(jīng)生物學(xué)-受體課件

主要內(nèi)容受體的發(fā)現(xiàn)2受體的分類受體的特性膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理受體功能的調(diào)節(jié)受體與疾病受體的發(fā)現(xiàn)☆受體(receptor):是突觸后膜上的跨膜蛋白,胞外段朝向突觸間氨賣鮭鼢鋈筅後到奐眚構(gòu)想改變,從而行使功能,☆配基或配體(ligand):能被受體識(shí)別并且特異結(jié)合的化學(xué)物質(zhì),稱為配基。這些配基包括內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、生長(zhǎng)因子或激素以及外源性的某些化學(xué)物質(zhì)如藥物、毒素等。Receptors受體的發(fā)現(xiàn)受體的概念起源于20世紀(jì)初angley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺,以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn),這些藥物不是通過作用于神經(jīng)、腺體或肌肉,而是通過作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”(以后又有人稱之為作用點(diǎn)”)而起效的,并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。1910年又發(fā)現(xiàn),腎上腺素對(duì)去交感神經(jīng)的動(dòng)物仍有作用,進(jìn)一步證實(shí)了“接受物質(zhì)”的存在。受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出,他以“受體”這個(gè)名詞來表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán),并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。同時(shí)還指出,受體具有識(shí)別特異性藥物(或配體,ligand)的能力,藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點(diǎn)。受體的發(fā)現(xiàn)926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例,計(jì)算了藥物發(fā)生作用時(shí)藥量所含的分子數(shù)及其面積,并與心肌總表面積進(jìn)行比較,表明藥物分子只能覆蓋心肌面積的0.016%,從定量計(jì)算領(lǐng)域?yàn)槭荏w學(xué)說提供了支持。1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同,將傳出神經(jīng)分為兩類,即腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng);受體也分為腎上腺素受體和乙酰膽堿受體1948年Ahlquist提出了a和β-兩種腎上腺素受體亞型的概念。同年P(guān)awe及Slater合成了第一個(gè)β受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素Dc進(jìn)一步確認(rèn)了β-腎上腺素受體的存在,支持了Ahlquist的假說。1982年第一個(gè)經(jīng)典的煙堿樣乙酰膽堿受體(nAchR)基因被成功克隆1983年Numa和同事成功地純化并測(cè)定了AchR的一級(jí)結(jié)構(gòu)受體的發(fā)現(xiàn)受體學(xué)說藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下:KID+R今DR→∴→EK2受體的分類1、占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)占領(lǐng)學(xué)說分別由Cak和Gaddun于1926年和1937年提出,該學(xué)說認(rèn)為:受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng),而效應(yīng)的強(qiáng)度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說。1956年Stephenson認(rèn)為,藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng),未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體(sparereceptor)激動(dòng)劑占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí),激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體(silentreceptor)受體的分類2、速率學(xué)說(ratetheory)1961年由Paton提出,速率學(xué)說認(rèn)為,藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比,而與其占有的多少無關(guān),效應(yīng)的產(chǎn)生是一個(gè)新藥分子和受體相碰時(shí)產(chǎn)生定量的刺激,并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果3、二態(tài)模型學(xué)說(twomodeltheory)此學(xué)說認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R)和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡,可相互轉(zhuǎn)變。在不加藥物時(shí),受體系統(tǒng)處]于無自發(fā)激活的狀態(tài)。加入藥物時(shí)則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合,其選擇性決定于親和力。受體的分類乙酰膽堿受體(AchR)腎上腺素受體(NAR)冷按藥理效應(yīng)分類多巴胺受體DA阿片受體(OPR)◆按受體跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類配體門控離子通道受體(N-AChR,Glutamate-R,GABAA-R,Glycine-R,5-HT-R,P2X-R,etcG蛋白偶聯(lián)受體mGluR1-7,E-RandNE-R(a1,a2,B1,B2);m-AchR(m1-m5),Dopamine-R(D1D5),GABAB-Randthereceptorsforallneuropeptides酪氨酸蛋白激酶受體EGF-R,IGF-1-R,PDGF-R,FGF-R,KGF-R受體的分今按部位分類陽(yáng)離子通道:乙酰膽堿受體、谷離子通道受體氨酸受體膜表面受體{G蛋白偶聯(lián)受體明離子通道:ABAM受體、甘單次跨膜受體核受體:甾體類激素的受體(雌激素,雄激素等)細(xì)胞內(nèi)受體胞漿內(nèi)體:糖皮質(zhì)激素受體(皮質(zhì)酮,皮質(zhì)醇等);鹽皮質(zhì)激素受體(醛固酮等)ionM受體的特性特異性(Stereospecificity)現(xiàn)在已知的受體都是蛋白質(zhì),其結(jié)合部的氨基酸殘基形成一個(gè)特定的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)特異的結(jié)構(gòu)不但決定了受體能夠與哪種配基相結(jié)合,而且決定了它們結(jié)合的牢固程度。因此,每種受體與配基結(jié)合時(shí)都有嚴(yán)格的構(gòu)型或構(gòu)象要求?？谶x擇性(