生物醫(yī)藥行業(yè)市場前景及投資研究報(bào)告：代謝相關(guān)脂肪肝炎（MASHNASH）無藥可治巨大市場需求

證券研究報(bào)告

|行業(yè)深度生物醫(yī)藥2024年4月3日代謝相關(guān)脂肪肝炎（MASH/NASH）無藥可治局面被打破，巨大市場需求待挖掘核心要點(diǎn)及投資建議

代謝性脂肪性肝炎（MASH，原稱NASH）疾病負(fù)擔(dān)沉重，需求空間大。NASH是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中較為嚴(yán)重的一種表現(xiàn)為5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性，伴或不伴肝纖維化。MASH難以自發(fā)緩解，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。中國成年人中NAFLD患病率高達(dá)29.2%，10年內(nèi)整體增長10%，中國NASH患病率約為2.4%-6.1%，我國NAFLD/NASH患者疾病負(fù)擔(dān)沉重。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告預(yù)計(jì)，

2030年全球

NASH

患病人數(shù)將達(dá)到

4.9

億人，全球NASH藥物市場將達(dá)到

322億美元。

首款創(chuàng)新藥FDA獲批，2024催化密集。NASH藥物研發(fā)面臨缺乏可靠的、無創(chuàng)的終點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)肝組織病理學(xué)評(píng)估存在局限性等困難，藥物研發(fā)難度較高。在研治療NASH的三種最常見途徑是作用于新陳代謝，纖維化和炎癥。靶向新陳代謝的研究最為熱門，涉及靶點(diǎn)包括THR-β，F(xiàn)XR，GLP-1R，PPAR，F(xiàn)GF21等，聯(lián)合療法也展現(xiàn)出較大的潛力。其中THR-β、

FGF21

、GLP-1前景較為明確，其中Madrigal的resmetirom（THR-β）

已于2024年3月14日獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的第一款MASH新藥。Akero

Therapeutics公布了efruxifermin

(FGF-21)治療MASH

96周積極結(jié)果，纖維化改善效果優(yōu)異。禮來和默沙東等藥企也陸續(xù)披露GLP-1多靶點(diǎn)藥物治療MASH結(jié)果，明顯改善MASH相關(guān)指標(biāo)，顯著降低肝臟脂肪水平。

國內(nèi)企業(yè)多點(diǎn)布局，多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床后期。多個(gè)企業(yè)布局MASH相關(guān)藥物：1）中國生物制藥：引進(jìn)Inventiva的拉尼蘭諾（PPAR，III期）和安源醫(yī)藥的AP025（FGF21，II期）；2）歌禮制藥：布局多個(gè)靶點(diǎn)，F(xiàn)ASN抑制劑、

THR-β激動(dòng)劑處于臨床II期，多款不同機(jī)制產(chǎn)品在研。3）海思科：THR-β激動(dòng)劑進(jìn)入二期臨床。4）東陽光藥：FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白處于臨床二期。5）信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、眾生藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥等多個(gè)藥企布局GLP-1雙靶點(diǎn)藥物。同時(shí)建議關(guān)注微芯生物、君圣泰，MASH無創(chuàng)檢測龍頭福瑞股份等。

風(fēng)險(xiǎn)提示：臨床研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)、競爭格局惡化風(fēng)險(xiǎn)、銷售不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)等1。目

錄CONTENTS0102NASH：亟待滿足的臨床需求MASH藥物研發(fā)：捷報(bào)頻傳03

海外MASH治療藥物研發(fā)火熱04國內(nèi)企業(yè)研發(fā)進(jìn)展概覽2。01非酒精性脂肪肝炎（NASH）：臨床需求亟待滿足3。1.1非酒精性脂肪性肝炎：疾病進(jìn)程逐漸惡化，纖維化難以逆轉(zhuǎn)

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見的慢性肝?。ìF(xiàn)已更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積（＞5%）為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關(guān)的代謝性、應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

NAFLD活動(dòng)評(píng)分(NAS)：NAS評(píng)分包括脂肪變性、小葉炎癥、氣球化細(xì)胞三部分，總分反映了疾病等級(jí)和纖維化的嚴(yán)重程度。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic

Steatohepatitis，NASH）：NASH被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化?？蛇M(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NASH難以自發(fā)緩解，不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0-1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2-3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。(現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)）圖：NAFLD的疾病譜非酒精性肝脂肪變性圖：NAFLD病情演變正常肝臟脂肪變性NASH肝硬化肝癌纖維化非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪肝病NASH相關(guān)肝硬化巨噬細(xì)胞氣球狀肝細(xì)胞肝細(xì)胞癌肝星狀細(xì)胞資料:《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，DanielFergusonetal.《EmergingtherapeuticapproachesforthetreatmentofNAFLDand

type2diabetesmellitus.Naturereviews.4Endocrinology》,StephenA.Harrisonetal.《Challenges

andopportunitiesinNASHdrugdevelopment》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》、德邦醫(yī)藥研究所1.1NASH纖維化更快，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝癌

NASH患者發(fā)展為肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)很高，大約有15%的患者會(huì)發(fā)展為肝硬化。NASH的組織學(xué)特征：除脂肪變性和小葉炎癥外，還顯示氣球樣肝細(xì)胞。據(jù)《Mechanisms

anddisease

consequences

of

nonalcoholic

fatty

liverdisease》研究表明，從NAFL到NASH的轉(zhuǎn)變是相當(dāng)動(dòng)態(tài)的，NAFL患者的纖維化進(jìn)程明顯慢于NASH，每個(gè)階段進(jìn)展需要14年，而NASH患者每個(gè)階段進(jìn)展僅7年，其中20%的NASH患者可被歸類為快速進(jìn)展者；只有

20%

的

NAFLD患者患有

NASH，其中

20%

的人可能會(huì)在

3-4

年內(nèi)發(fā)展為肝硬化；

NASH相關(guān)肝硬化患者每年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)為~1.5%-2%。圖：NAFLD和NASH的組織學(xué)差異圖：NAFLD各病程進(jìn)展過程資料：

Rohit

Loomba

et

al.《Mechanisms

and

disease

consequences

of

nonalcoholic

fatty

liverdisease》，德邦證券研究所51.2

NAFLD患病率超過30%，加重我國疾病負(fù)擔(dān)

肥胖和2型糖尿病發(fā)病率的上升加劇了非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的流行，據(jù)“諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊”報(bào)道，中國成年人中NAFLD患病率高達(dá)29.2%，10年內(nèi)整體增長10%，中國NASH患病率約為2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率隨年齡增長，在50-59歲的年齡組達(dá)到峰值，隨后在60歲后下降

，男性發(fā)病率高于女性。

我國NAFLD/NASH疾病負(fù)擔(dān)急劇加重。我國病毒性肝炎與NAFLD/NASH合并率高，共同促進(jìn)肝纖維化發(fā)生，在我國肝臟相關(guān)中NAFLD/NASH

