制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀(許真玉)概要

1制劑質(zhì)量掌握及穩(wěn)定性資料要求解讀SFDA藥品審評中心2023年6月主講人:許真玉講習(xí)組成員:霍秀敏、呂東、成海平2主要內(nèi)容一、前言二、質(zhì)量掌握爭論資料三、穩(wěn)定性爭論資料四、結(jié)語3一、前言質(zhì)量掌握爭論穩(wěn)定性爭論將爭論思路、過程及結(jié)果撰寫成申報(bào)資料的關(guān)注點(diǎn)規(guī)律性全面性可追溯性CTD格式的特點(diǎn)先給出結(jié)果、后陳述過程、再附上支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料整理模塊化，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果表格化、數(shù)據(jù)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劃分為放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案4非通用文件

地區(qū)管理資料1.1模塊1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言

2.2模塊

3質(zhì)量控制模塊

4非臨床研究報(bào)告模塊

5臨床研究報(bào)告質(zhì)量綜述

2.3非臨床報(bào)告2.4臨床報(bào)告

2.5非臨床綜述2.6臨床綜述

2.7通用文件

模塊2CTD文件構(gòu)造5藥品質(zhì)量掌握體系生產(chǎn)過程掌握終產(chǎn)品掌握原輔料掌握包材掌握環(huán)境掌握過程檢測工藝參數(shù)中間體掌握6二、質(zhì)量掌握爭論資料3.2.P.5制劑的質(zhì)量掌握3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6比照品783.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表格化放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架期標(biāo)準(zhǔn)工程方法〔列明方法或方法編號〕可承受的限度9放行標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)品放行執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)：確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量符合安全有效性要求的標(biāo)準(zhǔn)通過放行標(biāo)準(zhǔn)掌握的產(chǎn)品，在規(guī)定的貯藏條件下放置至有效期時應(yīng)能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1011123.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各工程的檢查方法包括工程、檢查方法，具體試驗(yàn)操作，如供試品、比照品、流淌相、系統(tǒng)適用性溶液等的配制方法，色譜條件，如色譜柱〔型號〕、柱長度、內(nèi)徑、填料粒徑、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運(yùn)行時間、系統(tǒng)適用性、進(jìn)樣體積，計(jì)算公式等列明爭論但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中工程的檢查方法工程：雜質(zhì)檢查〔〕檢查方法：HPLC法，試驗(yàn)條件：C18柱〔型號，長25cm，內(nèi)徑4.6mm，填料粒徑5um〕UV檢測器〔檢測波長220nm〕柱溫：50℃流淌相：含三乙胺pH8.0磷酸鹽緩沖液/乙腈/四氫呋喃〔9:6:1〕流速：1ml/min運(yùn)行時間：40分鐘13系統(tǒng)適用性：取活性成分標(biāo)準(zhǔn)品3mg和雜質(zhì)Ⅱ6mg，加流淌相溶解稀釋至50ml，量取20ul，按上述色譜條件試驗(yàn)，活性成分、雜質(zhì)Ⅱ先后洗脫，分別度大于2.5。依據(jù)上述色譜條件反復(fù)操作6次，所得活性成分峰面積的標(biāo)準(zhǔn)差小于2.0%。14具體試驗(yàn)操作：取本品〔約相當(dāng)于活性成分12mg〕，加乙酸乙酯：正己烷〔3:1〕20ml，振蕩10分鐘，離心；取上層液10mL，減壓揮干溶劑；殘留物參加流淌相5mL溶解得供試品溶液；周密量取供試品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流淌相稀釋至刻度，搖勻，作為比照溶液。量取比照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)整檢測靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿刻度的10%～20%；再分別量取供試品溶液和比照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，色譜圖記錄至40分鐘；比照溶液中的主峰面積At、供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積Ai均通過自動積分法測定，以各雜質(zhì)峰面積與比照溶液主峰面積的比值計(jì)算得出各雜質(zhì)的含量，總雜質(zhì)為各雜質(zhì)的和。雜質(zhì)Ⅰ〔相對保存時間為0.24～0.28〕，雜質(zhì)Ⅱ〔相對保存時間為1.18～1.22〕。15計(jì)算公式：各雜質(zhì)的量〔%〕=Ai/At雜質(zhì)總量〔%〕＝∑i16工程：粒度分布〔〕檢查方法：激光散射粒度分布法試驗(yàn)條件：相對折射率：1.60粒子徑標(biāo)準(zhǔn)：體積具體試驗(yàn)操作：取本品充分振蕩混勻，參加10ml水，充分混合。