四環(huán)素氯霉素類(lèi)

1四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)tetracyclines，choramphenciols1.2Thefirsttetracyclineantibiotic,aureomycin,wasdiscoveredbyBenjaminMingeDuggar

in1948.駢四苯母核:具有菲烷的根本骨架，酸、堿兩性物質(zhì)，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞；藥用其鹽酸鹽。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素2.3四環(huán)素類(lèi)藥物開(kāi)展簡(jiǎn)史1948年首次用于臨床的金霉素，1950年土霉素1953年四環(huán)素問(wèn)世天然產(chǎn)物：金霉素、土霉素〔氧四環(huán)素〕、四環(huán)素等半合成四環(huán)素：米諾環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素〔脫氧土霉素〕等3.4廣譜、快速抑菌藥——對(duì)G＋菌〔作用不如青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)〕的抑制強(qiáng)于G－菌〔作用不如氨基糖苷類(lèi)及氯霉素類(lèi)〕，極高濃度時(shí)具有殺菌作用立克次體、螺旋體、支原體、衣原體、放線(xiàn)菌，某些原蟲(chóng)對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素耐藥明顯，不完全交叉耐藥分布廣泛不良反響多四環(huán)素類(lèi)藥物特點(diǎn)：4.5作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成30S始動(dòng)復(fù)合物的形成抑制aa－tRNA進(jìn)入A位，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使胞內(nèi)核苷酸和其它重要成分外漏，抑制DNA復(fù)制5.6G-菌：藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式經(jīng)細(xì)胞壁外膜的親水性通道轉(zhuǎn)運(yùn)，再以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)胞漿膜的能量依賴(lài)系統(tǒng)泵入胞漿G+菌：機(jī)制不清楚哺乳動(dòng)物細(xì)胞不存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)四環(huán)素類(lèi)藥物的生物機(jī)制，核糖體對(duì)藥物的敏感性低藥物僅抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成6.7耐藥性細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因〔tetM〕表達(dá)增強(qiáng)染色體突變導(dǎo)致細(xì)胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白減少，進(jìn)入菌體的藥物減少細(xì)菌產(chǎn)生藥物泵出基因〔tetA〕細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶天然四環(huán)素間有交叉耐藥性，與半合成四環(huán)素間無(wú)交叉耐藥性7.8體內(nèi)過(guò)程1.兩性物質(zhì)，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定且抗菌力強(qiáng)，用鹽酸鹽；2.口服易吸收但不完全，吸收率60-80%；3.與含有鈣、鎂、鋁、鐵等離子的藥物或食物同服，四環(huán)素與其結(jié)合而影響吸收；4.空腹時(shí)吸收較好，飯后服藥，血液濃度比空腹減少50%；鐵劑或抗酸藥使其吸收率下降40-90%，同服用兩藥時(shí)，應(yīng)間隔3h；5.口服吸收有最高限度，藥量超過(guò)0.5g，血濃不再隨劑量增加而增高，多者隨糞便排出；8.96.分布廣泛，腦脊液濃度低，僅為血濃度10%-25%，腦膜炎時(shí)必須靜滴以提高血濃度〔25-50%血濃〕易滲入胸腹腔，能沉積在骨髓、牙齒及釉質(zhì)中；7.乳汁濃度可達(dá)血濃度的60%，有肝腸循環(huán)；8.局部肝代謝，局部原型腎排，55%尿路排泄，膽汁濃度高體內(nèi)過(guò)程9.10臨床應(yīng)用立克次體病〔斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病〕支原體感染〔肺炎、泌尿生殖系統(tǒng)等〕衣原體感染〔鸚鵡熱、沙眼、性病性淋巴肉芽腫等〕某些螺旋體感染〔回歸熱等〕鼠疫、霍亂、布魯菌病幽門(mén)螺桿菌感染的消化性潰瘍?nèi)庋磕[鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎首選：多西環(huán)素非細(xì)菌性感染10.11不良反響●局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥

狀；肌內(nèi)注射刺激性大，禁用；靜滴易引起靜脈炎。

●二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素或抗

腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時(shí)易發(fā)生。

真菌感染：多由白假絲酵母菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸

炎；應(yīng)立即停藥并同時(shí)進(jìn)行抗真菌治療。

偽膜性腸炎：由四環(huán)素耐藥的難辨梭菌感染所致表現(xiàn)為劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出甚至休克死亡；立即停藥并口服萬(wàn)古霉素類(lèi)或甲硝唑11.1212.13●對(duì)骨骼和牙齒生長(zhǎng)的影響

四環(huán)素類(lèi)藥物與新形成的骨骼和牙齒中沉積的鈣離子結(jié)合，造成恒齒永久性棕色色素沉著，牙釉質(zhì)發(fā)育不全；

兒童服用四環(huán)素?zé)o論療程長(zhǎng)短可使牙齒黃染，劑量越大，越顯著;

