醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)衛(wèi)生部“十二五〞規(guī)劃教材1整理課件實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)概述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)〔experimentaldesign〕，是指研究者根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，合理安排各種實(shí)驗(yàn)因素，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)誤差，最大限度地獲得豐富而可靠的數(shù)據(jù)。包括：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)3整理課件是處理因素作用于研究對(duì)象產(chǎn)生的反應(yīng)和結(jié)果。是指根據(jù)研究目的而確定的觀察總體。是指根據(jù)研究目的而施加于研究對(duì)象的干預(yù)措施。處理因素

treatment研究對(duì)象

studysubject實(shí)驗(yàn)效應(yīng)

experimentaleffect實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三要素4整理課件處理因素一般是主動(dòng)施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療〔新藥、常規(guī)藥〕、不同檢測(cè)方法等。確定處理因素時(shí)，要注意：a、處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化b、明確處理因素和非處理因素非處理因素〔confoundingfactor〕，除處理因素外能使研究對(duì)象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。處理因素5整理課件a、應(yīng)具有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象?動(dòng)物選擇：種系的選擇〔種類、品系〕、動(dòng)物個(gè)體的選擇〔如年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等〕。?病例選擇：正確診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)。6整理課件納入標(biāo)準(zhǔn)是：〔1〕成年人：18~80歲，男女不限；〔2〕經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者；〔3〕細(xì)菌學(xué)證實(shí)，即致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性；〔4〕病人無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；〔5〕病人需知情同意等。排除標(biāo)準(zhǔn)是：〔1〕藥物或食物過(guò)敏史者；〔2〕過(guò)敏狀態(tài)，如過(guò)敏性疾患合并感染；〔3〕造血功能障礙〔特殊情況例外〕；〔4〕妊娠及哺乳期婦女；〔5〕精神狀態(tài)不能很好合作者；〔6〕正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。【例】在研究抗菌藥物療效時(shí)7整理課件b、選擇對(duì)處理因素敏感性強(qiáng)的研究對(duì)象?選擇病癥頻繁發(fā)作、或疾病急性期的患者研究對(duì)象c、選擇依從性好的患者作為研究對(duì)象?選擇那些能夠服從試驗(yàn)安排并堅(jiān)持合作的患者d、注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題?由受試者或其法定代理人在知情同意書(shū)上簽字并注明日期。?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注意善待動(dòng)物。8整理課件a、主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)?客觀指標(biāo)：借助儀器等手段進(jìn)行測(cè)量來(lái)反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。?主觀指標(biāo)：由病人答復(fù)或醫(yī)生判斷來(lái)描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試對(duì)象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。9整理課件b、選擇靈敏度和特異度高的指標(biāo)?靈敏度：某處理因素存在時(shí)所選指標(biāo)能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標(biāo)反映檢出真陽(yáng)性的能力。?特異度：某處理因素不存在時(shí)所選指標(biāo)不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標(biāo)鑒別真陰性的能力。實(shí)驗(yàn)效應(yīng)10整理課件c、觀察指標(biāo)的準(zhǔn)確度和精密度實(shí)驗(yàn)效應(yīng)?準(zhǔn)確度：觀察值與真實(shí)值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。?精確度：相同條件下同一對(duì)象的同一指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其均數(shù)的接近程度。主要受隨機(jī)誤差影響。11整理課件實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原那么對(duì)照原則control隨機(jī)化原則randomization重復(fù)原則replication在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，其目的是通過(guò)與對(duì)照組效應(yīng)對(duì)比鑒別出實(shí)驗(yàn)組的效應(yīng)大小。是指每個(gè)受試對(duì)象有相同的概率或機(jī)會(huì)被分配到不同的處理組。是指在相同實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)進(jìn)行多次觀察，是消除非處理因素影響的又一重要方法。12整理課件對(duì)照原那么只有設(shè)立了對(duì)照組，才能消除非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以表達(dá)。處理因素的效應(yīng)大小，是通過(guò)與對(duì)照組比照所得到的差異顯現(xiàn)。區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是效應(yīng)比較的必要根底。13整理課件對(duì)照原那么1、空白對(duì)照〔blankcontrol〕對(duì)照組不給予任何處理的對(duì)照反映了觀察對(duì)象在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的自然變化臨床試驗(yàn)慎用2、撫慰劑對(duì)照〔placebocontrol〕防止對(duì)照組病人產(chǎn)生與實(shí)驗(yàn)組病人不同的心理與雙盲法同時(shí)實(shí)施注意保密和倫理道德問(wèn)題14整理課件對(duì)照原那么3、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照〔standardcontrol〕使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對(duì)照，或以標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)作為對(duì)照臨床試驗(yàn)常以目前公認(rèn)的藥物〔藥典記載〕或療法作為對(duì)照。4、實(shí)驗(yàn)對(duì)照〔experimentalcontrol〕對(duì)照組不施加處理因素，但施加實(shí)驗(yàn)因素〔不是研究的處理因素〕保持實(shí)驗(yàn)條件的一致性克服對(duì)照組病人的心理因素15整理課件對(duì)照原那么5、自身對(duì)照〔self-control〕對(duì)照和實(shí)驗(yàn)因素施加在同一個(gè)受試者上防止個(gè)體差異引起的誤差6、相互對(duì)照〔mutualcontrol〕指各實(shí)驗(yàn)組之間互為對(duì)照7、歷史對(duì)照〔historicalcontrol〕以過(guò)去的研究結(jié)果作對(duì)照資料可比性較差16整理課件隨機(jī)化原那么隨機(jī)≠“隨便〞、“隨意〞,指每個(gè)受試對(duì)象以時(shí)機(jī)均等的原那么隨機(jī)地分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)化的目的：是使各組非實(shí)驗(yàn)因素的條件均衡一致，以消除對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。隨機(jī)化的方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化等。17整理課件【例】隨機(jī)化的方法抽簽等隨機(jī)數(shù)字表計(jì)算器軟件順序號(hào)隨機(jī)數(shù)對(duì)隨機(jī)數(shù)編秩號(hào)組別