另取10ml水參加上述懸濁液1ml，制成樣本溶液。用激光散射粒度分布儀，依據(jù)試驗(yàn)條件測定粒度分布，測定10%、50%及90%的占總體積的百分?jǐn)?shù)〔簡稱D10、D50、D90〕。17183.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證依據(jù)《化學(xué)藥物質(zhì)量掌握分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的標(biāo)準(zhǔn)化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)爭論技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑爭論技術(shù)指導(dǎo)原則》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則，供給方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐項(xiàng)供給，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并供給相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。將進(jìn)展方法驗(yàn)證所用樣品的批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)等信息列表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各工程的檢查方法的驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證結(jié)果，列表并給出數(shù)據(jù)，同時附上典型的圖譜包括檢測方法的選擇和檢測方法的驗(yàn)證19203.2.P.5.3.X有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選爭論對所確定的檢測方法的驗(yàn)證結(jié)果概要見表通過分析專屬性、線性、范圍、定量限、準(zhǔn)確度、周密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性等來確認(rèn)方法的可行性對表中工程逐一進(jìn)展試驗(yàn)及結(jié)果描述21有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選爭論：承受何種分析方法色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化色譜柱，流淌相，洗脫程序，檢測波長……對分析方法的改進(jìn)23專屬性用本品中可能存在的有關(guān)物質(zhì)〔雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ〕進(jìn)展專屬性分析?；钚猿煞种型饧与s質(zhì)的色譜圖，見以下圖，標(biāo)出圖編號〔圖3.2.P.5.3-X〕，空白試驗(yàn)圖譜。本方法對活性成分和兩種雜質(zhì)能夠較好分別，通過猛烈條件試驗(yàn)，均沒有其它峰消失，證明本方法具有專屬性。252627定量限分別配制0.10%左右濃度的雜質(zhì)Ⅰ溶液和0.20%左右濃度的雜質(zhì)Ⅱ溶液，照本法反復(fù)進(jìn)樣6次，計(jì)算所得峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果見表。由表可知，雜質(zhì)Ⅰ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.5%，雜質(zhì)Ⅱ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6%，均小于5%。本方法雜質(zhì)Ⅰ的定量限為0.10%，雜質(zhì)Ⅱ的定量限為0.20%。2829準(zhǔn)確度向輔料空白中參加相當(dāng)于標(biāo)示量的活性成分，然后調(diào)配雜質(zhì)的定量限〔雜質(zhì)Ⅰ：0.10%，雜質(zhì)Ⅱ：0.20%〕濃度至2.5%濃度范圍內(nèi)的3個不同濃度水平的樣本，計(jì)算回收率。結(jié)果見表。由表可知，在所爭論的濃度范圍內(nèi)，雜質(zhì)Ⅰ與雜質(zhì)Ⅱ的回收率均在90%以上，證明本法的準(zhǔn)確度牢靠。303132色譜條件的耐用性3334353637383940414243443.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布測定法的驗(yàn)證結(jié)果概要見表通過檢測周密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性來確認(rèn)方法的適用性45周密度以試驗(yàn)時間和試驗(yàn)人員作為可變因素，進(jìn)展不同水平的試驗(yàn)，確認(rèn)本方法的周密度。結(jié)果如表所示，全部實(shí)測值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差D10為2.2%；D50為3.4%；D90為7.7%，可證明即使轉(zhuǎn)變試驗(yàn)時間和試驗(yàn)人員也能得到同樣的結(jié)果，本方法具有良好的周密度。4647樣本液穩(wěn)定性配制后至120分鐘，將樣本液于室溫條件下保存，檢測樣本的粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，樣本液自配制后至120分鐘，試驗(yàn)結(jié)果無變化，即樣本液較穩(wěn)定。