所占比例將進(jìn)一步提升，預(yù)計(jì)2030年占比34%。我國NASH患者常常合并其他代謝疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血壓、高血血脂癥等。圖：中國非酒精性脂肪性肝病的地區(qū)分布圖：中國不同人群患病趨勢（%）圖：我國預(yù)估與NAFLD/NASH相關(guān)疾病40302010032.931.528.227.225.36.276.74.75.118-3940-4950-5960-69NASH≥70NAFLD40302010035.524.5MaleFemale6.95資料：諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊公眾號(hào)，

德邦證券研究所；6NAFLDNASHRanLuMD

etal.《Epidemiologicalcharacteristicsandmanagementof

nonalcoholicfattyliverdisease/nonalcoholicsteatohepatitisinChina:Anarrativereview》1.3NASH診斷：肝臟活檢是金標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD診療指南：2022年5月，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)與美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)共同制定和發(fā)布了非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療指南。對于肥胖和（或）代謝綜合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像學(xué)證實(shí)有肝臟脂肪變和/或血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高（超過6個(gè)月）者，臨床醫(yī)生應(yīng)將其視為“高?！比巳?，并且進(jìn)行NAFLD和晚期纖維化篩查。臨床醫(yī)生應(yīng)使用肝纖維化預(yù)測模型評(píng)估NAFLD伴肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。首選的無創(chuàng)模型是FIB-4（fibrosis-4

index，纖維化-4指數(shù)：FIB-4

=

年齡

(歲)

×AST

(U/L)/PLT

(×

109/L)

×

ALT(U/L)

1/2）。對于FIB-4評(píng)分不確定或較高的屬于“高?！比后w的人群，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮進(jìn)一步實(shí)施肝臟硬度測量（LSM）或增強(qiáng)肝纖維化（ELF）檢測。圖：成人非酒精性脂肪性肝病的診斷

NASH臨時(shí)診斷：確定NASH的首要步驟通常是來自實(shí)驗(yàn)室或影像檢查的非特異性肝病發(fā)現(xiàn)。醫(yī)生必須確認(rèn)肝臟脂肪變性和炎癥，并排除已知導(dǎo)致此類肝損傷的原因，包括病毒性肝炎和酒精性疾病，必須滿足以下五個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：①必須存在肝臟脂肪變性；②由于肝臟脂肪變性引起了肝細(xì)胞損傷；③沒有與肝臟脂肪變性相關(guān)的其他病因；④沒有伴隨慢性肝病的其他原因；⑤沒有明顯的飲酒（飲酒必須符合指南）。

NASH確診診斷：基于這些臨床參數(shù)，可以做出NASH的臨時(shí)診斷。但是現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查等無創(chuàng)方法不能準(zhǔn)確診斷ＮASH，確診需要組織學(xué)的證據(jù)，需要進(jìn)行肝活檢，以證明：超過5%的肝臟脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞膨脹。7資料：諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊公眾號(hào)，消化醫(yī)聲公眾號(hào)，中華肝臟病雜志公眾號(hào)、德邦證券研究所1.4市場空間巨大，需求亟待滿足

近年來，全球

NASH患病人數(shù)呈上升趨勢，由

NASH導(dǎo)致肝癌的比例也持續(xù)上升，而肝癌已成為全球第四大癌癥死因。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球NASH

患病人數(shù)從

2016

年的

3.1億人已上升到

2020年的

3.5億；2021-2030年，全球

NASH患病人數(shù)將持續(xù)增長，預(yù)計(jì)

2030

年將達(dá)到

4.9

億人。

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場規(guī)模已從

2016

年的

17億美元增至

2020

年的

19億美元，復(fù)合年增長率為

3.2%；非酒精性脂肪肝病藥物市場呈現(xiàn)快速增長的趨勢，預(yù)計(jì)

2030

年將達(dá)到

322

億美元。圖：全球NASH患病人數(shù)預(yù)測圖：全球非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模預(yù)測資料：弗若斯特沙利文，派格生物醫(yī)藥招股書，德邦證券研究所81.4市場空間巨大，需求亟待滿足

中國

NASH患病人數(shù)呈上升趨勢，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020

年已達(dá)到3,870

萬人；2021-2030年，中國的

NASH

患病率將以更快的速度增長，2030

年將達(dá)到

5,550萬人。

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場規(guī)模，從

2016

年的

5億元增至

2020年的

7億元，年復(fù)合增長率為

5.5%；非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模，將于

2030

年達(dá)到

355

億人民幣。圖：中國NASH患病人數(shù)預(yù)測圖：中國非酒精性脂肪肝病市場規(guī)模預(yù)測資料：弗若斯特沙利文，派格生物醫(yī)藥招股書，德邦證券研究所902MASH藥物研發(fā)：捷報(bào)頻傳，首款新藥迎來獲批10。2.1NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)代謝過程

NASH的發(fā)病機(jī)制是涉及飲食、腸道微生物群、各種代謝圖：NAFLD/NASH發(fā)病的代謝機(jī)制器官（例如胰腺、脂肪組織和骨骼?。┖兔庖呦到y(tǒng)的高度復(fù)雜的過程，而飲食誘導(dǎo)的肥胖是驅(qū)動(dòng)NAFLD和NASH的最大風(fēng)險(xiǎn)因素之一，此外，遺傳易感性也在NASH的發(fā)展和發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了作用。導(dǎo)致NASH的部分機(jī)制如下：①

西式飲食可導(dǎo)致肌肉及白色脂肪組織的胰島素抵抗，以增加肝臟中的脂肪堆積；②

其它NAFLD的代謝驅(qū)動(dòng)因素（通常與遺傳相關(guān)）包括：肝內(nèi)脂肪分解障礙、甘油三酯運(yùn)輸障礙、葡糖激酶活性增加、肝臟線粒體/過氧化物酶體的β-氧化減少；③

腸道菌群促進(jìn)NAFLD的機(jī)制包括：改變能量獲取、增加支鏈/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代謝產(chǎn)物以促進(jìn)肝臟脂肪堆積、增加細(xì)菌內(nèi)毒素以促進(jìn)炎癥；④

NAFLD和NASH的遺傳成分約為35%-61%。資料：

Rohit

Loomba

等《Mechanisms

and

disease

consequences

of

nonalcoholic

fatty

liver

disease》，Suchira

Gallage等《A

researcher's

guide

to

preclinical

mouse11NASH

models》，德邦證券研究所2.1NASH治療藥物：后期藥物設(shè)計(jì)

幾種非酒精性脂肪性肝炎(NASH)藥物目前正處于后期開發(fā)階段。靶點(diǎn)涉及法尼酯X受體(FXR)激動(dòng)劑、甲狀腺激素受體β

(THR-β)激動(dòng)劑、胰高血糖素樣圖：現(xiàn)有后期NASH藥物的靶點(diǎn)機(jī)制肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)和FGF21類似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑等。圖：NAFLD/NASH常見治療方式12資料：Vuppalanchi

R,Noureddin

M,AlkhouriN,Sanyal

AJ.《Therapeuticpipelineinnonalcoholicsteatohepatitis》，德邦證券研究所2.1NASH治療藥物：干預(yù)代謝、纖維化和炎癥

