巨幼細(xì)胞貧血診療規(guī)范2022版

巨幼細(xì)胞貧血診療規(guī)范2022版巨幼細(xì)胞貧血(megaloblasticanemia)是由于脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所致的一組貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙而引起。特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞，粒系、巨核系也可出現(xiàn)巨幼樣變。該巨幼細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無(wú)效性紅細(xì)胞生成。缺乏維生素B”或葉酸所致巨幼細(xì)胞貧血是一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程，最初是體內(nèi)葉酸或維生素B12儲(chǔ)備減少，繼之引起葉酸或維生素B12缺乏癥，最后才引起形態(tài)學(xué)呈典型表現(xiàn)的巨幼細(xì)胞貧血。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，葉酸或維生素B12缺乏癥是全世界最常見的維生素缺乏癥。北京大學(xué)于2001年在我國(guó)河北、無(wú)錫、太原地區(qū)進(jìn)行35-64歲健康人群抽樣調(diào)查,發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏癥患病率南方人為6.2%,北方人38%；維生素B12缺乏癥患病率南方人為11%,北方人39%。維生素Bq缺乏癥的患病率老年人群尤高，并隨年齡而增加?！揪S生素已2與葉酸代謝】(-)維生素B*代謝維生素Bq為含鉆的維生素，化學(xué)名鉆胺(cobalamin,Cbl),僅由某些微生物合成，人體所需的維生素B12主要從動(dòng)物性食物如肉類、肝、魚、蛋和乳制品等中攝取。成人推薦每天的攝入量為2.4)jLg,妊娠婦女2.6ng,哺乳期婦女為2.8|xgo一般飲食中的供給量已遠(yuǎn)超過(guò)需要量。正常成人體內(nèi)含維生素B”的總量約為2~5mg,其中約1/2貯存在肝內(nèi)，因此單純因食物中含量不足而導(dǎo)致缺乏者極為罕見。食物蛋白中維生素B12在胃中經(jīng)胃酸和胃蛋白酶的作用游離后與咕咻結(jié)合蛋白(haptocorrin.HC)結(jié)合,運(yùn)送到十二指腸,胰蛋白酶消化HC,釋放出維生素Bq,維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合。內(nèi)因子-維生素Bg復(fù)合物與回腸末端特殊受體（cubam受體）結(jié)合，被吸收入回腸黏膜細(xì)胞，被運(yùn)鉆胺（TC）轉(zhuǎn)運(yùn)到血液和組織。血漿中有三種維生素BI2結(jié)合蛋白:運(yùn)鉆胺I、H、U（簡(jiǎn)稱TCI、TCH和TCHI）。血漿中維生素色2絕大多數(shù)以甲基鉆胺的氧化型（C。*）存在，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)必須還原為C。"或Co+，形成具有活性的輔酶形式:甲基鉆胺和腺昔鉆胺。藥用維生素B12系氤鉆胺,必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问讲拍鼙焕?。體內(nèi)維生素Bq的主要作用是:①甲基鉆胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔笳呤求w內(nèi)合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，且S-腺昔甲硫氨酸（SAM）又是體內(nèi)許多重要酶反應(yīng)的甲基提供者;②腺昔鉆胺是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A。（-）葉酸代謝葉酸是一種水溶性B族維生素,化學(xué)名蝶酰谷氨酸（pteroylglutamicacid）。葉酸在新鮮綠葉蔬菜中含量最多，肝、腎、酵母和蘑菇中也較多。食物加水煮沸、腌制及儲(chǔ)存過(guò)久等均可被破壞。成人推薦每天的攝入量為400“g,妊娠婦女為600?g,哺乳期婦女為500|xg。食物中的葉酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在,要經(jīng)過(guò)小腸中的葉酸多聚谷氨酸水解酶水解成蝶酰單谷氨酸才能吸收。