對(duì)乳齒危害最大的時(shí)期為妊娠中期到出生后4-6個(gè)月;

8歲前的兒童其牙齒仍易受四環(huán)素類(lèi)藥物的影響。

抑制胎兒、嬰兒骨骼發(fā)育;

孕婦、哺乳期婦女、8歲以下兒童禁用四環(huán)素牙不良反響13.14●其他

長(zhǎng)期大劑量使用可引起嚴(yán)重肝損傷或加重原有的腎損傷，肝毒性：四環(huán)素沉積于肝細(xì)胞線(xiàn)粒體，干擾脂蛋白的合成和甘油三酯的輸出，引起肝臟脂肪性變，特別易發(fā)于孕婦及腎功能低下者

偶見(jiàn)過(guò)敏反響，并有交叉過(guò)敏。

也可引起光敏反響和前庭反響如頭暈、惡心、嘔吐等。不良反響14.15藥物相互作用1.與二價(jià)、三價(jià)陽(yáng)離子形成難溶性絡(luò)合物。2.NaHCO3使胃液pH升高，四環(huán)素可溶性降低，吸收率下降，作用時(shí)間縮短。3.與H2-R阻斷藥合用使四環(huán)素吸收減少。4.與利尿劑合用，對(duì)腎功能有影響。

本卷須知1.宜空腹服藥;2.妊娠期、哺乳期、8歲以下不宜應(yīng)用四環(huán)素;3.肝病、腎病者不宜應(yīng)用本品;15.16多西環(huán)素〔強(qiáng)力霉素〕長(zhǎng)效半合成四環(huán)素，本類(lèi)首選藥物1.抗菌作用：與四環(huán)素的抗菌譜相似，作用強(qiáng)2-10倍;對(duì)耐四環(huán)素的耐藥菌株有效;2.作用時(shí)間長(zhǎng)，每日只需服藥一次,是長(zhǎng)效、強(qiáng)效、速效的四環(huán)素類(lèi)藥物;16.173.體內(nèi)過(guò)程：口服吸收快而完全，食物不影響其吸收， 吸收率可達(dá)95%;

對(duì)腸道菌群無(wú)影響；肝腸循環(huán)，半衰期長(zhǎng)；腎功能減退時(shí)膽道排泄增加；4.臨床應(yīng)用：與四環(huán)素相同,首選，特別適合伴腎衰竭的感染和膽道感染;

呼吸道，酒糟鼻，痤瘡，前列腺炎多西環(huán)素〔強(qiáng)力霉素〕17.185.不良反響：胃腸道反響；舌炎，口腔炎，肛門(mén)炎；食管炎：水送服，直立體位30min；靜注有舌麻感及口腔異味感；光敏反響；多西環(huán)素〔強(qiáng)力霉素〕18.19米諾環(huán)素藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：口服吸收率高，抗酸藥和重金屬離子影響其吸收；不受牛奶、食物的影響脂溶性高，分布廣泛易在脂肪組織中滯留t1/2長(zhǎng)達(dá)14～18h，肝和腦濃度較高藥效學(xué)特點(diǎn)：四環(huán)素類(lèi)抗菌作用最強(qiáng)抗菌譜與四環(huán)素相似，對(duì)耐四環(huán)素、耐青霉素類(lèi)、半合成青霉素類(lèi)抗生素的金葡菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌和大腸桿菌仍有作用用于耐藥菌引起的呼吸道、胃腸道、眼耳鼻喉感染、膽囊炎和乳腺炎等；酒糟鼻，痤瘡，沙眼衣原體致性傳播疾病19.20用藥分析病史：患者男，32歲，患有沙眼正在服四環(huán)素片，因?yàn)楦械綗亩剿幍曩?gòu)藥。薦藥：硫糖鋁片０．２５克×６３片口服，１次３片，１日３次結(jié)果：療效降低。分析：硫糖鋁可緩解胃酸過(guò)多引起的胃灼熱感〔燒心〕及慢性胃炎；四環(huán)素能與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物形成難溶難吸收的絡(luò)合物，使吸收減少。因硫糖鋁是一種鋁鹽，故可影響四環(huán)素的吸收，使療效降低。其他四環(huán)素類(lèi)抗生素〔土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等〕也可發(fā)生類(lèi)似相互作用。建議：四環(huán)素類(lèi)抗生素應(yīng)防止與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物同服。假設(shè)必須合用，兩種藥物應(yīng)間隔1.5～２小時(shí)分服20.21第二節(jié)氯霉素類(lèi)抗生素1947年，第一個(gè)廣譜抗生素。來(lái)源于委內(nèi)瑞拉鏈絲菌對(duì)需氧、厭氧菌以及衣原體、支原體、立克次體有效。對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的毒性作用，臨床應(yīng)用受限21.22抗菌特點(diǎn)廣譜，對(duì)需氧、厭氧菌及衣原體、支原體、立克次體有效對(duì)G﹣菌抑制作用比G﹢菌作用強(qiáng)對(duì)結(jié)核桿菌、分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲(chóng)無(wú)作用可殺滅流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌和淋球菌；抑制立克次體、螺旋體、衣原體、支原體；對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌敏感，炭疽桿菌等G+菌也較為敏感；對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚?，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等；對(duì)沙門(mén)菌屬敏感，但耐藥常見(jiàn)22.23作用機(jī)制可逆性結(jié)合50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶，阻止P位肽鏈末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反響，阻止肽鏈延伸氯霉素23.24耐藥性1.細(xì)菌基因突變，獲得性耐藥基因；2.質(zhì)粒介導(dǎo)形成乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素滅活為乙酰衍生物；3.細(xì)菌胞膜特異性蛋白質(zhì)缺失，對(duì)藥物通透性降低，藥物不能進(jìn)入菌內(nèi)；產(chǎn)生緩慢24.25體內(nèi)過(guò)程吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：脂溶性高，分布均勻，可廣泛分布到全身組織和體液，易通過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的45%~99%。滑膜液和胸腹水中的量也可到達(dá)治療水平；能通過(guò)胎盤(pán)至胎兒體內(nèi)，也能分泌到乳汁；對(duì)眼組織的通透性好；膽汁中的濃度為血藥濃度的3%左右。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效25.26脂溶性高，組織滲透好，能通過(guò)血腦屏障及血眼屏障，對(duì)胞內(nèi)菌有效細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫：氯霉素合用青霉素是治療腦膿腫的首選方案。傷寒、副傷寒的首選藥物。厭氧菌感染：膈肌以下部位的厭氧菌感染如腹腔膿腫、腸穿孔后腹腔以及婦科的盆腔感染。氯霉素或氨芐西林合用氨基苷類(lèi)藥物。眼科感染包括眼內(nèi)感染的有效藥物