在研治療NASH的三種最常見途徑是作用于新陳代謝，纖維化和炎癥。靶向新陳代謝的研究最為熱門，涉及靶點(diǎn)包括FXR，GLP-1R，PPAR，F(xiàn)GF21，THR-β等，從給藥方式來看，GLP-1和FGF21的常規(guī)給藥方式為注射，其余均為小分子靶向化藥。表：NASH主要候選藥物的作用機(jī)制藥物類型作用機(jī)制靶向成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGF21）-注射

成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一種內(nèi)分泌激素，調(diào)節(jié)能量代謝以及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

FXR

途徑通常受膽汁酸調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)肝臟脂肪生成、糖異生和糖原生成以及在胰島素敏感性中發(fā)揮作用至關(guān)重要。FXR

激動(dòng)劑可以幫助恢復(fù)FXR信號(hào)傳導(dǎo)，維持膽汁酸和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，并具有抗炎和抗纖維化作用。FGF19是一種由腸道FXR激活誘導(dǎo)的腸道激素，是維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。靶向

FXR靶向PPAR

PPAR具有3種亞基α/δ/γ，通過改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝在NASH中顯示出有益的特性。靶向甲狀腺激素β（THR-βs）

甲狀腺激素可以刺激肝臟脂肪酸氧化，并將膽固醇和磷脂排泄到膽汁中。在肝臟中，甲狀腺激素受體β（THR-β）的比例最大。THR-β能夠降低血清膽固醇和肝臟脂肪含量，從而改善NASH患者的脂質(zhì)異常。靶向新生脂肪生成（DGAT2i/ACCi）

從頭減少脂肪生成過程（乙酰輔酶A羧化酶抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑）。

如線粒體丙酮酸載體

（MPC）

抑制劑：MPC將丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)過線粒體膜，其中丙酮酸影響三羧酸循環(huán)酶產(chǎn)生檸檬酸和靶向線粒體靶向纖維化草酰乙酸，導(dǎo)致脂肪生成和新生葡萄糖生成增強(qiáng)。

如半乳糖凝集素-3抑制劑：半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一種主要存在于免疫型細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，在NASH纖維化的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可以增強(qiáng)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，和降低食欲。GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病和肥胖癥的治療中已經(jīng)顯示出顯著的效果。近年來，GLP-1受體激動(dòng)劑也被研究用于NASH的治療。靶向GLP-1受體-注射13資料：StephenA.Harrison等《ClinicalTrialLandscapeinNASH》，《Therapeuticpipelineinnonalcoholicsteatohepatitis》，醫(yī)藥魔方，藥明康德公眾號(hào)、德邦證券研究所2.1研發(fā)進(jìn)度：

THR-β、

FGF21

、GLP-1前景明確表：全球NASH在研藥物競爭格局（截至2024.3.14，III期以上）藥品名稱藥品類別二化藥靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)中國階段

美國階段

歐洲階段

日本階段批準(zhǔn)上市

申請上市resmetiromTHR-βMadrigalPharmaceuticals;Roche;Via

PharmaceuticalsDong-APharma;Tobira

Therapeutics(AbbVie);TakedaPharmaceuticalscenicriviroc化藥CCR2;CCR5III期臨床

III期臨床

III期臨床efruxiferminbelapectin司美格魯肽瑞舒伐他汀ZSP1601生物化藥生物化藥化藥FGF21galectin-3GLP-1RAkeroTherapeutics;AmgenGalectinTherapeuticsNovo

NordiskIII期臨床II/III期臨床

II/III期臨床III期臨床

III期臨床

III期臨床

III期臨床I期臨床HMG-CoA

reductaseShionogi;AstraZeneca;GrünenthalPDE眾生睿創(chuàng);藥明康德III期臨床拉尼蘭諾化藥PPARγ;PPARδ;PPARα正大天晴;HepalysPharma;InventivaIII期臨床

III期臨床

III期臨床elafibranorAramchol恩格列凈化藥化藥化藥PPARδ;PPARαSCD1Ipsen;Genfit;Terns

PharmaceuticalsGalmedPharmaceuticalsIII期臨床

III期臨床II期臨床

III期臨床

II期臨床II期臨床

II期臨床SGLT2EliLilly;Boehringer

Ingelheim達(dá)格列凈地奧司明CA-NASHazemiglitazone化藥SGLT2AstraZeneca;Bristol-Myers

SquibbIII期臨床化藥其他notavailablenotavailableServierCureApp臨床前臨床前臨床前

III期臨床化藥notavailableCirius

Therapeutics;Metabolic

Solutions

DevelopmentII期臨床14資料：醫(yī)藥魔方，德邦證券研究所2.2MASH藥物研發(fā)捷報(bào)頻傳，首款新藥迎來獲批

2022-2023年多項(xiàng)臨床研究傳來捷報(bào)，NASH藥物研發(fā)迎來了轉(zhuǎn)機(jī)。

2022年9月，Akero公布了Efruxifermin（FGF21類似物）治療NASH的IIb期數(shù)據(jù)，肝穿刺活體組織學(xué)數(shù)據(jù)驚艷四座；

2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom（THR-β激動(dòng)劑）治療NASH的III期MAESTRO研究達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)。公布結(jié)果的當(dāng)日，Madrigal股價(jià)大漲268%，市值超過了40億美元。

2023年6月，多個(gè)GLP-1類藥物接連公布NASH適應(yīng)癥數(shù)據(jù)，強(qiáng)勢發(fā)起沖擊。?

2023年6月，發(fā)表的Gastroenterology

&Hepatology上關(guān)于司美格魯肽（GLP-1）治療NASH的II期臨床結(jié)果顯示司美格魯肽組脂肪變性減少顯著高于安慰劑。?

2023年6月，默沙東（MSD）公布efinopegdutide（GLP-1/GCGR）治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果，efinopegdutide與司美格魯肽相比，顯著降低患者肝臟脂肪水平。?

