第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物56課件

第三節(jié)抗精神失常藥

Antipsychotics抗精神失常藥：是用以治療精神疾病的一類(lèi)藥物。抗精神失常藥分四類(lèi)：

抗精神病藥

抗憂(yōu)郁藥

抗躁狂癥

抗焦慮藥奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德抗精神病藥不影響意識(shí)控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等。強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥抗精神病藥藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

抗精神病作用不是通過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用

長(zhǎng)期應(yīng)用一般無(wú)成癮性

精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多有關(guān)。本類(lèi)藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。作用機(jī)制

吩噻嗪類(lèi)噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）二苯氮卓類(lèi)丁酰苯類(lèi)其它類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)1234通稱(chēng)三環(huán)類(lèi)本節(jié)主要授課內(nèi)容

鹽酸氯丙嗪

氯氮平結(jié)構(gòu)和命名

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine1.鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride１２3三環(huán)類(lèi)抗精神病藥物

母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個(gè)苯環(huán)，并噻嗪環(huán)

三個(gè)環(huán)不在同一平面上

二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面角α發(fā)現(xiàn)在使用抗組織胺藥異丙嗪的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)具鎮(zhèn)靜作用并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥的睡眠時(shí)間1發(fā)現(xiàn)研究構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強(qiáng)的抗精神失常作用。為精神病的化學(xué)治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域2精神病的治療1917瘧疾治療1922睡眠治療1927胰島素休克治療1936精神外科治療1936電休克治療1949鋰鹽治療1952氯丙嗪氧化還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降，漸變紅色

部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

理化性質(zhì)－ｅ＋ｅ解離氯丙嗪正電荷遷移硫正離子氮正離子用抗氧劑

注射液中加入抗氧劑可阻止變色

對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等預(yù)防光化毒鑒別反應(yīng)

本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色

加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色1這是吩噻嗪類(lèi)化合物的共有反應(yīng)深紅色鑒別反應(yīng)與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色

苦味酸鹽結(jié)晶（熔點(diǎn)mp.175~179℃）2

在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶

氧化

體內(nèi)代謝極復(fù)雜

在尿中存在20多種代謝物可檢測(cè)的代謝物有100多種

硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等。體內(nèi)代謝氧化產(chǎn)物和葡萄糖醛酸結(jié)合通過(guò)腎臟排出肝肝肝肝氯丙嗪經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化磺酸基脫氫成醚亞砜基多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥

亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等臨床應(yīng)用大劑量鹽酸氯丙嗪合成間氯苯胺高溫脫羧與硫熔融環(huán)合２3N，N-二甲基-3-氯丙胺2-氯-吩噻嗪母環(huán)鄰氯苯甲酸氯丙嗪氯丙嗪鹽酸鹽酸化母核+側(cè)鏈縮合X-線(xiàn)衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺氯丙嗪氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺2位的氯原子可引起分子的不對(duì)稱(chēng)性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán),失去氯無(wú)抗精神病作用。2510?；谆酋０坊缺旱慕Y(jié)構(gòu)改造增強(qiáng)6-10倍乙酰丙嗪奮乃靜氟奮乃靜三氟拉嗪哌泊塞嗪美索達(dá)嗪在氯丙嗪10位、2位側(cè)鏈上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得系列藥。氟奮乃靜長(zhǎng)效藥物側(cè)鏈醇羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯—前藥

。改變脂溶性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。

供肌注適用于拒服藥、以及需長(zhǎng)期治療的患者體內(nèi)吸收減慢，水解成原藥速度也減慢典型藥

有雙鍵

存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍

解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊氯普噻噸Chlorprothixene結(jié)構(gòu)特點(diǎn)泰爾登臨床作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類(lèi)似物珠氯噻醇氟哌噻噸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

屬苯二氮卓類(lèi)抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面

使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限2.氯氮平Clozapine化學(xué)命名8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜卓8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，e][1，4]diazepine10bae141114624568臨床作用

廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類(lèi)型精神分裂癥

錐體外系反應(yīng)輕對(duì)其它藥物治療無(wú)效的病人也可能有效作用靶點(diǎn)可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類(lèi)代謝物從而產(chǎn)生毒性

藥物代謝口服吸收好，肝臟首過(guò)代謝生物利用度50%經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出代謝途徑氯氮平集中在2，5，8位的取代結(jié)構(gòu)改造得到一系列常用藥物構(gòu)效關(guān)系改造后的典型藥：

XRR1R2

洛沙平-O-Cl-H-CH3

氯噻平-S--Cl-H-CH3阿莫沙平-O--Cl-H-H研究目標(biāo)分開(kāi)抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮奧氮平

抑郁癥屬精神病，臨床表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀

第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）抑郁癥抗抑郁藥分類(lèi)按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類(lèi)藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）其它類(lèi)分四種類(lèi)型：毒副作用較大囊泡神經(jīng)末梢釋放攝取受體結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽1.鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride3-(10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

1011a5bf發(fā)現(xiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥

穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗(yàn)中發(fā)生降解降解方式與其它類(lèi)似的二苯氮卓類(lèi)化合物相似降解降解去甲基脫氫羥化去側(cè)鏈降解脫水氧化氧化還原還原氧化甲基化代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障1丙咪嗪地昔帕明2-羥基化失活去甲丙咪嗪丙咪嗪肝肝肝肝22活性代謝物也是上市藥2-羥丙咪嗪葡萄糖酸結(jié)合物2-羥去甲丙咪嗪葡萄糖酸結(jié)合物22代謝途徑-2臨床作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿

鹽酸丙咪嗪的化學(xué)合成亞胺基聯(lián)芐

亞胺基聯(lián)芐為原料，經(jīng)烷基化，成鹽等過(guò)程而得。

主要雜質(zhì)來(lái)自原料亞胺基聯(lián)芐帶入或貯存中降解可用糠醛顯色作限量檢查丙咪嗪鹽酸丙咪嗪氨基鋰二甲氯丙胺⒉鹽酸氟西汀典型藥FluoxetineHydrochlorideN-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine化學(xué)命名41321立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢

作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒

用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性同類(lèi)藥物帕羅西汀氟伏沙明舍曲林西酞普蘭其臨床用途和氟西汀類(lèi)似同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無(wú)共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見(jiàn)該類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系的研究

近年開(kāi)發(fā)出了對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物。稱(chēng)5-HT和去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑（SNRI)。構(gòu)效關(guān)系

分類(lèi)化