隊列研究-課件

臨床隨機(jī)對照試驗許錟12/7/20231病譜發(fā)生變化

惡性腫瘤，心腦血管病及其他慢性疾病成為危害人民健康的主要疾病多因素疾病不可能獲得象急性傳染病或營養(yǎng)缺乏性疾病那樣明顯的療效而只能取得一定程度(moderate)的療效。 —需要大樣本RCT(Megatrial)證實背景

不同地區(qū)臨床實踐差異大 二十世紀(jì)80年代以來，許多研究發(fā)現(xiàn)：對同樣一個臨床問題，不同國家或同 一國家的不同地區(qū)，甚至在一個州的 不同社區(qū)，其處理方法千差萬別。12/7/20233美國四個州的18個社區(qū)，頸內(nèi)動脈內(nèi)膜切除術(shù)：最低手術(shù)率與最高手術(shù)率之間相差達(dá)20倍。在同一州內(nèi)，兒童扁桃體切除率：兩個不同社區(qū)分別是8％VS70％心房纖顫病人用法華令：美國南部與中西部之差達(dá)4倍

12/7/20234問題： 臨床實踐的差異已經(jīng)超過了臨床、人口學(xué)以及地域的特點差異所能解釋的范圍，令人們對這些差異的合理性及使用這些措施的科學(xué)性產(chǎn)生了懷疑。 什么樣的臨床實踐可以縮小這些差異，從而規(guī)范醫(yī)療行為，使患者得到合理的醫(yī)療服務(wù)？12/7/20235當(dāng)病人滿懷虔誠走進(jìn)醫(yī)院的時候，手持一大摞檢驗單在醫(yī)院里上下奔波，進(jìn)行各種各樣檢查的時候，按“謹(jǐn)遵醫(yī)囑”打針輸液，或把各種藥物吞進(jìn)肚中的時候，當(dāng)心驚膽戰(zhàn)地接過一大張醫(yī)院分項收費匯總表的時候，不知你是否產(chǎn)生過這樣的問題：醫(yī)生為我們所做的這一切都是最好的嗎？有效的嗎？是有所值的嗎?12/7/20236通過研究疾病的分布探索病因，屬觀察性研究所關(guān)注的病因是人體的外部環(huán)境結(jié)論來自群體，暗示結(jié)論適用于群體研究方法為群體的手段干預(yù)研究是最完美的研究手段早期的流行病學(xué)---特征12/7/20237流行病學(xué)應(yīng)用于臨床研究－臨床流行病學(xué)異軍突起隨機(jī)對照臨床試驗隨機(jī)化分組消除混雜總結(jié)隨機(jī)對照試驗的研究結(jié)果臨床流行病學(xué)以隨機(jī)對照試驗為研究方法的旗艦，為研究各種臨床問題提供了科學(xué)的方法論。12/7/20238研究方法主要研究領(lǐng)域隨機(jī)對照試驗干預(yù)、篩檢、診斷和管理革新的效果、副作用前瞻性研究病因、副作用、疾病預(yù)后、診斷、疾病的機(jī)理病例對照研究病因、副作用、診斷現(xiàn)況調(diào)查衛(wèi)生服務(wù)需求、診斷系統(tǒng)綜述各種研究結(jié)果的總結(jié)和整理12/7/20239Non-exposedBetterWorseBetterWorseTimeTargetpopulationSampleExposed前瞻性研究示意圖12/7/202310BetterWorse隨機(jī)分組TreatedControl隨機(jī)分組:隨機(jī)對照試驗與前瞻性研究的分水嶺TargetpopulationBetterWorse12/7/202311臨床流行病學(xué)---隨機(jī)對照試驗隨機(jī)分組以最美麗最簡單的方式解決了混雜的問題安慰劑和盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式,因而成了評估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)12/7/202312傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)解決臨床問題的局限性某些療法雖有充分證據(jù)證明有效，卻長期未被采用

心肌梗死的溶栓療法在20世紀(jì)70年代已有多篇文獻(xiàn)證實其有效，卻在80年代才被廣泛應(yīng)用。另一些療法根本無效，甚至有害，卻長期應(yīng)用

利多卡因預(yù)防急性心肌梗死后的心律失常。從病理生理機(jī)制推測，心梗發(fā)生室性心律失常是猝死的重要危險因素。但RCT的結(jié)果證明，雖然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常，但增加了病人死亡率。12/7/2023131989年一項震驚整個醫(yī)學(xué)界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明):