48495051測定池內(nèi)參加樣本液后的穩(wěn)定性將測定池參加樣本液后的溶液于室溫下保存，檢測其粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，參加樣本液后至60分鐘，未見試驗(yàn)結(jié)果變化，證明測定池內(nèi)的溶液穩(wěn)定性較好。52535455耐用性〔穩(wěn)健性〕測定池內(nèi)參加的樣本液量為0.7ml、1.0ml〔試驗(yàn)方法條件〕及1.3ml，測定粒度分布。結(jié)果如表所示，當(dāng)在0.7ml～1.3ml范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)變樣本參加量，粒度分布結(jié)果一樣。本方法對樣本液參加量具較好的穩(wěn)健性。56573.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告供給不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表〔批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)、所用原料藥批號、用途等〕58593.2.P.5.5雜質(zhì)分析將產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表，分析雜質(zhì)的來源、結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，對雜質(zhì)給出化學(xué)構(gòu)造并供給構(gòu)造確證爭論資料，同時供給掌握限度。例如如下：60613.2.P.5.5.1制劑中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的化學(xué)名稱、構(gòu)造式、來源、掌握限度等見表3.2.P.5.5.2制劑特有的有關(guān)物質(zhì)的特性從構(gòu)造上分析雜質(zhì)的特性，并通過制備及相應(yīng)的構(gòu)造測試方法進(jìn)展構(gòu)造確證，如NMR〔1H，13C，DEPT，HMQC〕及MS3.2.P.5.5.3制劑特有的有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生過程雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ是制劑特有的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)Ⅰ是熱降解產(chǎn)物、雜質(zhì)Ⅱ是水解產(chǎn)物；通過相應(yīng)的條件破壞出制劑特有的降解產(chǎn)物623.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各工程設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)?？梢詮脑纤幍睦砘再|(zhì)、制劑的質(zhì)量掌握要求、原料藥質(zhì)量掌握所用方法、批分析數(shù)據(jù)、進(jìn)展臨床試驗(yàn)樣品檢驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等方面闡述633.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)與被仿制品的比較爭論狀況與可供參考的同品種標(biāo)準(zhǔn)〔藥典標(biāo)準(zhǔn)、注冊標(biāo)準(zhǔn)等〕的比較狀況對進(jìn)展了爭論但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的工程的考慮及支持性的爭論結(jié)果的說明643.2.P.6比照品具體表達(dá)比照品〔標(biāo)準(zhǔn)品〕的制備過程、構(gòu)造確證測試解析結(jié)果、列出比照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔工程、方法、限度〕，并供給其檢驗(yàn)報(bào)告。--制劑特有的雜質(zhì)比照品65三、穩(wěn)定性爭論資料3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)663.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)展的穩(wěn)定性爭論的樣品狀況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。例如如下：67686970713.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)展長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)展長期留樣穩(wěn)定性考察，如有特別狀況應(yīng)準(zhǔn)時通知治理當(dāng)局。供給后續(xù)穩(wěn)定性爭論方案〔試驗(yàn)方案，各時間點(diǎn)的考察工程，考察工程、方法和可承受標(biāo)準(zhǔn)均用表格形式〕。727374753.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式供給穩(wěn)定性爭論的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性爭論中的相關(guān)圖譜作為附件。76777879四、結(jié)語CTD質(zhì)量掌握、穩(wěn)定性爭論資料對應(yīng)《藥品注冊治理方法》附件2的資料10、11、12和14，但是，CTD的撰寫不能機(jī)械地套用附件2的內(nèi)容，應(yīng)留意厘清爭論思路、留意爭論內(nèi)容編排的規(guī)律性；陳述內(nèi)容的全面性；圖表、數(shù)據(jù)清晰、明確、可追溯各模塊均有很多圖表，應(yīng)建立圖表名目索