嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征診療規(guī)范2022版

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征診療規(guī)范2022版嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（eosinophilicsyndromes）是一組異質(zhì)性疾病，定義為外周血液和/或組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多。外周血液中嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的1%~3%。嗜酸性粒細(xì)胞的絕對(duì)值上限為0.35x109/L,高于此上限即可稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多（eosinophilia），并根據(jù)增多的程度將其分為：①輕度增多,嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值（0.351~1.5）x109/L；②中度增多,（＞1.5-5.0）x109/L；③重度增多,＞5.Ox109/Lo組織嗜酸性粒細(xì)胞增多，如嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的胃腸道疾病等，不一定有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多,診斷依賴顯微鏡下發(fā)現(xiàn)組織中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及其引起的組織損傷?！痉磻?yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多】（-）寄生蟲感染是嗜酸性粒細(xì)胞增多最常見的原因。單細(xì)胞的原蟲感染一般不引起嗜酸性粒細(xì)胞增高，而多細(xì)胞的蠕蟲、吸蟲感染可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多，其增多的程度與蟲體特別是幼蟲侵人組織的數(shù)量和范圍相平行。在組織內(nèi)被包裹的或僅限于腸道腔內(nèi)的感染（蛔蟲、絳蟲），一般不引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。但能破壞腸黏膜的寄生蟲（鉤蟲）可使嗜酸性粒細(xì)胞增多。臨床上對(duì)原因不明的嗜酸性粒細(xì)胞增多者必須仔細(xì)了解其生活環(huán)境和飲食史，檢查糞便以發(fā)現(xiàn)蟲卵和幼蟲。但有的寄生蟲如旋毛蟲、絲蟲并不能從糞便中檢出，因而，有寄生蟲接觸可能者、有哮喘發(fā)作、移位性肺炎、肝大等呦蟲移行癥可疑者，必須進(jìn)行有關(guān)的血液和組織學(xué)檢查,以明確病因。（二）變態(tài)反應(yīng)性疾病包括過敏性鼻炎、支氣管哮喘、尊麻疹、血管神經(jīng)性水腫和藥物過敏反應(yīng)等，均可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。藥物過敏反應(yīng)可僅表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多，亦可引起間質(zhì)性腎炎、血清病、膽汁淤積性黃疸、過敏性血管炎和免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病等。一旦出現(xiàn)藥物熱和器官受累時(shí)應(yīng)立即停藥。藥物引起的間質(zhì)性腎炎嗜酸性粒細(xì)胞不但在血液內(nèi)增多，而且在尿液中亦可檢出。（三）感染性疾病某些傳染病感染期，嗜酸性粒細(xì)胞常減少，恢復(fù)期可引起嗜酸性粒細(xì)胞增高，唯有猩紅熱急性期嗜酸性粒細(xì)胞常增高。有的真菌（曲菌、球抱子菌）感染和個(gè)別的慢性分枝桿菌病者，可有嗜酸性粒細(xì)胞增多?！九c嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的疾病】（-）皮膚病多種皮膚病如疥瘡、天皰瘡、皰疹性皮炎、剝脫性皮炎、濕疹、妊娠期皰疹和瘙癢性尊麻疹性丘疹及斑塊綜合征、銀屑病、發(fā)作性血管神經(jīng)性水腫等,均可伴嗜酸性粒細(xì)胞增多。（二） 肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥（pulmonaryinfiltrationwitheosinophilia,PIE）是一組并不少見的疾病。其發(fā)病機(jī)制多與異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，但病因尚不確切。（三） 胃腸道疾病嗜酸性粒細(xì)胞胃腸?。‥osinophilicGastrointestinalDiseases,EGIDs）的發(fā)病與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。（四） 免疫性疾病風(fēng)濕性疾?。⊿LE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、皮肌炎等）、過敏性血管炎和肉芽腫性血管炎、部分先天性免疫缺陷、嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎藥物治療后及移植物抗宿主反應(yīng)等，常有嗜酸性粒細(xì)胞增多。（五） 實(shí)體瘤少數(shù)實(shí)體腫瘤，特別是能產(chǎn)生黏蛋白的上皮細(xì)胞來(lái)源的、轉(zhuǎn)移至漿膜及骨骼的、病灶中心有壞死的癌腫和肉瘤患者,血液中亦可見嗜酸性粒細(xì)胞增多。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥骨嗜酸肉芽腫多見于嬰幼兒和青少年,病變主要侵犯骨組織。病理示大量組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但外周血嗜酸性粒細(xì)胞多＜10%。Kimura病（Kimuradisease）是一種病因不明的嗜酸性粒細(xì)胞增生性淋巴肉芽腫，常以頭頸部肉芽腫病變伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高為主要臨床表現(xiàn)。（六） 其他漿膜表面受刺激,如炎癥、腹部照射、長(zhǎng)期腹膜透析、損傷或反復(fù)穿刺等，可引起漿膜腔積液及血液中嗜酸性粒細(xì)胞增多。嚴(yán)重的中毒性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞增多肌痛綜合征、腎上腺及垂體功能低下者，可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多?！驹l(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多疾病】(一)髓系/淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和基因重排是WHO血液淋巴組織腫瘤分類中的一類疾病，該類疾病包括四組罕見的疾病:①伴PDGFRA重排的髓系和淋巴系腫瘤;②伴PDGFRB重排髓系腫瘤;③伴FGFR1異常的髓系和淋巴系腫瘤(同義疾病名有8pll骨髓增生綜合征、8pll干細(xì)胞綜合征、8pll干細(xì)胞白血病/淋巴瘤綜合征)；④伴PCM1-JAK2異常的髓系和淋巴系腫瘤。這四組疾病的發(fā)生機(jī)制均與編碼異常酪氨酸激酶的融合基因形成有關(guān)。(二)慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病,非特指(chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL,NOS)和特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome,特發(fā)性HES)2016年WHO分類將CEL,NOS確定為骨髓增殖性腫瘤(MPN)中的一個(gè)疾病實(shí)體,并且強(qiáng)調(diào)診斷CEL.NOS必須確定不存在PDGFRA、PDGFRB或FGFR1異常。