20%werebeneficial

(有效:療效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或療效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏隨機(jī)試驗證據(jù))

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,198912/7/202314臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢由經(jīng)驗型向科學(xué)型變革，臨床醫(yī)學(xué)的科學(xué)化

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式：以經(jīng)驗醫(yī)學(xué)為主

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式：經(jīng)驗醫(yī)學(xué)＋循證醫(yī)學(xué)12/7/202315醫(yī)學(xué)模式專家為基礎(chǔ)

自己經(jīng)驗和生物學(xué)知識 閱讀教科書 請教專家 閱讀雜志引言、結(jié)論 專家治療指南證據(jù)為基礎(chǔ)臨床研究獲得的最佳證據(jù)循證指南重要啟示經(jīng)驗是不可靠的.

醫(yī)學(xué)干預(yù),不管新舊,都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評估.應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施,預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實踐.所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.12/7/202317循證醫(yī)學(xué)的誕生Evidence-BasedMedicineANewApproachtoTeachingthePracticeofMedicineEvidence-BasedMedicineWorkingGroupMcMasterUniversityHealthScienceCentreJAMA1992;268:2420-2425.“Anewparadigmformedicalpracticeisemerging…”“一種新的醫(yī)學(xué)實踐模式正在興起……”12/7/202318我國的發(fā)展國內(nèi)在臨床治療試驗研究方面與國外的差距較大。目前，很多臨床治療試驗的操作不規(guī)范，評價結(jié)果的可靠性和說服力不強(qiáng)。1989—1993年我國6種國家級雜志中報道非手術(shù)治療的論著194篇，采用隨機(jī)分組者占40.0％，設(shè)有對照者占62.0％，采用安慰劑對照者占9.0％，采用雙盲者占15.0％．采用多中臨床試驗進(jìn)行評價者僅3.0％，只有6篇。12/7/202319目前，國內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)模式仍停留在傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)模式，多數(shù)醫(yī)療單位的臨床研究仍停留在敘述性臨床病例總結(jié)的水平，臨床研究方法十分混亂，許多先進(jìn)的方法不會用，不了解，只能總結(jié)臨床經(jīng)驗。臨床研究因為方法學(xué)的落后，研究水平很難跟基礎(chǔ)研究相比。EBM在我國臨床診治實踐、撰寫論文、開展臨床科研等方面的應(yīng)用還非常薄弱。12/7/202320原理：臨床隨機(jī)對照試驗是選定患有某各疾病的人，可以是住院病人，也可以是非住院病人，將他們隨機(jī)分為兩組，試驗組和對照組，對試驗組病人施加某種預(yù)防或治療的干預(yù)措施后，隨訪并觀察一段時間，比較兩組病人的發(fā)病結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的預(yù)防或治療效果。臨床隨機(jī)對照試驗12/7/202321研究對象（病人）試驗組(干預(yù)組)對照組有效無效有效無效發(fā)病時序工作時序隨機(jī)分配有效率有效率12/7/202322用于評價某種藥物或治療方法的效果，用于評價新的診斷方法發(fā)現(xiàn)病人的能力。臨床試驗的干預(yù)措施不屬于一級預(yù)防，因為它的目的不是防止疾病的發(fā)生，而是改善或提高疾病的診斷和治療效果。臨床隨機(jī)對照試驗的目的12/7/202323對照前瞻干預(yù)隨機(jī)臨床隨機(jī)對照試驗的特征12/7/202324對照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究為什么要設(shè)立對照?因果性實驗中的對照法則設(shè)立對照12/7/202325觀察結(jié)局指標(biāo)前因后果對照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究12/7/202326藥物治療或效果觀察研究者施加對照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究12/7/202327來自總體的病例人群隨機(jī)分配到實驗組和對照組對照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究12/7/202328基本原則

隨機(jī)化分組對照（標(biāo)準(zhǔn)療法對照）盲法以上是臨床試驗的三個基本原則，在下面的臨床試驗設(shè)計中將分別對這些原則進(jìn)行具體闡述。

