抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應用

早期的多藥合用理論基礎：直覺性的理念—小量的兩種藥物會比大劑量的一種藥物更有效且毒性更低實際情況：當時的所有AEDs都有相當大的CNS毒性作用；沒有針對不同發(fā)作類型的選藥標準；沒有個體化的最佳劑量方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合

：多藥合用的問題長期毒性作用的疊加不良的藥物相互作用難以評估單藥的藥效沒有證據(jù)表明多藥效果優(yōu)于單藥單藥治療的優(yōu)點血藥濃度監(jiān)測的臨床應用大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發(fā)作藥物不良反應減少沒有藥物間不良的相互作用病人經(jīng)濟負擔減輕在血藥濃度監(jiān)測下部分慢性癲癇患者的多藥治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善所有癲癇病人均單藥治療？40%--60%新診斷患者第一種AEDs有效13%的患者用第二種藥物后不再發(fā)作2%--3%的患者用第三種單藥后不再發(fā)作20%--40%的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制聯(lián)合治療實踐的可行性A藥治療A+B藥治療新診斷患者發(fā)作不能控制B+A治療重新發(fā)作不再發(fā)作（A+B治療）減去A藥發(fā)作控制不再發(fā)作（繼續(xù)B藥治療）

DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇的觀察

DPH(100)

CBZ(100)↙↘↙↘第一年

無發(fā)作46仍發(fā)作34仍發(fā)作33無發(fā)作4733

34↙↘↙↘第二年無發(fā)作15仍發(fā)作18仍發(fā)作18無發(fā)作16

↘↙

DPH+CBZ36

↙↘第三年無發(fā)作8仍發(fā)作28新型AEDs的優(yōu)勢新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發(fā)作控制較傳統(tǒng)AEDs不良反應少，耐受性更好較少的藥物相互作用抗癇譜廣新的作用機制為合理的聯(lián)合應用提供了藥理學基礎和實踐的可行性聯(lián)合治療需要思考的問題理想的結果——療效>單藥，毒性≤單藥協(xié)同作用的可能性：不同作用機制的聯(lián)合作用避免不良藥代動力學相互作用避免劑量相關的毒性反應避免特異質(zhì)反應及長期不良反應劑量相關不良反應與藥物負荷相關Derkers等人認為多藥治療的療效和毒性總是與藥物的負荷更相關，而與藥物的數(shù)目無關藥物負荷——處方用量和固定用量的比率固定用量由WHO藥物小組規(guī)定，指對成人適應癥的每天平均用量：CBZ---1000mg/dVPA---1500mg/d

聯(lián)合用藥時的藥物負荷成人口服CBZ200mg/d（藥物負荷=0.2）+AEDs藥物負荷相等時單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性作用無差異聯(lián)合用藥時AEDs的特異質(zhì)反應及長期不良反應

AEDs的特異質(zhì)反應及長期不良反應與藥物負荷無關

LTG+VPA→皮疹發(fā)生率↑

VPA+LTG→胎兒畸形率＞單用LTGAEDs之間不良相互作用傳統(tǒng)的AEDs之間以及與其它藥物合用時通過肝臟P450酶發(fā)生相互作用PBPBMDPHCBZ誘導P450加速藥物的代謝VPA肝酶抑制作用，減慢其它AEDs的清除（PBLTG）新型AEDs很少影響肝酶活性GBPPGB在尿中原形排出，沒有藥物相互作用LEV可被酶誘導藥物輕度降低血濃度OXC可降低LTGTPMLEV血濃度，提高DPH的血濃度TPM輕度抑制DPH代謝，使DPH血濃度升高什么時候開始聯(lián)合治療治療開始一種單藥失敗后一種以上單藥失敗后開始治療即聯(lián)合用藥Decker等人隨機選取130例未治療的成人部分性發(fā)作患者，采用雙盲方式分成兩組另一組CBZ200mg/d（藥物負荷=0.2）+觀察12個月結果療效方面無明顯差異神經(jīng)毒性、神經(jīng)心理評價、全身毒性無差異因不良反應退出者聯(lián)合治療組更少（14%VS22%）該結果似乎提示以藥物負荷為基礎的聯(lián)合治療可降低AEDs劑量相關的副作用一種單藥治療失敗后的聯(lián)合治療約50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作不能控制單藥治療失敗后23%--67%的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療在美國對43位癲癇專家的調(diào)查結果，在第一種單藥治療失敗后