2023年6月，禮來公布了Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG）在NASH治療中的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所有劑量組的Retatrutide均展現(xiàn)出了強(qiáng)大的肝臟脂肪減少效果，且NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物也有顯著改善。

2023年9月13日，Madrigal宣布Resmetirom（THR-β激動(dòng)劑）治療NASH的上市申請獲得FDA受理并被授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2024年3月14日。

2024年2月06日，禮來公布替爾博肽

SYNERGY-NASH

數(shù)據(jù)，NASH消退且纖維化沒有惡化的患者劑量組和安慰劑組的比例分別是:74%

和13%。

2024年3月04日，AkeroTherapeutics公布了HARMONY研究96周初步積極結(jié)果，該項(xiàng)IIb期研究評(píng)估了其主要候選產(chǎn)品efruxifermin

(EFX)對肝硬化前代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，之前被稱為NASH），纖維化2期或3期（F2-F3）患者的有效性和安全性。

2024年3月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款治療NASH的創(chuàng)新藥物。15資料：醫(yī)藥魔方公眾號(hào)，醫(yī)脈通公眾號(hào)，CPHI制藥在線公眾號(hào)，德邦證券研究所03海外藥企研發(fā)火熱，多個(gè)靶點(diǎn)爭鋒16。3.1奧貝膽酸：兩次闖關(guān)失敗，

NASH先驅(qū)Intercept終止相關(guān)投資圖：奧貝膽酸結(jié)構(gòu)圖

Intercept是NASH新藥研發(fā)領(lǐng)域的元老公司，成立于2002年，一直致力于研發(fā)治療慢性肝病的新療法。

其的核心產(chǎn)品是奧貝膽酸（OCA），是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，F(xiàn)XR通常在腸與肝臟中表達(dá)，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化與代謝通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一款用于二線治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的藥物，也是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物，一度被后來者視為標(biāo)桿。

2023年6月22日，Intercept

Pharmaceuticals宣布奧貝膽酸治療NASH的上市申請收到FDA的完全回應(yīng)函（CRL）不支持奧貝膽酸獲得批準(zhǔn)，第二次折戟，Intercept決定停止NASH領(lǐng)域所有投資。2023年9月26日，Intercept

Pharmaceuticals與意大利制藥公司

Alfasigma共同宣布，Alfasigma將以總收購價(jià)約8億美元收購Intercept。

2015年，奧貝膽酸治療NASH肝纖維化被FDA就授予突破性療法認(rèn)定。圖：奧貝膽酸兩次期中分析數(shù)據(jù)2019年，Intercept就第一次中期分析數(shù)據(jù)向美國FDA遞交了奧貝膽酸治療NASH肝纖維化的NDA申請。該研究的主要終點(diǎn)為纖維化改善≥1級(jí)且NASH無惡化的患者比例。結(jié)果表明，在治療18個(gè)月時(shí)，奧貝膽酸高劑量組中23%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且NASH無惡化，而安慰劑組僅有12%的患者達(dá)到這一指標(biāo)。安全性問題十分突出。高劑量組瘙癢發(fā)生率高達(dá)51%，安慰劑組這一數(shù)值為19%。高低劑量組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高發(fā)生率均為17%，而安慰劑組這一數(shù)值為7%。FDA評(píng)估，奧貝膽酸中期組織學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，藥效帶來的獲益仍具有不確定性，因此拒絕了加速批準(zhǔn)治療NASH肝纖維化。圖?奧貝膽酸研發(fā)

2022年7月，Intercept公布REGENERATE研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)。這次，高劑量組有22.4%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且NASH無惡化，安慰劑組有9.6%（p<0.0001）患者達(dá)到該指標(biāo)，低劑量組沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。安全性問題仍然嚴(yán)重。高劑量組瘙癢發(fā)生率為55%，低劑量組為33%，而安慰劑組為24%。2023年6月22日，Intercept

Pharmaceuticals宣布已收到美國（FDA）的完整回應(yīng)函（CRL），再次拒絕奧貝膽酸的上市申請。根據(jù)CRL的內(nèi)容，任何重新提交有關(guān)奧貝膽酸治療NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的長期結(jié)果階段。歷程17資料：醫(yī)藥魔方公眾號(hào)，Chemicalbook官網(wǎng)、藥時(shí)代公眾號(hào)、同寫意公眾號(hào)、《Clinical

Trial

Landscape

in

NASH》，德邦證券研究所3.2THR-β激動(dòng)劑：靶點(diǎn)已得到驗(yàn)證，首款新藥獲批上市Resmetirom:首款NASH新藥獲得FDA批準(zhǔn)上市

THR-β（甲狀腺激素受體β亞型）在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。同時(shí)，THR-β可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。而NASH患者肝臟的THR-β功能弱于健康人，也加重了線粒體功能異常和脂肪毒性。THR-β激動(dòng)劑具備單藥調(diào)控多種肝臟通路來治療MASH的潛力，包括：調(diào)控脂肪合成、調(diào)控脂肪酸氧化作用、調(diào)控膽固醇代謝，以及調(diào)控線粒體功能，通過抑制TGF-β信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。

目前全球治療NASH進(jìn)入臨床階段的THR-β激動(dòng)劑共有10個(gè)，3月14日，Resmetirom獲加速批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療NASH的創(chuàng)新藥物。圖：THR-β激動(dòng)劑治療NASH競爭格局（臨床以上）藥品名稱藥品類別靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)疾病全球階段中國階段Madrigal

Pharmaceuticals;Roche;ViaPharmaceuticals化藥THR-β代謝相關(guān)脂肪性肝炎批準(zhǔn)上市resmetiromASC41化藥化藥化藥THR-βTHR-βTHR-β歌禮制藥海思科代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床臨床前HSK31679TERN-501TernsPharmaceuticalsVikingTherapeutics;MetabasisTherapeutics(Ligand

Pharmaceuticals)化藥THR-β代謝相關(guān)脂肪性肝炎II期臨床VK2809ALG-055009ASC43F化藥化藥化藥化藥化藥THR-βFXR;THR-βTHR-βAligos

Therapeutics歌禮制藥代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎代謝相關(guān)脂肪性肝炎I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床臨床前臨床前誠益生物ECC4703Kylo-0603RJ4287THR-β;ASGPRTHR-β甘寶利I期臨床I期臨床瑞捷醫(yī)藥18資料：醫(yī)藥魔方，凱萊英藥聞，德邦證券研究所3.2Madrigal：首款NASH新藥獲FDA加速獲批Resmetirom:首款NASH新藥獲得FDA批準(zhǔn)上市

2024年3月14日，Madrigal官網(wǎng)發(fā)文正式宣布收到FDA批準(zhǔn)Resmetirom的通知。Resmetirom為一款THR-β選擇性激動(dòng)劑，其可以減少肝臟脂肪、下調(diào)纖維化生物標(biāo)志畫、降低甘油三酯、LDL、ApoB等。三期臨床表明，Resmetirom兩個(gè)劑量組NASH消退的比例都顯著超過安慰劑組，至少一個(gè)階段纖維化改善比例都顯著超過安慰劑組，關(guān)鍵次要終點(diǎn)LDLC的下降顯著超過安慰劑組。

Resmetirom標(biāo)簽顯示該藥物針對F2/F3期病人，標(biāo)簽顯示不需要活檢，一日一次口服，沒有禁忌癥和黑框警告，年治療費(fèi)用為47400美元。圖：關(guān)鍵注冊三期MAESTRO-NASH試驗(yàn)結(jié)果圖:Resmetirom的藥物標(biāo)簽19資料：

Madrigal官網(wǎng)材料，德邦證券研究所3.2Viking：VK2809潛在同類最佳THR-β激動(dòng)劑THR-β激動(dòng)劑處于臨床二期開發(fā)階段

Viking是一家致力于開發(fā)代謝和內(nèi)分泌疾病新療法的臨床階段公司。VK2809是Metabasis/Viking

Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的一款用于治療NASH的THR-β激動(dòng)劑。2b期