臨床隨機(jī)對照試驗12/7/202329治療研究診斷研究篩檢研究預(yù)后研究病因研究臨床隨機(jī)對照試驗主要用途12/7/202330資料的收集數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計結(jié)果解釋臨床隨機(jī)對照試驗12/7/202331臨床隨機(jī)對照試驗的設(shè)計12/7/2023321.明確研究目的研究要解決什么問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？通常一次臨床試驗只解決一個問題。

研究設(shè)計12/7/2023332.確定研究對象選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。

12/7/202334病例的選擇門診病例：輕型病例多，代表性好，短時間可獲得較多的樣本。依從性差，失訪率高，外來干擾因素多，且不容易控制。住院病例：依從性好，外來干擾因素少，失訪率低，多中心的協(xié)作試驗代表性較好。多中心協(xié)作的困難較多。12/7/202335統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際上或國內(nèi)制定的統(tǒng)一的、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇病例。自己擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只適用于當(dāng)時的試驗研究，不可隨意在臨床實踐中應(yīng)用。盡可能利用客觀的診斷指標(biāo)，少用或不用主觀指標(biāo)。12/7/202336病例納入標(biāo)準(zhǔn)制訂納入標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)考慮以下幾個方面盡可能選擇對治療措施有反應(yīng)的病例作研究對象，以便較易獲得試驗結(jié)果。一般而論，舊病例、重癥患者有時不能充分反映藥物療效，所以，對常見病、多發(fā)病應(yīng)盡可能選擇新發(fā)病例作為臨床試驗的對象。要使研究對象具有代表性，如樣本在性別、年齡、疾病類型、病情輕重比例等特征方面，應(yīng)與總體一致。在臨床上經(jīng)常見到“向均數(shù)回歸現(xiàn)象”，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。12/7/202337明確排除標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)所選病例患有另一種影響療效的疾病時，不宜選作研究對象。已知對研究藥物有不良反應(yīng)者也不應(yīng)被選為研究對象。由于受試的人群范圍,如性別、年齡、病情等均作了一定的限定，受試的人數(shù)有限，應(yīng)用的地區(qū)也較局限,試驗結(jié)果的代表性會受到一定的影響，其結(jié)果推廣也受限。12/7/202338對照的設(shè)立對照是臨床試驗的最重要原則。只有通過與對照組的比較，才能獲得客觀的療效結(jié)果。通過對照組可排除受試因素以外的其他因素的影響在研究干預(yù)措施的效果時，直接觀察到的往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，而合理的對照能成功地將措施的真實效應(yīng)客觀、充分地識別出來，使研究者得以做出正確評價。12/7/202339一般選擇研究對象需要遵循以下原則：選擇對干預(yù)措施有效的對象

選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對象

選擇干預(yù)對其無害的對象

選擇能將試驗堅持到底的對象

選擇依從性好的人群

所有研究對象對研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。12/7/202340一般來說，設(shè)立對照可以最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對臨床試驗研究結(jié)果的影響：1）不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）2）向均數(shù)回歸（regressiontothemean）在臨床實踐中，有些極端的臨床癥狀或體征有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。12/7/2023413）霍桑效應(yīng)是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般，對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。4）安慰劑效應(yīng)是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價。

12/7/202342設(shè)立對照的主要方式有以下幾種安慰劑對照陽性藥物對照空白對照歷史對照12/7/202343安慰劑對照安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物極為相似，僅憑肉眼不能區(qū)分。能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚。能夠直接度量試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性上的差異，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。12/7/202344陽性藥物對照在臨床上采用已知的有效藥物作為試驗藥的對照稱為陽性藥物對照或有效對照。陽性藥物對照是臨床試驗中較為常用的一種對照。陽性藥物或療法對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好藥物或療法作對照，適用于已知有肯定治療方法的疾病。作為陽性對照的藥物必須是醫(yī)務(wù)界公認(rèn)的、療效肯定的藥物。12/7/202345空白對照在臨床試驗中，對選定的對照組并末加以任何對照藥物稱為空白對照?？瞻讓φ者m用的情況主要有：由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來極為困難。例如，試驗組為放射治療、外科手術(shù)等。試驗藥的不良反應(yīng)非常明顯，以致無法使研究者處于盲態(tài)。這時用安慰劑作對照的意義不大，不如采用空白對照。12/7/202346歷史對照歷史對照又稱外部對照，是使用研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗藥進(jìn)行對照比較。試驗藥物的受試者與外部對照的受試者不來自同一個病人總體，他們也不是隨機(jī)入組的。外部對照的可比性很差，所以其應(yīng)用十分有限，非必要時一般不使用。12/7/202347自身對照即試驗前后以同一人群作對比，試驗與對照在同一受試對象身上進(jìn)行。例如觀察某降壓藥的療效，用藥前后血壓值的比較。12/7/2023483.選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進(jìn)行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。

