造血系統(tǒng)疾病-免疫性血小板減少癥(中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué))

第四節(jié)免疫性血小板減少癥目錄【病因病機】【臨床表現(xiàn)】【輔助檢查】【診斷與鑒別診斷】【治療】【預(yù)防與調(diào)護(hù)】免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia,ITP)是兒童臨床最常見的出血性疾病，既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫瘢。其臨床特點為皮膚、黏膜自發(fā)性出血，血小板減少，出血時間延長和血塊收縮不良，束臂試驗陽性。本病屬中醫(yī)“血證”“肌衄”“紫斑”和“虛勞”等范疇?！静∫虿C】1.西醫(yī)病因及發(fā)病機制（1）病因ITP的發(fā)病原因尚未完全闡明，一般認(rèn)為與病毒感染有關(guān)，多數(shù)患兒在發(fā)病前1~3周有病毒感染史，如上呼吸道感染、風(fēng)疹、麻疹、水痘、傳染性單核細(xì)胞增多癥等。（2）發(fā)病機制目前認(rèn)為病毒感染不是導(dǎo)致ITP的直接因素，而是與其感染后產(chǎn)生的免疫機制有關(guān)。病毒感染后，體內(nèi)可形成病毒抗原-抗體復(fù)合物附著于血小板表面，使血小板受損；病毒感染后可產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體（PAIgG）,PAIgG與血小板膜發(fā)生交叉反應(yīng)，使血小板損傷而被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬和破壞。PAIgG的含量與血小板呈負(fù)相關(guān)：即PAIgG愈高，血小板數(shù)愈低。但也有少數(shù)患兒的PAIgG含量不增高。因血小板和巨核細(xì)胞有共同抗原性，抗血小板抗體同樣作用于骨髓中的巨核細(xì)胞，導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙，巨核細(xì)胞生成和釋放均受到嚴(yán)重影響，使血小板進(jìn)一步減少。近年研究證實輔助性T細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）的活化及相關(guān)細(xì)胞因子紊亂是導(dǎo)致本病慢性化過程的重要原因。2.中醫(yī)病因病機本病外因為感受風(fēng)、熱、疫毒諸邪，內(nèi)因為臟腑氣血虛損，使邪熱內(nèi)伏營血，致血液離經(jīng)外溢。初起多因外感風(fēng)熱邪毒，侵襲肺衛(wèi)，郁于肌表，傷于血絡(luò)，血溢脈外所致紫瘢，此為風(fēng)熱傷絡(luò)；若風(fēng)熱邪毒入里化熱，或內(nèi)熱化火，內(nèi)舍血分，迫血妄行，溢于脈外，出現(xiàn)皮膚黏膜紫瘢，此為血熱妄行；若小兒先天稟賦不足，或久病耗氣傷陰，均可導(dǎo)致氣虛陰傷。脾氣虛則不能統(tǒng)攝血液，以致血不循經(jīng)，溢于脈絡(luò)之外，滲于皮膚之間形成紫瘢，此為氣不攝血；若陰虛火旺則虛火灼傷脈絡(luò)，血溢脈外而致紫瘢，此為虛火灼絡(luò)。本病出血后，血不歸經(jīng)，血流脈外，離經(jīng)之血常導(dǎo)致瘀血內(nèi)阻，使出血加重，或反復(fù)出血，此為瘀血阻絡(luò)，為虛實夾雜之證?？傊?，本病多為本虛標(biāo)實之證，主要病機在于熱、虛、瘀，初期以實證為主，病久則以虛證多見，或虛實夾雜。【臨床表現(xiàn)】本病各年齡期均可發(fā)生，好發(fā)于1~5歲，男女發(fā)病數(shù)無差異，冬春季發(fā)病率較高。新診斷的ITP患兒于發(fā)病前1~3周有病毒感染史。大多數(shù)患兒發(fā)疹前無任何癥狀，部分可有發(fā)熱。以自發(fā)性皮膚和/或黏膜出血為突出表現(xiàn)，瘀點、瘀斑呈針尖至米粒大小，遍布全身，以四肢多見。常見鼻衄、牙齦出血，嘔血、便血少見，偶見肉眼血尿；青春期女孩可有月經(jīng)過多；出血嚴(yán)重者可有貧血；顱內(nèi)出血少見，表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀，如頭痛、嘔吐、嗜睡或躁動、昏迷、抽搐。約85%的患者于6個月內(nèi)自然痊愈，10%~20%的患兒呈慢性病程。病死率為0.5%~1%,主要致死原因為顱內(nèi)出血。【輔助檢查】1.血液檢查血小板計數(shù)＜iooxio9/l,出血輕重與血小板數(shù)量有關(guān)。