VOYAGE

研究成功實(shí)現(xiàn)了其主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，接受

VK2809

的患者從基線到第

12

周的肝臟脂肪含量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。對于接受

VK2809

的患者，通過

MRI-PDFF

評(píng)估的肝臟脂肪相對于基線的中位相對變化范圍為

38%

至

55%。重要的是，高達(dá)85%接受VK2809治療的患者肝臟脂肪含量相對降低至少30%，這一降低水平與NASH組織學(xué)反應(yīng)的可能性更大有關(guān)。此外還實(shí)現(xiàn)了LDL-C

、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化蛋白的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低，并表現(xiàn)出良好的安全性。52周數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024H1讀出。圖：VK2809實(shí)現(xiàn)了顯著的肝臟脂肪減少圖：VOYAGE

Study:VK28092b期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)20資料：Viking官網(wǎng)，德邦證券研究所3.3

FGF21靶點(diǎn)療效驚艷，Akero領(lǐng)跑Akero和89Bio領(lǐng)跑，多家國內(nèi)企業(yè)參與競爭

FGF21是FGF家族成員，缺乏有絲分裂活性，并作為一種激素對葡萄糖和脂質(zhì)代謝具有多效性作用，具有胰島素增敏和保肝特性。成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）是一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)超家族，目前已知的FGF家族共有22個(gè)成員，根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育相似性，這22個(gè)FGF分屬于7個(gè)亞類。FGF21是FGF19亞類的一員，可以作用于不同的FGFR，介導(dǎo)對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉(zhuǎn)纖維化，增加胰島素敏感性并改善脂蛋白，治療NASH。目前全球已經(jīng)有14個(gè)FGF21靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床階段。圖：FGF21靶點(diǎn)藥物治療NASH競爭格局（臨床以上）藥品名稱efruxiferminpegozaferminAP025作用機(jī)制FGF21類似物FGF21類似物研發(fā)機(jī)構(gòu)全球階段III期臨床III期臨床II期臨床II期臨床中國階段臨床前臨床前II期臨床II期臨床Akero

Therapeutics;Amgen89Bio;TevaPharmaceutical正大天晴;安源醫(yī)藥FGF21-Fc融合蛋白FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白HEC88473東陽光藥(廣東東陽光藥業(yè))LLF580FGF21類似物Boston

Pharmaceuticals;NovartisII期臨床臨床前NN9499FGF21類似物NovoNordiskRocheII期臨床II期臨床II期臨床fazpilodemabFGF21模擬物;anti-KLB/FGFR1雙特異性抗體臨床前Ambrx(Johnson

&Johnson);Bristol-MyersSquibbpegbelferminFGF21類似物II期臨床I期臨床AP026FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白正大天晴;安源醫(yī)藥I期臨床I期臨床B1344BMS-986171FGF21類似物FGF21類似物東北農(nóng)業(yè)大學(xué);天士力Bristol-Myers

SquibbI期臨床I期臨床申報(bào)臨床臨床前DR10624NNC0194-0499+司美格魯肽YH25724GLP-1R激動(dòng)劑;GCGR激動(dòng)劑;FGF21類似物道爾生物I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床臨床前臨床前GLP-1R激動(dòng)劑;FGF21類似物NovoNordiskGLP-1-Fc融合蛋白;FGF21-Fc融合蛋白Boehringer

Ingelheim;Yuhan21資料：醫(yī)藥魔方，

Mohammad

Zarei

et

al.《Targeting

FGF21

for

theTreatment

of

Nonalcoholic

Steatohepatitis》，德邦研究所3.3Akero:Efruxifermin進(jìn)度領(lǐng)先，療效驚艷Efruxifermin：FGF21靶點(diǎn)進(jìn)度領(lǐng)先，療效優(yōu)異

Efruxifermin（EFX）是安進(jìn)基于天然FGF21的生物活性譜設(shè)計(jì)的一款FGF21類似物，通過融合Fc延長其半衰期，同時(shí)替換了FGF21序列中的某些氨基酸。該藥物的半衰期達(dá)到3-4天，可以實(shí)現(xiàn)每周1次或每2周1次皮下注射給藥。2018年6月，Akero自安進(jìn)方獲得了Efruxifermin的全部權(quán)益，總交易額為1.2億美元。12月8日，Akero

啟動(dòng)了Efruxifermin治療NASH/MASH和NAFLD/MASLD的III期研究。該產(chǎn)品為NASH領(lǐng)域首款進(jìn)入III期階段的圖：

Efruxifermin治療NASH（F2-F3）結(jié)果FGF21類似物。圖：

Efruxifermin分子設(shè)計(jì)

肝硬化前NASH：2023年10月3日，efruxifermin治療中度（F2）或重度（F3）肝纖維化NASH患者2b期結(jié)果正式公布，efruxifermin

50

mg組中24周時(shí)NASH緩解且肝纖維化未進(jìn)展的患者比例高達(dá)76%（P＜0.001），24周時(shí)肝纖維化逆轉(zhuǎn)≥1期且NASH緩解的患者比例達(dá)到41%（P＜0.001）。圖：

Efruxifermin治療NASH（F4）結(jié)果

肝硬化NASH：2023年10月10日，Akero

Therapeutics公布FGF21類似物Efruxifermin治療NASH（F4代償性肝硬化階段）的2b期臨床最新數(shù)據(jù)。對于主要終點(diǎn)纖維化改善，EFX治療表現(xiàn)出改善趨勢，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。對于NASHResolution，兩個(gè)劑量都達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。安慰劑、28mg

EFX、56mg

EFX治療組達(dá)到復(fù)合組織學(xué)終點(diǎn)（纖維化改善≥1

stage，且達(dá)到NASH

Resolution）的比例分別為9%、21%、14%。資料：

Akero官網(wǎng)、醫(yī)藥魔方、德邦研究所3.3Akero:Efruxifermin進(jìn)度領(lǐng)先，療效驚艷Efruxifermin：纖維化緩解效果明顯

3月4日，Akero公布了HARMONY研究96周初步積極結(jié)果，該項(xiàng)IIb期研究評(píng)估了其主要候選產(chǎn)品efruxifermin

(EFX)

對肝硬化前代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，之前被稱為NASH），纖維化2期或3期（F2-F3）患者的有效性和安全性。此次數(shù)據(jù)顯示，在第96周，與安慰劑組的24%相比，Efruxifermin

50mg組的肝臟纖維化緩解率增加到75%（p<0.001），28mg組的緩解率增加到46%（p=0.07）。對第24周至第96周治療效果的分析表明，Efruxifermin組患者不僅實(shí)現(xiàn)更廣泛的纖維化改善且MASH無惡化，且緩解效果是持續(xù)的，特別是50mg劑量組。圖：EFX治療NASH結(jié)果：超過1階段的纖維化改善且MASH無惡化23資料：Akero公司官網(wǎng)、醫(yī)藥魔方等，德邦研究所3.3Efruxifermin：96周療效顯著，各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善Efruxifermin療效數(shù)據(jù)一覽：各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善圖：無創(chuàng)性標(biāo)志物的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少反映了纖維化的組織學(xué)改善圖：纖維化改善＞=2且NASH沒有惡化圖：纖維化改善＞=1且NASH沒有惡化圖：持續(xù)到第96周的肝損傷標(biāo)志物的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義24資料：Akero公司官網(wǎng)、德邦研究所3.389BIO:FGF21靶點(diǎn)藥物Pegozafermin