對特發(fā)性全面性癲癇100%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療對癥狀性部分性癲癇98%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療一種藥物失敗后聯(lián)合治療為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療的問題，Beghi等人對157例部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進行了一項12個月、多中心、隨機對照研究。結果兩組12月的保留率：添加31%VS替換38%無發(fā)作率：添加16%VS替換14%不良反應發(fā)生率及因此而退出率:添加37%和6%替換51%和11%一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥在Glasgow數(shù)據(jù)庫里有一種沒有顯著意義的趨勢，即第一種AED治療失敗后，添加治療比換用另一種單藥更好無發(fā)作比率：添加26%替換17%嚴重不良反應：添加12%替換26%

兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率在1%--3%﹤50%的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療。哪些藥物聯(lián)合更好目前可用于部分性發(fā)作的AEDs至少15種，理論上有105個兩種AEDs聯(lián)合的可能性目前已有大量的兩種藥物聯(lián)合治療的動物試驗病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對照試驗資料缺乏LTG與VPA聯(lián)合是較好的選擇有隨機的對照研究資料表明VPA與LTG在治療部分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用Brodie和Yuen觀察345名服用單藥（VPADPHCBZ）治療無效加服LTG的病人盡管LTG的血藥濃度相同，但原服用VPA組的病人添加治療的療效明顯高于DPH及CBZ組Pisani等對20例先后添加VPA及LTG療效不佳的13人，給予VPALTG聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和血藥濃度較單藥治療時低，但仍有4人發(fā)作減少60%根據(jù)AEDs作用機理的聯(lián)合不同作用機制的互補—

作用于離子通道的藥物+作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

LTG+VPADPH+PB

LEV與所有AEDs聯(lián)合對于一種以上發(fā)作類型時選擇廣譜AEDs（VPALTGLEVTPM）聯(lián)合較窄譜AEDs（OXCPGB等）合適當已服用一種酶誘導作用的AEDs(CBZDPHPB)時，添加受其影響小的藥物（TPMLEVPGB等）避免藥代動力學相互影響的藥物聯(lián)合PB+VPACBZ+LTG避免作用機理相同的藥物聯(lián)合CBZ/OXC+LTG可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用于電壓依賴性Na+通道兩種藥物聯(lián)合治療無效時可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥或適量減少前兩種AEDs的負荷再加第三種AEDs。三線藥物（硫加賓氯巴占乙酰唑胺）可試用吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。根據(jù)AEDs作用機理聯(lián)合用藥存在的問題雖然目前的研究資料表明根據(jù)AEDs作用機理選擇兩種AEDs的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)AEDs的作用機制將AEDs分類也很容易，但仍有許多問題有待解決。目前對癲癇發(fā)生和傳播的機制還有待進一步了解AEDs在人體如何調(diào)整上述病理生理過程也不十分清楚某些AEDs還存在某些未被人們認識的作用機制AEDs應用的總體策略㈠藥物治療的總體目標是既要控制發(fā)作，又沒有不能忍受的不良反應及長期用藥的后遺癥理想的AEDs既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、并存疾病、相伴的藥物治療和生活習慣如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作，可以增加到最大耐受劑量如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應，可考慮換藥AEDs應用的總體策略㈡如果發(fā)作不能達到完全控制，可以添加另一種藥物治療添加治療后發(fā)作完全控制，沒有明顯的不良反應，可以聯(lián)合治療兩種AEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥，因為第三種單藥治療的成功率很小AEDs應用的總體策略㈢在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮在兩種AEDs

單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作仍不能控制時，應及早考慮外科手術治療，尤其是有大腦結構異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手術是有效的早期開展聯(lián)合治療

有一些因素可能提示這些病人很可能預后很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始聯(lián)合治療提示預后很差的因素包括：特殊的癲癇綜合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時存在精神疾病、以前有FC史、有癲癇家族史等利必通?