血小板計數(shù)一般在50X109/L以下，易有出血傾向；低于20X10VL時，出血明顯；低于1OX1O9/L則出血嚴(yán)重。出血時間延長，在3分鐘以上，血塊收縮不良。2.骨髓象典型ITP無需骨髓檢查，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或?qū)χ委煼磻?yīng)差時，骨髓檢查是必要的。骨髓檢查的主要目的是排除其他造血系統(tǒng)疾病。新診斷的ITP和持續(xù)性ITP骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增多，慢性ITP骨髓巨核細(xì)胞數(shù)顯著增多；同時伴巨核細(xì)胞成熟障礙。3.血小板抗體測定ITP患兒可見PAIgG含量明顯增高，但并非是該病的特異性改變，其他免疫性疾病亦可增高；若同時測定PAIgM和PAIgA,以及測定結(jié)合在血小板表面的糖蛋白、血小板內(nèi)抗GPIIb/HIa的自身抗體可提高臨床診斷的敏感性和特異性。4.其他束臂試驗陽性。【診斷與鑒別診斷】1.診斷臨床以出血為主要癥狀，無明顯肝脾腫大和淋巴結(jié)腫大，血小板計數(shù)＜100X109/L,骨髓中巨核細(xì)胞正?；蛟龆啵槌墒煺系K，并除外其他引起血小板減少的疾病可診斷。美國血液學(xué)會(ASH,2011)根據(jù)臨床病程的長短將原發(fā)性ITP分為3型：①新診斷ITP:病程＜3個月；②持續(xù)性ITP:病程3~12個月的ITP;③慢性ITP:病程〉12個月。以上分型不適用于繼發(fā)性ITP。另外，ASH還界定了重型ITP(severeITP):即發(fā)病時出血癥狀需立即處理，或病程中新的出血癥狀必須應(yīng)用提升血小板的藥物治療，包括增加原有藥物劑量。難治性ITP:是指脾臟切除術(shù)后仍為重型的ITP的患兒。2.鑒別診斷(1)過敏性紫瘢紫瘢多見于下肢、臀部皮膚，為出血性斑丘疹，呈對稱分布，伸側(cè)面多于屈側(cè)面，血小板并不減少。常伴有暮麻疹及不同程度的關(guān)節(jié)痛和腹痛。(2)再生障礙性貧血以發(fā)熱、貧血和出血為主要表現(xiàn)，除血小板減少外，呈全血減低現(xiàn)象，紅細(xì)胞、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞多減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞不高。骨髓系統(tǒng)生血功能減低，三系造血細(xì)胞均減少，巨核細(xì)胞減少或極難查見。【治療】1.治療原則西醫(yī)主要使用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或大劑量丙種球蛋白治療。中醫(yī)治療原則為寧絡(luò)止血，實證、熱證，治以清熱解毒、涼血止血；虛實夾雜證，治以滋陰清熱，益氣活血；虛證，治以補氣攝血，佐以活血養(yǎng)血。在長期應(yīng)用皮質(zhì)激素的同時，配合中藥滋陰清熱，可緩解激素的副作用，減少使用劑量，縮短激素應(yīng)用的時間。2.西醫(yī)治療兒童ITP多為自限性，治療措施更多取決于出血的癥狀，而非PLT。當(dāng)PLT>20X109/L,無活動性出血表現(xiàn)，可先觀察隨訪，不予治療。在此期間，必須動態(tài)觀察PLT變化；如有感染需抗感染治療。(1)一般療法適當(dāng)限制活動，避免外傷；有細(xì)菌感染者，酌情使用抗生素；避免應(yīng)用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林等；慎重預(yù)防接種。(2)ITP的一線治療選用腎上腺皮質(zhì)激素、大劑量靜脈注射丙種球蛋白。1)腎上腺糖皮質(zhì)激素其主要藥理作用為降低毛細(xì)血管通透性；抑制血小板抗體產(chǎn)生；抑制單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對有抗體吸附的血小板的破壞。一般用潑尼松口服，劑量為每日1.5~2mg/kg,分3次服，視病情逐漸減量，療程一般不超過4周。也可用等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素制劑代替。2)大劑量靜脈注射丙種球蛋白其作用：①封閉巨噬細(xì)胞Fc受體，抑制巨噬細(xì)胞對血小板的結(jié)合和吞噬；②在血小板上形成保護(hù)膜，抑制血漿中的IgG或免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，從而使血小板避免被巨噬細(xì)胞所破壞；③抑制自身免疫反應(yīng)，使血小板抗體減少。