進(jìn)展較快Pegozafermin

：2b期結(jié)果積極，F(xiàn)DA授予BTD圖：

Pegozafermin治療NASH（F2-F3）結(jié)果

Pegozafermin是一款開發(fā)用以治療NASH與嚴(yán)重性高甘油三酯血癥（SHTG）的成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）類似物。Pegozafermin利用該公司專有的糖基聚乙二醇化技術(shù)，可延長天然FGF21的半衰期和優(yōu)化生物活性。FDA授予其治療NASH的突破性療法認(rèn)定(BTD)。

2023年9月14日，Pegozafermin治療NASH的Ⅱb期研究在New

EnglandJournal

ofMedicine上發(fā)表，研究納入經(jīng)活檢證實(shí)、出現(xiàn)F2期或F3期（中度或重度）纖維化的NASH患者，并將其隨機(jī)分配至pegozafermin組（皮下注射，每周一次15

mg或30mg，或每2周一次44

mg）或安慰劑組（每周一次或每2周一次）。主要終點(diǎn)包括纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化；NASH消退且無纖維化惡化。

第24周，給藥組纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化的患者比例均顯著高于安慰劑組（7%）：

Pegozafermin每周一次30

mg組（26%

）

Pegozafermin每2周一次44mg組（27%

）

Pegozafermin每周一次15

mg組（22%）

第24周，給藥組NASH消退且無纖維化惡化的患者比例也優(yōu)于安慰劑組（2%）：

Pegozafermin每周一次30

mg組（23%

）

Pegozafermin每2周一次44

mg組（26%）

Pegozafermin每周一次15mg組（37%）

與pegozafermin治療相關(guān)的最常見不良事件為惡心、腹瀉和注射部位紅斑。25資料：RohitLoombaetal.

《Randomized,Controlled

Trial

ofthe

FGF21Analogue

Pegozaferminin

NASH》,

藥明康德公眾號(hào)、iNature公眾號(hào)，德邦研究所3.389BIO:FGF21靶點(diǎn)藥物Pegozafermin

進(jìn)展較快Pegozafermin

：2b期結(jié)果積極，F(xiàn)DA授予BTD圖

推進(jìn)

Pegozafermin

的臨床試驗(yàn)

Pegozafermin在30mg

QW和44mg

Q2W劑量下對纖維化的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他藥物臨床數(shù)據(jù)比較表現(xiàn)優(yōu)異.

該公司計(jì)劃將于

2024

年第一季度和第二季度啟動(dòng)

2

項(xiàng)研究

Pegozafermin

在

NASH

中的

3期臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)試驗(yàn)主要針對代償性肝硬化（F4

期）患者，另一項(xiàng)試驗(yàn)則主要針對

F2至

F3期纖維化患者圖：第24周NASH纖維化改善且NASH無惡化圖：纖維化改善＞1且NASH沒有惡化資料：89bio公司官網(wǎng)、德邦研究所3.4GLP-1類藥物：擴(kuò)張MASH適應(yīng)癥，臨床獲益明顯諾和諾德&禮來領(lǐng)跑，國內(nèi)GLP-1藥物開啟新一輪競賽

胰島素抵抗是NAFLD和T2DM的關(guān)鍵致病決定因素，臨床前證據(jù)表明，

GLP-1類似物對增加肝臟胰島素敏感性、減少脂肪變性和改善肝臟組織學(xué)有作用

。目前多項(xiàng)臨床研究顯示GLP-1類藥物在治療NASH中患者顯示出明顯的獲益。多個(gè)GLP-1藥物開展了針對NASH的臨床研究，其中諾和諾德的司美格魯肽已進(jìn)入臨床三期，禮來、默克等大藥企均有布局。圖：GLP-1類藥物治療NASH競爭格局（二期臨床及以上）藥品名稱利拉魯肽司美格魯肽度拉糖肽藥品類別生物靶點(diǎn)GLP-1R研發(fā)機(jī)構(gòu)NovoNordiskNovoNordiskEliLilly疾病全球階段III期臨床III期臨床II期臨床中國階段非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎生物GLP-1RIII期臨床II期臨床生物GLP-1;GLP-1R替爾泊肽化藥化藥GLP-1R;GIPRGLP-1R;GCGREliLilly非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎II期臨床II期臨床survodutideBoehringer

Ingelheim;Zealand

PharmaII期臨床cotadutide化藥OXM;GLP-1R;GCGRMedImmune(AstraZeneca)非酒精性脂肪性肝炎II/III期臨床II/III期臨床HEC88473bamadutide生物化藥生物FGF21;GLP-1GLP-1R;GCGR東陽光藥非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床SanofiHanmi

Pharmaceuticals;Merck

&Co.;Johnson&JohnsonefinopegdutideOXM;GLP-1R;GCGRII期臨床GLP-1;GLP-1R;GIP;glucagon;GCGR;GIPRefocipegtrutide生物Hanmi

Pharmaceuticals非酒精性脂肪性肝炎II期臨床pemvidutideAZD9550生物化藥GLP-1R;GCGRAltimmune非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎II期臨床GLP-1R;GCGRAstraZenecaI/II期臨床et

al.《Multiple

target

tissue

effects

ofGLP-1

analogues

on

non-alcoholic

fatty

liver

disease

(NAFLD)

andnon-alcoholic

steatohepatitis

(NASH)》，德邦研2究7資料所：醫(yī)藥魔方，Bifari3.4GLP-1類藥物：擴(kuò)張MASH適應(yīng)癥，臨床獲益明顯多靶點(diǎn)藥物陸續(xù)發(fā)表數(shù)據(jù)，MAFLD，MASH改善明顯

諾和諾德-司美格魯肽:根據(jù)2023年6月發(fā)表的Gastroenterologv&

Hepatology上關(guān)于司美格魯肽治療NASH的Il期臨床結(jié)果顯示，2.4

mq劑量每周注射一次司美格魯肽，不能在不惡化NASH的情況下改善纖維化，但是治療可以改善心臟代謝參數(shù)和肝損傷的非侵入性標(biāo)志物，治療48周后,司美格魯肽組中23名(49%)患者的脂肪變性減少了30%或更多，顯著高于安慰劑組(13%)。

Efinopegdutide：2023年6月，默沙東（MSD）在歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）年會(huì)上公布在研胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑efinopegdutide，治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，efinopegdutide與GLP-1激動(dòng)劑活性對照（司美格魯肽）相比，顯著降低患者肝臟脂肪水平。Efinopegdutide組患者24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，司美格魯肽組為42.3%。

