腎病科腎性氨基酸尿診療規(guī)范2023版

腎性氨基酸尿診療規(guī)范2023版腎性氨基酸尿(renalaminoaciduria)是一組以腎小管對(duì)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙為主的腎小管病。一、生理性氨基酸尿血漿中氨基酸可自由通過腎小球?yàn)V過膜而進(jìn)入原尿，絕大部分氨基酸在通過近端腎小管時(shí)被重吸收。重吸收率一般達(dá)98%~99%。在24小時(shí)尿中游離氨基酸總量為1.lg，結(jié)合氨基酸2.Og，后者水解后主要生成甘氨酸、門冬氨酸和谷氨酸。尿中氨基酸排量與組成的個(gè)體差異主要同血漿中氨基酸濃度及腎小管重吸收功能有關(guān)。此外，年齡、膳食、妊娠、遺傳等因素亦有影響。尿中氨基酸超過濾過負(fù)荷5%，被認(rèn)為異常。腎臟本身也參與許多氨基酸的代謝，包括腎單位所有細(xì)胞的基側(cè)膜重吸收血中的氨基酸用于細(xì)胞本身的代謝；近端小管細(xì)胞的谷氨酰胺代謝產(chǎn)生氨，參與體內(nèi)酸堿平衡的調(diào)節(jié)；瓜氨酸的代謝為機(jī)體提供精氨酸等。腎小管對(duì)氨基酸的重吸收主要在S1和S2段，余下部分在S3段。目前已發(fā)現(xiàn)在頂端膜和基側(cè)膜上存在與氨基酸重吸收有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體。根據(jù)氨基酸的不同理化特性，分為中性氨基酸、陽(yáng)離子及陰離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。與頂端膜中性氨基酸重吸收有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)分子有：①B°ATI，與鈉1：1耦合，能轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎所有的中性氨基酸，特別大的脂肪族氨基酸。主要分布在S1和S2段，在小腸上也有分布。②IMINO11，轉(zhuǎn)運(yùn)脯氨酸、輕脯氨酸、N-甲基化氨基酸，為鈉、氯依賴。③PAT2(氫氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子2)，轉(zhuǎn)運(yùn)亞氨基酸及甘氨酸，與氫共轉(zhuǎn)運(yùn)，分布在S1段近腎小球。④TauT，轉(zhuǎn)運(yùn)?；撬?、0-丙氨酸、廿氨基丁酸，為2Na*：ICE：1牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)。與基側(cè)膜中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)分子有TAT1及4F2hc/LAT2。與陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體有：頂端膜側(cè)的rBAT/b°"AT及基側(cè)膜的4F2hc/y+LATl。此外，某些堿性氨基酸的重吸收還可能通過被動(dòng)擴(kuò)散。陰離子氨基酸、頂端膜的EAAT3及基側(cè)膜的AGT1參與了轉(zhuǎn)運(yùn)，與谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。二、 病理性氨基酸尿(-)溢出性亦稱為飽和性氨基酸尿，是由于氨基酸代謝異常，血內(nèi)濃度升高，超過腎閾而溢流排出。主要由肝病和某些遺傳性代謝病引起。腎性氨基酸在體內(nèi)的代謝正常，由于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的基因發(fā)生突變，或腎小管本身受損，致腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，尿中丟失氨基酸。根據(jù)不同腎小管氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，分為五種類型：①中性氨基酸（中性單氨基及單竣基氨基酸）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷，如Hartn-up?。虎诙A基氨基酸（賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸和胱氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷，如典型的胱氨酸尿、二堿基氨基酸尿、高胱氨酸尿等；③亞氨基甘氨酸（包括脯氨酸、輕脯氨酸及甘氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷，如亞胺基甘氨酸尿；④二竣基氨基酸（包括天門冬氨基酸、谷氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷，如二竣基氨基酸尿；⑤P-氨基酸（包括牛磺酸、丙氨酸、0-氨基異丁酸）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷。（三） 普遍性氨基酸丟失腎性氨基酸也可表現(xiàn)為“全氨基酸尿”，即各組氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)都有障礙。常是繼發(fā)性損傷的結(jié)果，且常伴有葡萄糖、HCO?、鈉、鉀、鈣等轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而引起氨基酸尿、糖尿、磷尿等。臨床上稱為Fanconi綜合征。（四） 競(jìng)爭(zhēng)性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可由特異性稍差而出現(xiàn)組間交叉轉(zhuǎn)運(yùn)，如中性氨基酸可以競(jìng)爭(zhēng)抑制甘氨酸的重吸收，與堿性氨基酸也有互相競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。此外，某些溢出性氨基酸尿，因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)飽和而影響了同組其他氨基酸的重吸收。三、遺傳性腎性氨基酸尿（一）胱氨酸尿是一種家族性常染色體隱性遺傳病。本病少見，發(fā)病率為1：7000，不同國(guó)家和地區(qū)差異較大，兩性無(wú)差別，但男性癥狀常較重。難溶解的胱氨酸易在泌尿道形成結(jié)石，為導(dǎo)致本病的主要基礎(chǔ)，易發(fā)生感染及腎衰竭。雖出生即發(fā)病，往往在20~30歲時(shí)因突然結(jié)石發(fā)作才獲診斷。本病系近端腎小管對(duì)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，為rBAT及b°'+AT兩個(gè)亞單位的基因變異所致，同時(shí)也導(dǎo)致其他二堿基氨基酸重吸收受損，包括鳥氨酸、精氨酸和賴氨酸。純合子患者尿中大量排出這些氨基酸，雜合子患者程度較輕或無(wú)排出。正常人尿中胱氨酸排量?jī)H18mg/g肌軒。而胱氨酸尿患者則常達(dá)（630±64）mg/g肌酹，或0.5~1.8g/d，為正常人的30倍。胱氨酸溶解度很低，在pH為5~7時(shí)，每升尿中僅能溶解0.3~0.4g，易析岀結(jié)晶形成結(jié)石，占所有腎結(jié)石的1%~2%。結(jié)石呈鹿角樣更應(yīng)考慮該病的可能。此前，胱氨酸尿癥是根據(jù)患病兒童雙親的胱氨酸排泄量進(jìn)行分類（表型分類）。若患者雙親胱氨酸排泄量正常，則為I型；若顯著增加則為II型；中度增加則為DI型。隨著對(duì)導(dǎo)致本病的基因識(shí)別，已采用胱氨酸尿癥的基因分型：A型為染色體上2pl6.3-21的SLC3A1基因變異，編碼S3段的rBAT氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，目前已報(bào)道＞100種變異，其中M467T的點(diǎn)突變最多。大多為I型表型；B型為染色體上19ql2-13.1的SLC7A9基因變異，編碼b°'+ATl亞單位，已有〉90種基因變異。大多為II型或皿型表型；AB型很少，目前僅發(fā)現(xiàn)SLC3A1及SLC7A9各一種變異，遺傳特征不清。常見的臨床癥狀有腰痛、排石和血尿。相關(guān)疾病包括高尿酸血癥、血友病、肌張力減退、視網(wǎng)膜色素變性、21-三體綜合征（唐氏綜合征）、胰腺炎等。大多數(shù)患胱氨酸尿的小兒生長(zhǎng)不受影響，部分表現(xiàn)為雜合子的患者可以沒有明顯臨床癥狀，或只有暫時(shí)性胱氨酸尿。氤化硝普鹽試驗(yàn)陽(yáng)性（顯示尿?yàn)樘卣餍缘钠芳t色）表明尿胱氨酸濃度＞75mg/Lo尿鏡檢可見特征性的六角形胱氨酸結(jié)晶。離子交換色譜測(cè)定可發(fā)現(xiàn)過多的尿胱氨酸和陽(yáng)離子氨基酸排出而血漿濃度正常。腎臟病理可見胱氨酸晶體堵塞了BeUini氏管；內(nèi)髓集合管和Henle祥細(xì)段內(nèi)可發(fā)現(xiàn)磷酸鈣結(jié)晶；局灶性區(qū)域腎小管擴(kuò)張，伴隨不同程度的周圍間質(zhì)纖維化。本病常因腎衰竭而死亡，故應(yīng)爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)，減少合并癥。治療主要為積極降低尿中胱氨酸濃度，防治結(jié)石。具體措施是：①多喝水，特別是夜間也要保證一定入量，保持每天尿量〉3L；②堿化尿液，提高尿中溶解度：攝入枸椽酸鉀或碳酸氫鉀高達(dá)3~4mmol/（kg?d），分3~4次使用，使pH＞7.0；③控制飲食中鈉（＜100mmol/d）和蛋白質(zhì)［0.8~1.0g/（kg?d）］攝入以減少胱氨酸排泄；④內(nèi)服D-青霉胺（二甲基半胱氨酸），可與胱氨酸形成溶解度很大的L-半胱氨酸D-青霉胺二硫化物，日服0.5~2g，分3~4次給藥。可使尿中游離胱氨酸減少50%。本藥不僅有預(yù)防作用，且可溶解已形成的結(jié)石。但常有血清病樣反應(yīng)、一過性粒細(xì)胞減少、蛋白尿及可逆性腎病綜合征等不良反應(yīng)，故不宜作為常規(guī)應(yīng)用藥物。⑤硫普羅寧（2-疏基丙酰甘氨酸）療效與青霉胺相似，400~1200mg/d，分3次使用，可減少高達(dá)70%患者的胱氨酸排泄和結(jié)石復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)與D-青霉胺類似，但發(fā)生率比青霉胺低。對(duì)癥處理包括：控制繼發(fā)感染，手術(shù)解除梗阻癥狀，有指征時(shí)手術(shù)取石，治療腎功能不全等。（二） 二堿基氨基酸尿目前稱為賴氨酸尿蛋白不耐受癥，為非常罕見常染色體隱性遺傳性疾病，系空腸及腎小管對(duì)二堿基氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，腎排出賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸增加，而對(duì)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)正常。該病常累及呼吸、血液、腎臟和消化等多個(gè)系統(tǒng)，肺間質(zhì)病變常常是該病突出的臨床表現(xiàn)，并伴有生長(zhǎng)與智力減退及發(fā)育遲緩，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、貧血、肝脾大等癥狀和體征，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查如血氨、尿乳清酸等升高，血賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸降低。其臨床表現(xiàn)有兩型：I型為無(wú)癥狀性二堿基氨基酸尿，純合子可有智力減退；II型病例的二堿基氨基酸尿的程度較I型嚴(yán)重，血中相應(yīng)氨基酸多降低。y+LATl蛋白的功能是與細(xì)胞表面4F2HC（CD98）結(jié)合，負(fù)責(zé)二堿基氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)編碼。而SLC7A7基因突變導(dǎo)致y+LATl蛋白缺陷是本病的基因分子機(jī)制。I型病例無(wú)須治療，純合子可給補(bǔ)充精氨酸與賴氨酸，因有腸道轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，口服常無(wú)效。II型病例則應(yīng)當(dāng)給患者補(bǔ)充賴氨酸、精氨酸或瓜氨酸，特別是后者在肝臟可轉(zhuǎn)化為精氨酸。并予適當(dāng)?shù)鞍?，以促生長(zhǎng)發(fā)育，但需防止高氨血癥。（三） 中性氨基酸尿（Hartnup?。┍静∧蛑信懦龃罅恐行园被峒磫伟彼峄騿慰⒒被?，其中最重要的是色氨酸。國(guó)外新生兒發(fā)病率為1：26000。為常染色體隱性遺傳疾病，系空腸黏膜與近端腎小管上皮細(xì)胞對(duì)單氨基單竣基氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙沖性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子B（O）AT1（SLC6A19）突變可導(dǎo)致本病發(fā)生。由于色氨酸在空腸及腎小管重吸收不全，體內(nèi)煙酰胺不足，而導(dǎo)致光感性糙皮病樣皮疹。腸道內(nèi)大量色氨酸、苯丙氨酸及酰氨酸大量降解，產(chǎn)生胺類過多，超過肝臟解毒功能而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。分為三型：I型腎和小腸均有病變；II型僅腎有病變；II型僅小腸有病變。典型的尿氨基酸譜可與其他氨基酸尿如Fanconi綜合征相區(qū)別。常于兒童期發(fā)病，癥狀常間歇發(fā)作，但成年后可自動(dòng)緩解。主要表現(xiàn)為：大便中有大量色氨酸及其他支鏈氨基酸、苯丙氨酸等。尿中有大量阿跺代謝產(chǎn)物如眄際基-3-乙酸、尿藍(lán)母。尿藍(lán)母在尿中呈藍(lán)色，小兒可表現(xiàn)為藍(lán)尿布綜合征。其他表現(xiàn)包括光感性糙皮病樣皮疹，皮疹呈紅色、干燥有鱗屑或起泡滲出，見于暴露部位，暴曬后加重。偶有陣發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)，如眼震、復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)、動(dòng)作震顫、四肢不自主舞蹈動(dòng)作等，重者可有昏厥，偶有精神癥狀，多短期發(fā)作，緩解后不留后遺癥。營(yíng)養(yǎng)障礙，身材矮小，但智力正?；蛏允軗p。本病無(wú)特殊治療，患者隨年齡增長(zhǎng)可自行緩解。補(bǔ)充煙酰胺可緩解粗皮病癥狀。給予碳酸氫鈉可促進(jìn)阿嗥代謝產(chǎn)物排出，減少腸道支鏈氨基酸的脫竣作用。如有小腦共濟(jì)失調(diào)及精神病發(fā)作，禁用高蛋白飲食、靜脈滴注葡萄糖補(bǔ)充熱量?？煽诜旅顾貧缒c道細(xì)菌。嚴(yán)重者還可清潔灌腸，以減少毒素的形成與吸收。推薦閱讀SAHOTAA.TISCHFIELDJA，GOLDFARBDS，etal.Cystinuria：genet-icaspects，mousemodels，andanewapproachtotherapy[J].Urolithiasis，2019，