12/7/2023494.估計樣本量影響樣本量大小的主要因素：第一類誤差

越小，所需的樣本量越大。第二類誤差

越小，檢驗效能1-

越大，所需的樣率量越大。容許誤差與檢驗的差值d或

值越小，所需的樣本量越大?？傮w的標(biāo)準(zhǔn)差越大，所需的樣本量越大。由于總體的標(biāo)準(zhǔn)差為未知或前人的研究，或預(yù)試驗的結(jié)果估計之。一般來說，雙側(cè)檢驗所需的樣本量比單側(cè)檢驗所需的樣本量大。12/7/202350臨床試驗設(shè)計

非連續(xù)變量樣本大小的計算：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

12/7/202351計算時首先要確定以下四項數(shù)據(jù)：P1：第一種療法的成功率。第一種療法一般為標(biāo)準(zhǔn)療法，如安慰劑組。P2：另一種療法(試驗療法)的成功率。第一類錯誤的概率，通常設(shè)為0.05。1-

：把握度，通常設(shè)為0.80以上。計算樣本量的公式為：12/7/202352定量結(jié)果樣本大小的計算方法：計算時首先要確定以下四項數(shù)據(jù)1：標(biāo)準(zhǔn)治療組的均數(shù)

：標(biāo)準(zhǔn)治療組的標(biāo)準(zhǔn)差

2：估計治療組的均數(shù)

：

2-1

：第一類錯誤概率，一般設(shè)為0.05。

：第二類錯誤概率，一般設(shè)為0.10.1-

：把握度12/7/202353連續(xù)變量樣如：HIV病毒負(fù)荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料

σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差；d：為兩組主要評價指標(biāo)均值之差12/7/202354實例計數(shù)資料假設(shè)對照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價值，規(guī)定

=0.01（雙側(cè)），

=0.05，問兩組要觀察多少人？

干預(yù)措施實施前后的變化

(1-)單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量12/7/202355EpiCalc200012/7/202356EpiCalc200012/7/202357實例計量資料假設(shè)對照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/dl，規(guī)定

=0.05（雙側(cè)），

=0.05，計算各組樣本數(shù)？12/7/202358EpiCalc200012/7/202359EpiCalc200012/7/2023605.確定試驗的觀察期限在進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據(jù)不同研究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對機(jī)體的作用規(guī)律。

12/7/2023616.隨機(jī)化分組正確的分組是保證齊同對比的關(guān)鍵之一，目的是使非研究因素在對比組間的分布均衡，以減少偏倚，增加試驗結(jié)果的可靠性。如：在比較新療法與舊療法的療效時，若把那些癥狀輕的新病例分到新療法組，而把那些久治不愈的老病例分在舊療法組，得到的試驗結(jié)果必然會高估了新療法的作用。12/7/202362正確的分組應(yīng)遵循隨機(jī)化的原則。隨機(jī)化是將臨床試驗的受試對象隨機(jī)地分配到歷設(shè)的治療組和對照組中。在分組前．無論研究者和病人都不知道每個具體病人將分到那一組。在隨機(jī)分組時，每一受試對象均有完全相等的機(jī)會被分配到治療組或?qū)φ战M。隨機(jī)化分組可使所研究疾病的臨床特征及可能影響療效的因素在治療組和對照組病例中相似或分布均衡．即具有較好的可比性。12/7/202363常用方法簡單隨機(jī)分組（simplerandomisation）:在臨床試驗中，常用的隨機(jī)分配方法是隨機(jī)數(shù)字表法.分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomisation）當(dāng)某因素(如病情、年齡等)對療效有影響時，可根據(jù)影響因素的不同特征，將試驗對象先分為若干層，然后在各層內(nèi)隨機(jī)分配患者至試驗組和對照組。12/7/202364簡單隨機(jī)分組EpiCalc200012/7/202365分層隨機(jī)分組總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡單隨機(jī)分組12/7/202366整群隨機(jī)分組以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)12/7/2023678.盲法為什么用盲法：病人對治療的反應(yīng)不完全是治療因素的作用，它還包含病人的心理狀態(tài)、生活條件及社會因素等的影響。對治療有影響作用的因素，不僅來源于病人本身，也來源于研究者和病人周圍的人員。研究者、醫(yī)務(wù)人員、檢驗人員等參與研究的人員，總希望自己的研先得出理想的陽性結(jié)果，有時可能會有意無意地偏重于對新療法組的觀察與照料。12/7/202368流行病學(xué)研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制．盲法包括單盲、雙盲和三盲：12/7/202369臨床試驗設(shè)計