(拉莫三嗪）與皮疹目錄拉莫三嗪相關皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險因素皮疹的處理拉莫三嗪相關皮疹皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關注的不良事件拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒有獨特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑丘疹皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson綜合癥（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道。盡管停藥后大部分病人可以恢復，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕拉莫三嗪相關皮疹機制目前尚不明確皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床癥狀之一利必通產(chǎn)品說明書SJS與TENStevensJohnson綜合征（SJS）死亡率<5%皮損總面積占體表面積≤10%皮損較少融合性或脫離性中毒性表皮壞死松解癥（TEN）死亡率估計為30%典型癥狀：總脫離率占體表面積≥30%大面積的壞死表皮RoujeauJC,etal.NewEnglJMed1995;333:1600-1607絕大多數(shù)拉莫三嗪相關皮疹發(fā)生在開始用藥后2-8周德國不良反應注冊機構數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中，90%以上SJS和TEN病例發(fā)生在初始用藥后63天內(nèi)個別皮疹病例報道發(fā)生在延長時期（如6個月）治療時間長短不能預測初次皮疹發(fā)生的風險拉莫三嗪相關皮疹出現(xiàn)時間利必通產(chǎn)品說明書MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.拉莫三嗪相關皮疹出現(xiàn)時間基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗數(shù)據(jù)，拉莫三嗪相關皮疹及因皮疹停藥的風險率。風險率HazardRate皮疹因皮疹停藥MessenheimerJ,etal.DrugSafety1998;18(4):281-96皮疹發(fā)生時間（天數(shù)）目錄拉莫三嗪相關皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險因素皮疹的處理GSK嚴重皮疹的定義GSK使用一個更寬廣的定義來收集臨床試驗中發(fā)生的嚴重皮疹任何皮膚反應導致住院治療和拉莫三嗪的停藥任何可疑StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例該定義有可能導致將臨床上一些非嚴重皮疹歸類為嚴重皮疹MessenheimerJA.CanJNeurolSci.1998;25(suppl4):S14-S18.拉莫三嗪癲癇臨床試驗中兒童與成人皮疹發(fā)生率利必通產(chǎn)品說明書(N=3378)(N=1081)不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（1/2）基于3項臨床研究的數(shù)據(jù)分析，結果顯示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停藥率與苯妥英、卡馬西平相似。3項研究均無SJS/TEN及因皮疹住院病例出現(xiàn)。Safetyreviewofadultclinicaltrialexperiencewithlamotrigine.DrugSaf1998;18:281-296不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（2/2）SANAD是英國一項多中心、開放、隨機對照研究。1721例部分性癲癇患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。結果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西平組（7%）與奧卡西平組（6%）。MarsonAG,etal.TheLancet,2007;369(9566):1000-1015.抗癲癇藥物相關SJS/TEN發(fā)生風險的估計值*MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.*實際的發(fā)生與每年抗癲癇藥物的市場增長有關德國皮疹登記處1998-2001數(shù)據(jù)分析顯示，90%StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發(fā)生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發(fā)生風險為拉莫三嗪，苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平，丙戊酸鈉。嚴重皮疹發(fā)生報告與臨床試驗數(shù)據(jù)比較* 嚴重皮疹指因皮疹導致住院和拉莫三嗪停藥或SJS或TEN。嚴重皮疹(癲癇)0.8%SJS/TEN.03％兒童發(fā)生率嚴重皮疹(聯(lián)合治療癲癇):0.3%SJS/TEN.02%成人發(fā)生率臨床試驗數(shù)據(jù)庫處方數(shù)據(jù)評估人群風險定義LowVeryhigh診斷準確性NoYes確診Seriousrash*SJSandTEN診斷目標GSK拉莫三嗪臨床試驗