常用劑量每日0.4g/kg,靜滴，連用5天；或每日lg/kg靜滴，連用2天。(3)ITP的二線治療對一線治療無效病例需對診斷再評估，進(jìn)一步除外其他疾病。然后根據(jù)病情酌情應(yīng)用二線藥物治療。如大劑量地塞米松、抗CD20單克隆抗體(Rituximab,利妥昔單抗)、促血小板生成劑、重組人血小板生成素(TPO)、免疫抑制劑等。發(fā)生顱內(nèi)出血或內(nèi)臟出血，應(yīng)用其他療法無效時，可考慮脾切除。脾切除指征可參考以下指標(biāo)：①經(jīng)以上正規(guī)治療，仍有危及生命的嚴(yán)重出血或急需外科手術(shù)者。②病程＞1年，年齡〉5歲，且有反復(fù)嚴(yán)重出血，藥物治療無效或依賴大劑量糖皮質(zhì)激素維持(＞30mg/d)。③病程>3年,PLT持續(xù)＜30X109/L,有活動性出血，年齡＞10歲，藥物治療無效者。④有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。(4)ITP的緊急治療若發(fā)生危及生命的出血，應(yīng)積極輸注濃縮血小板制劑以達(dá)迅速止血的目的。同時選用甲潑尼龍沖擊治療10~30mg/(kg-d)共用3天，和/或靜脈輸注丙種球蛋白lg/(kg-d)連用2天，以保證輸注的血小板不被過早破壞。3.中醫(yī)治療(1)辨證論治本病的辨證以八綱辨證為主，兼用臟腑辨證。根據(jù)起病的緩急和臨床不同的證候，分清實證、虛證、虛實夾雜證。起病急，病程短，紫瘢顏色鮮明者，多屬實；起病緩，病程纏綿，紫瘢顏色較淡者，多屬虛；新診斷ITP多為實證，治療宜采用清熱解毒、涼血止血之法；持續(xù)性ITP多虛中夾實，治療宜滋陰清熱，益氣活血等；慢性ITP多屬虛證，治療宜釆用益氣健脾，養(yǎng)血攝血之法。①風(fēng)熱傷絡(luò)【證候】發(fā)病前常有外感病史，表現(xiàn)為發(fā)熱，微惡風(fēng)寒，咳嗽，咽痛等，而后皮膚出現(xiàn)針尖大小的瘀點，色紅鮮明，可伴有齒衄鼻衄，舌紅，苔薄黃，脈浮數(shù)?！颈孀C】本證多由外感誘發(fā)，以初起風(fēng)熱表證，后見皮膚紫瘢，或風(fēng)熱表證和皮膚紫瘢并見為臨床特征?！局畏ā渴栾L(fēng)清熱，涼血止血?！痉剿帯裤y翹散加減。皮膚瘀點密集者，加紫草、仙鶴草涼血止血；咽喉腫痛加牛莠子、板藍(lán)根清熱利咽。②血熱傷絡(luò)【證候】起病急驟，皮膚出現(xiàn)瘀斑瘀點，色紅鮮明，伴有齒衄鼻衄，偶有尿血，面紅目赤，心煩口渴，便秘，舌紅，苔黃，脈數(shù)?！颈孀C】本證以起病急驟，皮膚紫瘢密集，色紅，心煩口渴，便秘尿赤為臨床特征?！局畏ā壳鍩峤舛?，涼血止血?！痉剿帯肯堑攸S湯加減。發(fā)熱煩渴喜飲者，加羚羊角粉、生石膏、知母清熱瀉火；便秘者，加生大黃通腑泄熱；瘀點成片者，加紫草、側(cè)柏炭涼血解毒；尿血者，加小薊、白茅根、仙鶴草涼血止血；便血者，加三七粉、地榆收斂止血。③氣不攝血【證候】皮膚、黏膜瘀斑瘀點反復(fù)發(fā)作，顏色暗淡，伴鼻衄齒衄，神疲乏力，面色萎黃或蒼白無華，食欲不振，大便溏泄，頭暈心悸，舌淡紅，苔薄，脈細(xì)弱?！颈孀C】本證以紫瘢反復(fù)，病程遷延，顏色暗淡，神疲乏力為臨床特征?！局畏ā恳鏆饨∑?，攝血養(yǎng)血?！痉剿帯繗w脾湯加減。出血不止者，加云南白藥、白及、蒲黃炭和血止血；納呆便溏者，去酸棗仁、龍眼肉，加焦山楂、谷麥芽、陳皮、山藥健脾消食。④陰虛火旺【證候】皮膚黏膜散在瘀點瘀斑，下肢尤甚，時發(fā)時止，顏色鮮紅，伴齒衄、鼻衄或尿血，低熱盜汗，手足心熱，心煩顫紅，口干咽燥，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)?！颈孀C】本證以紫瘢時發(fā)時止，顏色鮮紅，手足心熱，舌紅少苔為臨床特征?！局畏ā孔剃幥鍩?，涼血寧絡(luò)。【方藥】大補陰丸合茜根散加減。虛火內(nèi)熾、發(fā)熱明顯者，加青蒿、地骨皮、鱉甲；盜汗明顯者，加地骨皮、煅龍骨、煅牡蠣；齒衄、鼻衄明顯者，加焦梔子、白茅根、仙鶴草。⑤瘀血阻絡(luò)【證候】病程纏綿，出血反復(fù)不止，皮膚紫瘢色暗，面色晦暗，舌暗紅或紫或邊有紫斑，苔薄白，脈細(xì)澀?！颈孀C】本證以紫瘢反復(fù)，病程遷延，顏色紫暗，舌暗紅或紫或邊有紫斑為臨床特征?！局畏ā炕钛觯B(yǎng)血補血。【方藥】桃紅四物湯。氣虛者，加黨參、黃芪補脾益氣；尿血者，加白茅根涼血止血；瘀斑久不消者，加三七粉或云南白藥活血祛瘀。(2)中成藥①寧血糖漿：用于氣不攝血證。每次5~10