（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。

（2）雙盲（doubleblind）是指研究對象和研究觀察者都不了解試驗分組情況，而由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設(shè)計者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。

12/7/202370單盲(singleblind)12/7/202371雙盲(doubleblind)12/7/202372博君一笑：雙盲試驗12/7/202373三盲(tripleblind)12/7/202374三盲研究12/7/202375注意事項盲法是控制臨床試驗中偏性的有效方法，但它不是一種獨立的臨床試驗方法，在試驗設(shè)計時需要與其他臨床試驗方法結(jié)合使用。實施盲法試驗時，必須制定一套嚴(yán)格的管理與監(jiān)督措施、防止泄密。一旦泄密，試驗設(shè)計的科學(xué)性、隨機(jī)性和嚴(yán)謹(jǐn)性等都會受到破壞，其結(jié)果的可靠性可能還不如一般的臨床試驗。盲法在臨床試驗有其局限性，危急、重癥病人不能采用。12/7/202376例子：新藥khellin的動物試驗結(jié)果顯示有擴(kuò)張冠狀動脈的作用。在臨床試驗階段，用安慰劑作對照進(jìn)行試驗，由于試驗中的泄密，醫(yī)生知道了兩組病人的用藥分配情況，最后的試驗結(jié)果顯示，khellin療效優(yōu)于安慰劑。當(dāng)發(fā)現(xiàn)上述臨床試驗過程中的泄密情況后，Gold在雙盲法試驗中，制定了一套嚴(yán)格的保密規(guī)定及監(jiān)督措施，保證了實施中無泄密現(xiàn)象。此次試驗觀察了3000例研究對象，結(jié)果顯示khellin與安慰劑的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此，可以認(rèn)為khellin無擴(kuò)張冠狀動脈的作用，所以不能用于治療冠心病.12/7/202377與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗。12/7/2023789、資料分析選擇評價指標(biāo)基本原則是：客觀–即選擇客觀的定性或定量的指標(biāo)；真實（敏感）-即選擇真實性（敏感性）較高的指標(biāo)；可靠-即選擇可靠性較高的指標(biāo)；方便-即選擇易于觀察和測量并且易于為受試者所接受的指標(biāo)。