葉酸進(jìn)入腸黏膜細(xì)胞要通過(guò)管腔表面的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)。葉酸在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)還原成四氫葉酸（FH*）,并且甲基化形成具有活性的甲基-FH*,經(jīng)門靜脈入肝,葉酸的吸收也有腸肝循環(huán)。血漿中以5-甲基FH。的形式和白蛋白疏松結(jié)合運(yùn)輸,通過(guò)葉酸受體被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在維生素Bq依賴的甲硫氨酸合成酶作用下形成四氫葉酸而發(fā)揮作用（圖16-2-5-1）。葉酸儲(chǔ)存于肝細(xì)胞內(nèi)，儲(chǔ)存量?jī)H5~10mg,因此營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血主要由葉酸缺乏所引起。脫氧尿昔脫氧胸昔三磷酸（dTTP）—>DNA圖16-2-5-1四氫葉酸參與dTMP合成及對(duì)DNA合成的影響【發(fā)病機(jī)制與病理】維生素B12和葉酸是細(xì)胞合成DNA過(guò)程中的重要輔酶，維生素B12和葉酸缺乏可導(dǎo)致DNA合成障礙。維生素B]2缺乏導(dǎo)致DNA合成障礙是通過(guò)葉酸代謝障礙引起的,維生素B12缺乏,細(xì)胞內(nèi)N'-甲基四氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成其他形式的活性四氫葉酸,并且不能轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆闲问降娜~酸以保持細(xì)胞內(nèi)足夠的葉酸濃度。維生素B12和葉酸缺乏，使脫氧尿囉睫核昔酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵賴咏藓宋羲幔╠TMP）發(fā)生障礙，使DNA合成速度減慢，過(guò)多的dUMP使尿曙睫摻入DNA,使DNA呈片段狀,DNA復(fù)制減慢，核分裂時(shí)間延長(zhǎng)，故細(xì)胞核比正常大，核染色質(zhì)呈疏松點(diǎn)網(wǎng)狀,缺乏濃集現(xiàn)象，而胞質(zhì)內(nèi)RNA及蛋白質(zhì)合成并無(wú)明顯障礙。隨著核分裂延遲和合成量增多，形成胞體巨大、核漿發(fā)育不同步、核染色質(zhì)疏松，即所謂“老漿幼核”改變的巨型血細(xì)胞。巨型改變以幼紅細(xì)胞最顯著，幼紅細(xì)胞形態(tài)巨大，核染色質(zhì)疏松，呈點(diǎn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨原紅細(xì)胞核仁大而藍(lán)，巨晚幼紅細(xì)胞核染色質(zhì)濃集差,核常靠邊緣，可呈分葉狀,漿內(nèi)充滿血紅蛋白。成熟紅細(xì)胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，出現(xiàn)大小不等、嗜多色性或有嗜堿性點(diǎn)彩、卡波環(huán)或豪-膠小體等。巨型改變也見于粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞系，尤以晚幼粒細(xì)胞為突出。分葉核分葉過(guò)多，常在5葉以上，甚至達(dá)16葉,稱巨多葉核粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞體積也增大，核分葉過(guò)多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態(tài)不規(guī)則的血小板。骨髓呈增生象,但血象為全血細(xì)胞減少,其主要病理生理改變?yōu)闊o(wú)效造血，可有髓內(nèi)溶血。巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞的生存期較正常為短，可出現(xiàn)血清膽紅素增高、結(jié)合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH]和LDH2（來(lái)自幼紅細(xì)胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細(xì)胞的破壞。