德國皮疹登記處1，2

參數(shù)1DataonFile.GermanRashRegistry1993-2005.2MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.目錄拉莫三嗪相關皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險因素皮疹的處理拉莫三嗪相關皮疹的危險因素年齡<16歲女性可能的危險因素拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用拉莫三嗪初始劑量超過推薦劑量拉莫三嗪遞增劑量超過推薦劑量有對其他抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者，發(fā)生拉莫三嗪相關非嚴重皮疹風險增高（約3倍于無抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者）缺乏上述危險因素的患者也有皮疹的報道Factorsinfluencingtheincidenceoflamotrigine-relatedskinrash.AnnPharmacother1999;33:1037-1042拉莫三嗪起始劑量對癲癇患者*皮疹發(fā)生率的影響

*>16yearsofageMessenheimerJA,etal.DrugSaf.1998;18:281-296.所有皮疹(%patients)皮疹導致的停藥(%patients)推薦起始劑量的拉莫三嗪單藥治療(n=213)6.11.9較高起始劑量的拉莫三嗪單藥治療(n=213)20.50-25.49.0-12.0一項英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對皮疹發(fā)生率的影響。1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較小）。LTG起始劑量對皮疹影響研究（1/2）LTGLTG+VPA±EIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始劑量未頒布50mg/天100mg/天1994-1后廠方推薦起始劑量25mg/天12.5mg/天50mg/天*EIAED：肝酶誘導抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮等。WongIC,etal.AnnPharmacother1999;33:1037-42.嚴重皮疹的發(fā)生率從1.5%降至0%起始劑量是皮疹發(fā)生的重要影響因素按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴重皮疹的發(fā)生率WongIC,etal.AnnPharmacother1999;33:1037-42.LTG起始劑量對皮疹影響研究（2/2）嚴重皮疹發(fā)生率LTG加量速度對皮疹影響研究拉莫三嗪單藥治療最初5周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導致停藥的患者比例按照說明書的推薦加量速度能夠降低因皮疹而導致停藥的患者比例按照目前推薦的單藥治療劑量，前五周平均劑量應該為50mg/天因皮疹而導致停藥的患者（％）平均劑量（mg/天）62.587.5150162.5375Drugsafety1998Apr;18(4)與丙戊酸鈉聯(lián)用時，低起始劑量拉莫三嗪

顯著降低皮疹導致停藥率一項多中心臨床試驗，117例丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替代丙戊酸鈉。組1：LTG起始劑量100mg

qn組2：LTG起始劑量25mg

qn組3：LTG起始劑量25mg

qod研究表明，與丙戊酸鈉聯(lián)用時，拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞增劑量能夠有效降低皮疹發(fā)生率。BrodieM.J.,YuenA.W.C.,105StudyGroup,EpilepsyResearch26(1997)423–432.拉莫三嗪相關皮疹的交叉過敏性一項回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。結果顯示，有其他抗癲癇藥物皮疹史患者發(fā)生皮疹風險顯著高于無其他抗癲癇藥物皮疹史患者（13.9%vs，）?？R西平和奧卡西平相關皮疹史患者，發(fā)生LTG相關皮疹風險分別為18.8%和27.3%。HirschLJetal.Epilepsia2006;47(2):318-322.目錄拉莫三嗪相關皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險因素皮疹的處理皮疹的處理提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導致皮疹發(fā)生后進展為嚴重皮疹出現(xiàn)皮疹的所有患者都應迅速被評估并立即停用拉莫三嗪除非確診皮疹與此藥無關當患者服用拉莫三嗪時，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀（如發(fā)熱、淋巴結腫大），應立即告知醫(yī)師GSK產(chǎn)品說明書良性皮疹的特點和處理方式良性皮疹的特征在數(shù)天內(nèi)病情到達高峰，并在服藥后10-14天內(nèi)出現(xiàn)出疹，相互不融合，無疼痛全血細胞計數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)都在正常范圍內(nèi)在這種情況下，拉莫三嗪應該減量，如果皮疹騷癢，可以使用抗組胺類和地塞米松監(jiān)測病人情況，病情進展需立即停藥可以使用低劑量緩慢加