臨床應(yīng)用26.27不良反響血液系統(tǒng)毒性可逆性血細(xì)胞減少：白細(xì)胞或粒細(xì)胞首先下降，貧血，與劑量和療程有關(guān)。停藥局部可恢復(fù)。機(jī)制：1.大劑量氯霉素對(duì)骨髓造血細(xì)胞線(xiàn)粒體中的70S核糖體有抑制作用；2.降低宿主線(xiàn)粒體鐵螯合酶活性，血紅蛋白合成減少3.損害其他血細(xì)胞27.28再生障礙性貧血：與劑量大小、療程長(zhǎng)短無(wú)關(guān)多在停藥數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)生末次用藥與病癥出現(xiàn)相隔時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越嚴(yán)重發(fā)生率低〔1/3萬(wàn)〕，死亡率高發(fā)病機(jī)制不清表現(xiàn)為外周全血細(xì)胞減少和骨髓再生不良或障礙，女性多于男性，預(yù)后惡劣治療：骨髓移植不良反響28.29灰嬰綜合征早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用大劑量氯霉素后的嚴(yán)重毒性反響，發(fā)生在用藥后4天〔2~9天〕表現(xiàn)：全身循環(huán)衰竭，呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，病癥出現(xiàn)2天內(nèi)病死率高達(dá)40%

原因：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏，腎排泄功能 低下，對(duì)氯霉素的解毒能力弱處理：停藥，抗休克不良反響29.30其他：口服胃腸道反響：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉少數(shù)過(guò)敏反響：偶見(jiàn)各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫等可引起末梢神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明在6-PGD缺乏的患者那么容易誘發(fā)溶血性貧血；失眠、幻視、幻聽(tīng)和中毒性精神?。婚L(zhǎng)期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使VitK合成受阻，誘發(fā)出血傾向；二重感染不良反響30.31本卷須知嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，療程不宜超過(guò)2周，每日劑量不宜超過(guò)2g。肝腎功能不全、G6PD缺乏患者、妊娠后期，哺乳期，早產(chǎn)兒，新生兒防止應(yīng)用氯霉素某些患者宜進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，系統(tǒng)血象監(jiān)護(hù)31.32藥物相互作用

由于抑制肝藥酶，抑制華法令、苯妥英鈉、甲磺丁脲和氯丙嗪等代謝，增強(qiáng)它們對(duì)機(jī)體的作用，甚至引起毒性反響。利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可促進(jìn)氯霉素的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。與抗腫瘤藥，秋水仙堿、保泰松及青霉胺等有骨髓抑制作用的藥物合用可增加造血系統(tǒng)等毒性。32.33用藥分析33.34與青霉素合用治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用青霉素，后用氯霉素。因?yàn)榍罢邽榉敝称跉⒕帲笳邽榭焖僖志鷦咄瑫r(shí)給藥時(shí)氯霉素可干擾青霉素的殺菌作用與林可霉素、紅霉素等藥物合用可因相互競(jìng)爭(zhēng)與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用與雌激素類(lèi)避孕藥合用，可以降低避孕藥的避孕效果34.35甲砜霉素1