特發(fā)性HES應(yīng)在CEL.NOS診斷條件不能滿足前提下作出。CEL.NOS與特發(fā)性HES的臨床表現(xiàn)甚難區(qū)分。兩者均可因嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)組織并釋放細(xì)胞因子和體液因子,導(dǎo)致全身多個(gè)器官的損傷。心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和胃腸道最常受累,嚴(yán)重者出現(xiàn)心肌內(nèi)膜纖維化、限制性心肌肥大，心臟瓣膜斑痕導(dǎo)致瓣膜性回流和附壁血栓形成，可引起腦栓塞、周圍神經(jīng)病變等。30%-50%的患者有肝、脾受累。還常見風(fēng)濕病樣表現(xiàn)。但也有10%左右的患者并無(wú)明顯癥狀，偶然因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。【診斷】外周血中嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值增高即可診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。關(guān)鍵是明確病因診斷。最常見為反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥,見于寄生蟲感染、過敏性疾病、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、皮膚病、結(jié)締組織病、Kimura病和腫瘤等。必須詳盡地詢問病史和進(jìn)行全面的體格檢查，選用必要的輔助診斷方法加以明確。罕見情況包括家族性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、高IgE綜合征、0menn綜合征、發(fā)作性血管水腫和Gleich綜合征以及嗜酸性粒細(xì)胞增多-肌痛綜合征。詳細(xì)詢問旅行史、重復(fù)寄生蟲檢測(cè)、糞便培養(yǎng)以及寄生蟲特異性抗體檢測(cè)，對(duì)診斷有幫助。高IgE是非特異性改變，其他實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查應(yīng)根據(jù)患者旅行史、癥狀和體檢結(jié)果決定。特別須注意有否造血系統(tǒng)腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，有條件單位應(yīng)常規(guī)作骨髓細(xì)胞染色體核型分析和涉及PDGFRA、PDGFRB或FGFR1融合基因,T細(xì)胞受體基因重排等分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以確定是否為克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。對(duì)診斷一時(shí)不能肯定者應(yīng)密切隨訪。不能篩選FIP1L1-PDGFRA時(shí)，血清類胰蛋白酶升高可作為FIP1L1-PDGFRA陽(yáng)性疾病和HE骨髓增殖性疾病變異型的替代標(biāo)記。無(wú)FIP1L1-PDGFRA融合時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)其他分子異常。PDGFRA^PDGFRB或FGFR1融合基因通常伴有異常核型：4ql2(PDGFRA)、5q31~33(PDGFRB')或8pll-12(FGFR1)易位。如果發(fā)現(xiàn)上述染色體區(qū)域易位，建議FISH檢測(cè)確認(rèn)可疑基因重排。PDGFRB或FGFR1重排時(shí)可無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多，偶爾PDGF胡重排細(xì)胞遺傳學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn),可通過RT-PCR或RNA-seq檢測(cè)。下一代測(cè)序(NGS)可幫助識(shí)別更多與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的體突變和再現(xiàn)性基因融合。WHO(2016)分類提出的CEL.NOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多Ml.5X10VL；②不滿足BCR-ABL1融合基因陽(yáng)性的CML、MPN或MDS/MPN診斷標(biāo)準(zhǔn);③無(wú)PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排，無(wú)PCM1-JAK2,ETV6-JAK2或BCR-JAK2異常;④外周血原始細(xì)胞和骨髓原始細(xì)胞＜20%,無(wú)inv(16)(P13；q22)或t(16；16)(pl3；q22),無(wú)AML其他特征;⑤有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)或分子遺傳學(xué)異常，或外周血原始細(xì)胞＞2%,或骨髓原始細(xì)胞＞5%0特發(fā)性HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)須符合:①外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多S1.5x109/L至少6個(gè)月；②除外反應(yīng)性和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥;③除外髓系腫瘤包括AML、MPN、MDS、MDS/MPN和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥;④除外具有免疫表型異常，細(xì)胞因子產(chǎn)生異常的T細(xì)胞群的疾病;⑤具有因嗜酸性粒細(xì)胞增多產(chǎn)生的組織損害。若只符合上述標(biāo)準(zhǔn)中的①?④，則應(yīng)該診斷為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多,以便與特發(fā)性HES相鑒別?！局委煛糠磻?yīng)性和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多的處理以治療原發(fā)病為首要。非克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多治療目的在于抑制嗜酸性粒細(xì)胞的生成。初用潑尼松lmg/(kg?d)可使約1/3的患者得到緩解，用藥一般需持續(xù)2個(gè)月，見效后逐漸減量至能控制疾病的最小劑量。療效不佳者可加用輕基脈口服。劑量為0.5-1.5附d,維持白細(xì)胞計(jì)數(shù)在(4~10)x109/Lo如嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100x109/L,應(yīng)考慮白細(xì)胞單采術(shù)。a干擾素對(duì)改善心功能和心肌損害有效。有血栓并發(fā)癥者可用抗血小板藥物或華法林抗凝治療。心臟瓣膜受累者偶需外科手術(shù)。對(duì)于有FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性和PDGFRB重排者,近年來(lái)取得的重大進(jìn)展是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼療效矚目。FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性的患者口服伊馬替尼每日從100mg逐步增至400mg,可使所有患者取得完全血液學(xué)緩解及融合基因轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)為陰性，但需要維持給