禮來三靶點(diǎn)藥物Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG）：在98例NAFLD亞組研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，所有劑量的Retatrutide治療均顯示出更強(qiáng)大的肝臟脂肪減少效果，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物（K-18和Pro-C3）也明顯改善。在8

mg和12

mg的治療劑量下，患者平均相對肝臟減脂率＞80%；在8

mg和12mg的治療劑量下，實(shí)現(xiàn)減脂率≥70%的患者占比超過80%；在8

mg和12

mg的治療劑量下，48周時(shí)>85%的患者肝臟脂肪變性消失。

替爾泊肽（tirzepatide）：2024年2月，禮來公司在第4季度財(cái)報(bào)中宣布，重磅GLP-1類藥物tirzepatide在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。接受最高劑量tirzepatide治療的患者中，73.9%達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化。圖：SYNERGY-NASH結(jié)果，MASH改善且沒有纖維化惡化比例圖：efinopegdutide治療NASH結(jié)果圖：

Retatrutide治療NASH結(jié)果28資料：默沙東公告，藥明康德微信公眾號(hào)，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日內(nèi)分泌公眾號(hào)，德邦研究所3.5PPAR激動(dòng)劑：多款藥物處于三期，尚未在歐美獲批多款藥物位于III期，賽格列扎印度獲批

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ

3種類型。PPARs作為脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，已成為NASH治療的潛在靶點(diǎn)。PPARα在肝臟中高表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化；因此PPARα的活性降低會(huì)導(dǎo)致脂肪酸的合成分解異常，加重肝臟的脂質(zhì)的沉積。PPARβ/δ和PPARγ參與巨噬細(xì)胞的功能調(diào)控，激活后可使巨噬細(xì)胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型轉(zhuǎn)化，從而減輕肝臟炎癥。PPARs激動(dòng)劑在臨床試驗(yàn)中的證據(jù)也不斷涌現(xiàn)，有望在NAFLD/NASH的治療中發(fā)揮重要作用。目前全球正在開展治療NASH臨床試驗(yàn)的PPAR激動(dòng)劑共12個(gè)，其中賽格列扎（saroglitazar

magnesium）2020年3月在印度獲批，是世界上第一款獲批治療非肝硬化性NASH的藥物。表：PPAR激動(dòng)劑治療NASH競爭格局（臨床以上）藥品名稱賽格列扎藥品類別靶點(diǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)疾病全球階段中國階段化藥PPARγ;PPARαZydus

Lifesciences非酒精性脂肪性肝炎

批準(zhǔn)上市（印度獲批）elafibranor化藥PPARδ;PPARαIpsen;Genfit;Terns

Pharmaceuticals非酒精性脂肪性肝炎III期臨床吡格列酮拉尼蘭諾佩瑪貝特化藥化藥化藥PPARγPPARγ;PPARδ;PPARαPPARαEliLilly;Takeda

Pharmaceuticals正大天晴;InventivaKowa非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎III期臨床III期臨床II期臨床III期臨床Amarin;Mochida

Pharmaceutical;Neopharm(Insys

Therapeutics);二十碳五烯酸乙酯化藥PPARα;EPA非酒精性脂肪性肝炎II期臨床億騰醫(yī)藥羅格列酮西格列他化藥化藥化藥PPARγPPARγ;PPARδ;PPARαPPARδGSK非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎II期臨床II期臨床II期臨床微芯生物II期臨床Johnson

&Johnson;Kaken

Pharmaceutical;CymaBayseladelparTherapeuticsPXL065化藥PPARγDeuteRx;Poxel非酒精性脂肪性肝炎II期臨床ZSP0678佩瑪貝特+托格列凈化藥化藥PPARSGLT2;PPARα眾生睿創(chuàng)Kowa非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎I期臨床I期臨床I期臨床臨床前29資料：醫(yī)藥魔方，《國際內(nèi)分泌代謝雜志》2022年9月第42卷第5期，德邦證券研究所3.5PPAR激動(dòng)劑：賽格列扎印度獲批治療NASH

Saroglitazar

magnesium是由Zydus

Lifesciences研發(fā)的一種新型的過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）激動(dòng)劑，它同時(shí)具有調(diào)節(jié)PPARα和PPARγ活性的功能。該藥物于2013年9月在印度獲批上市，治療他汀類藥物無法控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高甘油三酯血癥。2020年1月，該藥物獲得了治療2型糖尿病患者的批準(zhǔn)。2020年3月獲印度藥物管理局批準(zhǔn)用于治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是世界上第一款獲批治療非肝硬化性NASH的藥物。

該藥物曾在美國進(jìn)行的一項(xiàng)2期臨床研究中接受檢驗(yàn)，該研究名為EVIDENCES

IV，是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，含安慰劑對照組的研究，共有106名患者參與。試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑組相比，saroglitazar

magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通過MRI-PDFF定量評(píng)估患者的肝脂肪含量也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著降低。圖：肝酶與基線的變化圖：第16周肝臟脂肪含量減少百分比30資料：藥明康德公眾號(hào)，Gawrieh《Saroglitazar,

a

PPAR‐α/γ

Agonist,

for

Treatment

of

NAFLD:

A

Randomized

Controlled

Double‐Blind

Phase2

Trial》，德邦證券研究所3.5Inventiva：PPAR藥物獲得FDA突破性療法認(rèn)定

Lanifibranor是一種口服小分子泛PPAR激動(dòng)劑，它對PPARα和PPARδ產(chǎn)生均衡的激活，并且能夠部分激活PPARγ，誘導(dǎo)體內(nèi)抗纖維化、抗炎癥反應(yīng)，和有益的血管和代謝變化。Inventiva認(rèn)為lanifibranor適度且平衡的泛PPAR結(jié)合特征有助于實(shí)現(xiàn)在臨床試驗(yàn)和臨床前研究中觀察到的良好耐受性特征。2020年10月，lanifibranor獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療NASH/MASH。

2024年3月，Inventiva公司宣布，小分子泛PPAR激動(dòng)劑lanifibranor聯(lián)用SGLT2抑制劑恩格列凈（empagliflozin）治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和控制不佳的2型糖尿病（T2D）患者的2期概念驗(yàn)證試驗(yàn)LEGEND取得了良好的中期分析結(jié)果，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。

2022年9月21日，

Inventiva

和正大天晴子公司中國生物制藥簽訂了一份許可和合作協(xié)議，以在大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化

Inventiva

的獨(dú)有藥物L(fēng)anifibranor，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和潛在的其他代謝性疾病。根據(jù)協(xié)議，正大天晴將向Inventiva支付1200萬美元的預(yù)付款，如果達(dá)到某些臨床里程碑，短期內(nèi)預(yù)計(jì)還將支付500萬美元。Inventiva有可能獲得高達(dá)2.9億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款和分級(jí)銷售成圖：第24周時(shí)肝脂肪變性、炎癥和纖維化標(biāo)志物以及肝損傷的非侵入性檢測結(jié)果圖：拉尼蘭諾臨床開發(fā)情況資料：醫(yī)藥魔方、藥明康德公眾號(hào)，德邦證券研究所3104國內(nèi)藥企NASH研發(fā)看點(diǎn)32。4.1中國NASH在研藥物競爭格局表：中國NASH在研藥物競爭格局（截至2024.02，臨床以上）藥品名稱司美格魯肽靶點(diǎn)GLP-1R藥品類別二研發(fā)機(jī)構(gòu)Novo