1

7112

216152

317172

4

4

31

5

5

41

6

4

21

7

1

11

8

7101

9

5

61102020211

6

911211132131818214

6

71151012216

6

811716142181716219

5

51201919218整理課件重復(fù)原那么重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。樣本量小，重復(fù)性差，假設(shè)個(gè)別實(shí)驗(yàn)效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會(huì)產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實(shí)驗(yàn)條件。19整理課件臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及本卷須知Ⅰ期

試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)Ⅱ期

試驗(yàn)探索適應(yīng)癥的類型、最適劑量等Ⅲ期

試驗(yàn)證實(shí)試驗(yàn)藥物的療效和安全性Ⅳ期

試驗(yàn)上市后進(jìn)行試驗(yàn)a、臨床試驗(yàn)的分期21整理課件臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及本卷須知b、主要指標(biāo)確實(shí)定明確能夠反映處理因素效應(yīng)的主要觀察指標(biāo)主要指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮公認(rèn)準(zhǔn)那么和標(biāo)準(zhǔn)c、設(shè)立合理的對(duì)照應(yīng)考慮受試者的知情同意、心理因素、倫理道德等問(wèn)題通常采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照22整理課件臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及本卷須知e、意向性分析的原那么〔intentiontotreatprinciple，ITT〕全分析集〔FAS〕，主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者。符合方案集〔PPS〕，這些受試者對(duì)方案具有較好的依從性。實(shí)際中需同時(shí)對(duì)兩者進(jìn)行分析，如果結(jié)果不一致，下結(jié)論時(shí)需要作出解釋。d、對(duì)照的實(shí)施采用盲法〔blindmethod〕進(jìn)行試驗(yàn)可以防止研究者和受試者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾23整理課件臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型平行組設(shè)計(jì)

parallelgroupsdesign析因設(shè)計(jì)

factorialdesign交叉設(shè)計(jì)

cross-overdesign指將受試者隨機(jī)地分配到試驗(yàn)的各組，各組同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。指通過(guò)不同因素不同水平的組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)處理及其交互作用同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。指每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理。24整理課件平行組設(shè)計(jì)25整理課件交叉設(shè)計(jì)26整理課件析因設(shè)計(jì)27整理課件小結(jié)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)平行組設(shè)計(jì)1.實(shí)施簡(jiǎn)單

2.可將受試者不等比例分配到各治療組1.需要較多的受試者交叉設(shè)計(jì)1.同一受試者接受多種處理，節(jié)省樣本量2.可控制個(gè)體間差異和時(shí)間對(duì)處理因素的影響1.研究周期過(guò)長(zhǎng)，易造成數(shù)據(jù)缺失2.必須安排洗脫期，否則會(huì)影響評(píng)估析因設(shè)計(jì)1.安排多個(gè)處理因素2.分析多個(gè)因素的主效應(yīng)和交互作用1.因素或水平較多時(shí)，所需試驗(yàn)組和樣本量均較大28整理課件臨床上認(rèn)為一種藥物的療效與另外一種藥物的療效是等效的，并不是指兩者的療效相等，而是兩種藥物的療效相差〔πT－πC〕不超過(guò)一個(gè)允許的范圍〔－Δ＜πT－πC＜Δ〕。臨床試驗(yàn)的比較類型認(rèn)為一種藥物的療效不比另一種藥物的療效差，并不是指前者的療效一定大于或者等于后者，而是前者優(yōu)于后者，或者等效，但相差不超過(guò)一個(gè)允許的范圍〔πT－πC＞－Δ〕。29整理課件臨床試驗(yàn)的比較類型優(yōu)效性試驗(yàn)

superiority等效性試驗(yàn)

equivalence非劣效性試驗(yàn)

non-inferiority研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑(陽(yáng)性或安慰劑對(duì)照)的試驗(yàn)。研究目的是顯示所試驗(yàn)藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對(duì)照藥的試驗(yàn)。研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無(wú)重要性的試驗(yàn)。30整理課件臨床試驗(yàn)的比較類型檢驗(yàn)假設(shè)拒絕H0時(shí)的意義優(yōu)效性檢驗(yàn)H0：πT－πC=0H1：πT－πC

≠0試驗(yàn)藥療效優(yōu)于對(duì)照藥等效性檢驗(yàn)H0(1)：πT－πC

＝ΔH1(1)：πT－πC

＜ΔH0(2)：πT－πC

＝－ΔH1(2)：πT－πC

＞－Δ同時(shí)拒絕H0(1)和H0(2)時(shí)，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥等效非劣效性檢驗(yàn)H0：πT－πC=0H1：πT－πC

＞－Δ試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥31整理課件樣本含量估算影響樣本量的條件1、假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤概率α的大小

概率α越小，樣本量越大2、假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅱