腎病科局灶節(jié)段性腎小球硬化癥診療規(guī)范2023版

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥診療規(guī)范2023版局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(focalsegmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)是一種包括多種病因及發(fā)病機(jī)制在內(nèi)的臨床病理綜合征的診斷。臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征，主要病理表現(xiàn)為部分腎小球(局灶)及部分腎小球毛細(xì)血管祥(節(jié)段)發(fā)生硬化性改變。本病對(duì)各種治療的反應(yīng)均較差，疾病呈慢性進(jìn)行性過程，最終發(fā)生慢性腎衰竭?！痉诸悺?-)原發(fā)型(特發(fā)性)FSGS非其他類型FSGS(NOS型)尖端型FSGS塌陷型FSGS細(xì)胞型FSGS門周型FSGS(二)繼發(fā)型FSGSHIV感染靜脈毒品(海洛因)濫用其他藥物(帕米磷酸、干擾素)基因異常(inpodocin、a-輔肌動(dòng)蛋白4、TRPC-6)腎小球肥大病態(tài)肥胖。鐮狀細(xì)胞病。發(fā)綃型先天性心臟病。缺氧性肺病。腎單位減少單側(cè)腎發(fā)育不全。先天性腎單位減少癥伴代償性肥大。反流間質(zhì)性腎炎。局灶性腎皮質(zhì)壞死后。腎切除術(shù)后。【病理】光鏡：腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、節(jié)段性(僅累及部分腎小球毛細(xì)血管祥)硬化分布是本病特征性的病變。病變常從皮質(zhì)深層或近髓部位腎小球開始，逐漸擴(kuò)展至腎皮質(zhì)。各個(gè)腎小球的病變程度輕重不一，節(jié)段性硬化的范圍亦不相同。節(jié)段硬化的腎小球內(nèi)可見泡沫細(xì)胞(單核巨細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成)，并可見節(jié)段祥與鄰近的囊壁粘連。炎性細(xì)胞常聚集在節(jié)段硬化處。未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質(zhì)增生改變。硬化腎小球比例較高時(shí)，相對(duì)完好的腎小球體積代償性增大。早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。在腎小管?？梢姷交啄ぞ衷钤龊窈臀s，伴間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化。小動(dòng)脈內(nèi)膜玻璃樣物質(zhì)沉積和小動(dòng)脈透明樣變亦很常見。按2004年國(guó)際腎臟病理學(xué)會(huì)FSGS病理分型標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下FSGS可分為五型：門周型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型和非其他類型(NOS型)。免疫熒光：非硬化性腎小球節(jié)段通常不會(huì)有免疫熒光著色或補(bǔ)體沉積，硬化節(jié)段毛細(xì)血管祥可有C3.Clq.IgM呈不規(guī)則顆粒狀、團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀沉積。電鏡：FSGS的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為非特異性，腎小球上皮細(xì)胞呈廣泛的足突融合，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管塌陷，電子致密物沉積，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性?！景l(fā)病機(jī)制】原發(fā)性FSGS機(jī)制尚不清楚。本病在不同人種間的發(fā)病率具有顯著差異；有報(bào)道本病于MHC抗原全部相同的供腎移植后復(fù)發(fā)率達(dá)82%，不完全相同的親屬供腎者復(fù)發(fā)率為53%，而其他異體供腎復(fù)發(fā)率僅35%，提示遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中起重要作用。10%左右FSGS具有家族聚集性(家族性FSGS)。在腎小球硬化區(qū)可見IgM及C3顆粒樣沉積，支持本病為免疫復(fù)合物性疾病。腎組織減少、缺血缺氧、血流動(dòng)力學(xué)改變，即腎小球毛細(xì)血管祥內(nèi)高壓也是重要的發(fā)病因素。在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細(xì)胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細(xì)胞因子介導(dǎo)固有細(xì)胞的活化，造成細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進(jìn)而使毛細(xì)血管祥塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。在這一過程中，腎小球臟層上皮細(xì)胞——足細(xì)胞，是主要的參與細(xì)胞。原發(fā)性FSGS病因不明，研究相繼報(bào)道了suPAR、CLC-1、micr°RNAs等循環(huán)滲透性因子與蛋白尿相關(guān)，但其機(jī)制仍不明確。人類基因組計(jì)劃(HAPMAP)和新一代測(cè)序技術(shù)極大推動(dòng)遺傳性FSGS致病基因的克隆定位，現(xiàn)已報(bào)道引起FSGS單基因突變，包括：轉(zhuǎn)錄因子、裂孔膜結(jié)構(gòu)蛋白、信號(hào)通路相關(guān)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞/細(xì)胞外基質(zhì)、溶酶體相關(guān)蛋白、線粒體功能相關(guān)蛋白等。nephrin(NPHSl)、podocin(NPHS2)和CD2相關(guān)蛋白(CD2AP)為裂孔膜的重要組成蛋白，足細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子包括WT1、PAX2、LMX1B調(diào)節(jié)足細(xì)胞早期發(fā)育和分化，這些基因突變均可導(dǎo)致FSGS發(fā)生。TRPC6為足細(xì)胞膜表面的鈣離子內(nèi)流通道，突變后可導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加引起發(fā)病。PLCE1屬于磷脂酶C家族，調(diào)控腎小球發(fā)育，其突變可引起FSGS和彌漫性系膜硬化(diffusemesangialsclerosis，DMS)o此外，ACTN4、MYH9等足細(xì)胞骨架相關(guān)分子突變也可與FSGS密切相關(guān)?！九R床表現(xiàn)】在過去二十年中，F(xiàn)SGS發(fā)病率有所增長(zhǎng)，從低于10%上升到約25%。本病臨床表現(xiàn)無特異性，所有年齡均可發(fā)病，但多數(shù)發(fā)病年齡在25~35歲，男性高于女性，黑種人多見。所有患者均有不同程度的蛋白尿，50%可表現(xiàn)為腎病綜合征，半數(shù)以上患者有血尿，多為鏡下血尿，偶有肉眼血尿。約1/3患者有不同程度的腎功能不全，1/3患者可有高血壓。成人和兒童FSGS臨床表現(xiàn)有所不同，兒童蛋白尿多見，成人高血壓多見。【實(shí)驗(yàn)室檢查】尿常規(guī)檢查可有血尿、蛋白尿，血清蛋白均有不同程度下降，可有不同程度的腎功能異常，血清補(bǔ)體一般正常，免疫球蛋白可降低?！驹\斷與鑒別診斷】由于FSGS病變呈局灶節(jié)段分布的特點(diǎn)，所以容易漏診，并且應(yīng)注意除外其他腎小球疾病引起的類似病理改變。FSGS早期，病變多局限于皮髓交界區(qū)，因而腎活檢常因穿不到該部位而誤診為腎小球輕微病變，對(duì)于經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無效的患者應(yīng)警惕FSGS早期可能，必要時(shí)重復(fù)腎活檢。確診FSGS后，還應(yīng)注意排除繼發(fā)因素?！局委煛看髣┝块L(zhǎng)期激素治療是FSGS的主要治療。初始用潑尼松60mg/(m2?d)，最多用到80mg/d，建議初始大劑量潑尼松使用至少4周，如果能耐受，為達(dá)到緩解，可持續(xù)16周或宜至完全緩解，緩解后緩慢減量。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，重復(fù)激素療程可能再次達(dá)到緩解，需延長(zhǎng)療程(>6個(gè)月)。對(duì)于頻繁復(fù)發(fā)的激素依賴性患者，可加用環(huán)抱素(CsA)。大劑量激素可達(dá)緩解，但有些患者不能耐受口服潑尼松，可換用靜脈用甲潑尼龍30mg/(kg?d)，最大劑量為lg，隔日1次。激素抵抗性患者，加用環(huán)磷酰胺或CsA、他克莫司(普樂可復(fù)、FK506)，可能會(huì)有一定效果。一般常用CsA劑量為5~6mg/(kg?d)口服，大部分患者于1個(gè)月內(nèi)起效，但75%的患者在減量或停用時(shí)復(fù)發(fā)；若4~6個(gè)月后仍無反應(yīng)，應(yīng)予停藥。對(duì)于慢性腎功能不全及已有嚴(yán)重小管間質(zhì)病變的FSGS患者，CsA可加快其進(jìn)展，應(yīng)慎用。腎功能異常者起始劑量宜為2.5mg/(kg?d)，血肌酹在2.5mg/dl(221p，mol/L)以上者忌用，通常在CsA治療獲得緩解后12個(gè)月以上緩慢減量，以減少?gòu)?fù)發(fā)。FK506常用于CsA治療無效或依賴患者，建議劑量為0.05mg/(kg?d)o嗎替麥考酚酯(MMF)對(duì)部分激素或CsA不敏感的FSGS患者可能有效果，建議劑量為750-1500mg/d，分2次口服。ACEI/ARB能改善FSGS的腎臟病癥，且遠(yuǎn)期預(yù)后良好，因此該治療應(yīng)在其他抗炎及免疫抑制療法基礎(chǔ)上使用，即使其有高鉀血癥、減少腎小球?yàn)V過率等不良反應(yīng)，仍應(yīng)酌情使用。【病程與預(yù)后】FSGS