Nordisk中國階段III期臨床藥品名稱ZSP1601靶點(diǎn)PDE藥品類別二研發(fā)機(jī)構(gòu)中國階段III期臨床生物化藥眾生睿創(chuàng);藥明康德正大天晴;HepalysPharma;InventivaSGLT2化藥化藥生物AstraZeneca;Bristol-Myers

SquibbIII期臨床III期臨床II期臨床達(dá)格列凈拉尼蘭諾PPAR化藥III期臨床Dong-A

Pharma;TobiraTherapeutics(AbbVie);TakedaPharmaceuticalsCCR2;CCR5西格列他PPAR化藥化藥微芯生物II期臨床II期臨床cenicrivirocHTD1801bile

acid君圣泰GLP-1;GLP-1RSCD1Eli

Lilly度拉糖肽Aramcholcagrilintide地尼法司他AP025ASC41HEC88473HEC96719HSK31679VSA006FASFGF21THR-β化藥生物化藥生物化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥化藥Sagimet

Biosciences;歌禮制藥

II期臨床化藥化藥Galmed

PharmaceuticalsNovo

NordiskII期臨床II期臨床正大天晴;安源醫(yī)藥歌禮制藥東陽光藥東陽光藥海思科維亞臻生物博驥源醫(yī)藥強(qiáng)新生物翰森制藥雅創(chuàng)醫(yī)藥正大天晴軼諾藥業(yè)藥明康德;廣生堂甘寶利II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床II期臨床I/II期臨床I/II期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床I期臨床amylinFGF21;GLP-1FXRTHR-β17β-HSD13ACLnotavailableGLP-1RFXRFXR;bileacidnotavailableASK1FXR化藥化藥化藥生物Phenex

Pharmaceuticals;Gilead

SciencesBoehringer

Ingelheim;Zealand

PharmaIonis

Pharmaceuticals;AstraZenecaII期臨床II期臨床II期臨床II期臨床cilofexorsurvodutideAZD2693GLP-1R;GCGRBGT-002GH509PNPLA3聚乙二醇洛塞那肽HPG1860TQA3526ENN0403GST-HG151Kylo-0603RJ4287FGFR1;KLBNGM

Biopharmaceuticals;Merck

&Co.NGM313NN9499clesacostatFGF21ACC生物化藥Novo

NordiskPfizerII期臨床II期臨床OXM;GLP-1R;GCGRHanmi

Pharmaceuticals;Merck

&

Co.;Johnson&

JohnsonTHR-β;ASGPRTHR-β生物II期臨床efinopegdutideervogastat瑞捷醫(yī)藥石藥集團(tuán)正大天晴軒竹生物眾生睿創(chuàng)SYHA1805TQA3563XZP-5610ZSP0678FXRcaspaseFXRDGAT2化藥化藥PfizerII期臨床II期臨床ACC2;ACC1Gilead

Sciences;Nimbus

TherapeuticsfirsocostatlicogliflozinSGLT2;SGLT1化藥NovartisII期臨床PPAR33資料：醫(yī)藥魔方，德邦證券研究所4.2中國生物制藥：4款藥物進(jìn)入臨床，獲得多款產(chǎn)品授權(quán)

中國生物制藥（正大天晴）通過合作授權(quán)收獲兩款臨床階段NASH治療藥物，分別是Inventiva的拉尼蘭諾（III期），安源醫(yī)藥的AP025（II期），加上兩個(gè)公司自研產(chǎn)品，NASH治療藥物進(jìn)入臨床數(shù)量達(dá)到4個(gè)。布局PPAR，F(xiàn)GF-21等多個(gè)機(jī)制。表&圖：中國生物制藥在NASH領(lǐng)域管線布局全面藥品類別全球階段藥品名稱拉尼蘭諾AP025作用機(jī)制研發(fā)機(jī)構(gòu)疾病中國階段PPARα/γ/δ激動(dòng)劑正大天晴;Inventiva非酒精性脂肪

III期臨化藥生物化藥III期臨床性肝炎床FGF21-Fc融合

正大天晴;安源

非酒精性脂肪II期臨床

II期臨床I期臨床

I期臨床I期臨床

I期臨床臨床前

臨床前蛋白醫(yī)藥性肝炎FXR激動(dòng)劑;bileacid類似物非酒精性脂肪性肝炎TQA3526TQA3563正大天晴非酒精性脂肪性肝炎化藥

caspase抑制劑化藥

caspase抑制劑正大天晴正大天晴WO2021073643非酒精性脂肪性肝炎34資料：醫(yī)藥魔方，中國生物制藥官網(wǎng)，德邦證券研究所4.2中國生物制藥：Lanifibranor效果優(yōu)異，已恢復(fù)三期入組

拉尼蘭諾是一種口服小分子藥物，通過激活三種過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

圖：拉尼蘭諾治療NASH與競品對比亞型，在體內(nèi)調(diào)節(jié)抗纖維化、抗炎癥通路。在NATIVE

IIb期研究中，拉尼蘭諾治療F1-F3MASH患者達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括MASH改善且纖維化不惡化、纖維化好轉(zhuǎn)且MASH不惡化，該研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。FDA

已授予拉尼蘭諾用于

MASH

的突破性療法認(rèn)證和快速通道資格。

2023年3月，拉尼蘭諾向中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）遞交臨床試驗(yàn)申請并獲得受理，7月，拉尼蘭諾被CDE納入突破性治療品種名單。目前，拉尼蘭諾正在全球開展III期臨床試驗(yàn)，用于治療F2/F3

MASH患者。公司合作方Inventiva已于2024年3月7日宣布恢復(fù)拉尼蘭諾III期臨床試驗(yàn)的國際受試者入組，并預(yù)計(jì)將于2024年完成所有受試者入組。拉尼蘭諾是中國第一個(gè)進(jìn)入臨床III期的MASH口服藥物。圖：拉尼蘭諾治療NASH部分臨床數(shù)據(jù)圖：拉尼蘭諾臨床開發(fā)進(jìn)度表35資料：中國生物制藥官網(wǎng),Inventiva官網(wǎng)、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)公眾號(hào)、德邦證券研究所4.2正大天晴：4款藥物進(jìn)入臨床，獲得多款產(chǎn)品授權(quán)

TQA2225（AP025)是一款全人源長效成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）融合蛋白。與其他同類靶點(diǎn)藥物相比，TQA2225采用了純天然的人源FGF21作為活性形式，減少了可能存在的免疫原性，具有良好的安全性。此外，TQA2225利用特有的連接子平臺(tái)技術(shù)，在保留了人FGF21生物學(xué)基礎(chǔ)上，延長了FGF21的體內(nèi)半衰期