12/7/202379數(shù)據(jù)分析頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…預(yù)防措施抗體陽性率發(fā)病率感染率…資料整理表結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計量指標(biāo)效應(yīng)指標(biāo)計量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…12/7/202380數(shù)據(jù)分析資料整理表結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計量指標(biāo)效應(yīng)指標(biāo)組間差異的統(tǒng)計學(xué)檢驗12/7/202381臨床依從性臨床一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸應(yīng)注意的問題12/7/202382臨床依從性臨床一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸應(yīng)注意的問題臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。完全執(zhí)行醫(yī)囑的，為依從性好；反之為不依從或依從性不好。12/7/202383臨床依從性臨床一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸應(yīng)注意的問題臨床醫(yī)生在工作中經(jīng)常發(fā)生臨床意見分岐，即對同一病人連續(xù)幾次檢查結(jié)果，或者不同醫(yī)生對同一病人的檢查結(jié)果不相符，稱為臨床不一致性（clinicaldisagreement).12/7/202384臨床依從性臨床一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸應(yīng)注意的問題臨床不一致性發(fā)生的情況采集病史中的不一致性體格檢查中的不一致性試驗室檢查中的不一致性診斷和治療中的不一致性臨床不一致產(chǎn)生的原因被檢查者的心理差異檢查者的感覺生理變異檢查的儀器、方法、試劑方面的問題臨床不一致性的描述Kappa值12/7/202385臨床依從性臨床一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸臨床隨機(jī)對照試驗應(yīng)注意的問題12/7/202386臨床試驗的質(zhì)量控制研究人員的培訓(xùn)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的測量方法統(tǒng)一的試驗技術(shù)操作試驗組及對照組應(yīng)由同一人員負(fù)責(zé)測量要求一致性檢驗12/7/202387研究對象選擇中應(yīng)注意的問題減少不符合標(biāo)準(zhǔn)的病人進(jìn)入試驗的比例提高符合標(biāo)準(zhǔn)的病人參加試驗的比例減少數(shù)據(jù)缺失12/7/202388提高病人的依從性在病人進(jìn)入試驗時，對病人詳細(xì)說明治療方案及試驗的意義、目的，贏得病人的配合。在所提供的藥品包裝上清楚地寫明用藥的方法。對需要長期隨訪的病人，要確定一個適當(dāng)?shù)碾S訪間隔。間隔太長，則中間缺少督查。間隔太短則易引起病人厭煩而不合作。治療方案采用病人易于接受的劑量、劑型和用藥途徑等。在制定研究方案時進(jìn)行一次預(yù)試驗，對病人的依從性進(jìn)行評價，找出影響依從性的因素，調(diào)整或修改試驗方案。必要時可以血或尿中藥物濃度的測定來間接判斷受試對象的依從性。12/7/202389臨床隨機(jī)對照試驗的評價選題是否恰當(dāng)研究對象的選擇是否合適受試對象的代表性診斷標(biāo)準(zhǔn)是否統(tǒng)一納入與排除病人的標(biāo)準(zhǔn)是否明確試驗組和對照組的可比性是否真正隨機(jī)分組是否進(jìn)行了均衡性檢驗療效報告中應(yīng)寫明選擇對照的方式以及為對照組施加的措施等12/7/202390是否應(yīng)用了盲法觀察治療方案是否實用和統(tǒng)一試驗記錄是否完整療效測量的結(jié)果是否真實可信療效的統(tǒng)計學(xué)差異與臨床意義12/7/202391報告結(jié)果是否真實及結(jié)論報否恰當(dāng)是否報告了全部臨床結(jié)果結(jié)果分析時是否包括了全部納入研究的病例試驗結(jié)果的外推12/7/202392一個完全的流行病學(xué)試驗必須有對照、隨機(jī)抽樣分組、干預(yù)措施、隨訪觀察結(jié)局這四個特征，如果一項試驗研究缺少其中一個或幾個特征，這種試驗就稱為類試驗類試驗定義12/7/202393真實驗類實驗真實驗（trueexperiment)：實驗流行病學(xué)研究是將人群隨機(jī)分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施效果的一種實驗性研究方法。真實驗必須具備四個特征！！12/7/202394真實驗類實驗真實驗必須具備四個特征！！它是前瞻性研究施加一種或多種干預(yù)措施隨機(jī)抽樣平行的對照組12/7/202395真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機(jī)描述性研究

-分析性研究隊列研究

++病例對照研究

(

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)

+隨機(jī)抽樣檢驗假設(shè)能力+++12/7/202396真實驗類實驗類實驗（quasi-experiment)又稱半實驗（semi-experiment)：如果一項研究實驗缺少其中一個或幾個特征，稱為類實驗。12/7/202397真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機(jī)類實驗(quasi-experiment)12/7/202398類實驗(quasi-experiment)真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機(jī)12/7/202399類實驗干預(yù)前測量干預(yù)干預(yù)后測量與已知的不給干預(yù)措施的結(jié)果比較不設(shè)對照組12/7/2023100類實驗設(shè)立對照組實驗組對照組不是隨機(jī)分組12/7/2023101不對等比較組設(shè)計不對等設(shè)計的組間分配不是隨機(jī)的，因而組間均衡性降低，不是真正的“控制組”。因此不對等設(shè)計是沒有隨機(jī)分配的平等對照設(shè)計。分組方法個體配比成組配比整群配比類試驗的研究設(shè)計12/7/2023102樣本大小干預(yù)隨訪如何確定隨訪結(jié)局避免組間“沾染”（串組）資料分析的方法類試驗的研究設(shè)計12/7/2023103隨機(jī)對照臨床試驗實例12/7/2023104過去的臨床藥理試驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常的發(fā)生率。1987~1988年，歐