維生素B12還參與神經(jīng)組織的代謝。維生素B12缺乏，S-腺昔甲硫氨酸合成減少，后者導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)障礙，造成髓鞘質(zhì)合成障礙,并且由于腺昔鉆胺缺乏,導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A堆積。合成異常的脂肪酸進(jìn)入髓鞘質(zhì),從而導(dǎo)致脫髓鞘病變、軸突變性,最后可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)可累及周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)索及大腦。【病因】維生素B12或葉酸缺乏，或者兩者同時(shí)缺乏，或者基因缺陷等原因都可以導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血。（―）維生素B12缺乏癥（vitaminB12deficiency）攝入不足，需要量增加即營(yíng)養(yǎng)性維生素B12缺乏癥。單純因攝入不足引起者甚罕見，僅見于長(zhǎng)期嚴(yán)格素食者。攝入不足而需要量增加見于妊娠、嬰幼兒、溶血性貧血、感染、甲狀腺功能亢進(jìn)及惡性腫瘤等。妊娠期維生素B12缺乏可致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育延遲及神經(jīng)管發(fā)育缺乏。食物蛋白中維生素Bq釋放障礙（食物-鉆胺吸收不良綜合征）老年人中維生素Bq缺乏最常見的原因，約30%~50%的老年人有維生素Bu儲(chǔ)備不足。主要原因與萎縮性胃炎和胃酸缺乏有關(guān)導(dǎo)致食物蛋白中維生素B12釋放障礙,幽門螺桿菌感染及因胃酸缺乏導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)均可加重維生素BI2缺乏。長(zhǎng)期服用劑量較大的H2受體拮抗藥和質(zhì)子泵抑制劑也能通過(guò)胃酸分泌減少引起維生素B12吸收障礙。內(nèi)因子缺乏可因胃大部切除或全胃切除，以及自身免疫性破壞（惡性貧血）引起胃壁細(xì)胞數(shù)量減少、胃酸缺乏，導(dǎo)致內(nèi)因子缺乏影響維生素B"的吸收。全胃切除術(shù)后發(fā)生巨幼細(xì)胞貧血的時(shí)間平均為5年（2-10年），約30%-40%的次全胃切除者有內(nèi)因子缺乏致維生素BI2吸收不良。罕見病例有先天性分泌無(wú)活性的內(nèi)因子。惡性貧血是西方人群最常見的維生素色2缺乏癥，主要累及60歲以上人群。惡性貧血是自身免疫性胃炎發(fā)展到后期的表現(xiàn),這種慢性胃炎僅累及胃體，稱為A型萎縮性胃炎，引起大量胃壁細(xì)胞破壞,從自身免疫性胃炎發(fā)展到惡性貧血大約需要20~30年。自身免疫性胃炎患者血清中存在壁細(xì)胞抗體，惡性貧血患者存在內(nèi)因子抗體。內(nèi)因子抗體有兩型：I型抗體能阻斷維生素B12與內(nèi)因子相結(jié)合,故又稱為阻斷抗體；II型抗體能阻止內(nèi)因子-維生素B12復(fù)合體與回腸末端Cubam受體相結(jié)合，從而阻止維生素B12的吸收，故又稱結(jié)合抗體。小腸疾病引起維生素B12吸收障礙包括胰蛋白酶分泌不足引起咕咻結(jié)合蛋白降解障礙;Zollinger-Ellison綜合征可滅活內(nèi)源性胰蛋白酶;熱帶/非熱帶口炎性腹瀉、克羅恩病、小腸淋巴瘤、硬皮病等引起吸收不良綜合征都可導(dǎo)致維生素B12吸收障礙;末端回腸具有豐富的Cubam受體，如回腸切除過(guò)多就會(huì)影響維生素B12的吸收;小腸寄生闊節(jié)裂頭絳蟲,手術(shù)盲袋形成和回腸憩室炎因其中細(xì)菌過(guò)度繁殖，都可奪取食物中的維生素B12，從而影響人體吸收。藥物誘發(fā)維生素Bq缺乏二甲雙脈可抑制內(nèi)因子和胃酸的分泌，抑制轉(zhuǎn)運(yùn)維生素B12進(jìn)入腸黏膜細(xì)胞;考來(lái)烯胺、秋水仙和新霉素等均可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)維生素B12進(jìn)入腸上皮。NO?可滅活維生素B12引起功能性細(xì)胞內(nèi)維生素B12缺乏。遺傳性維生素B12缺乏見于Cubam受體遺傳性缺陷引起Imerslund-Grdsbeck綜合征和先天性TCU缺乏癥。（二） 葉酸缺乏癥（folatedeficiency）攝入不足，需要量增加見于嬰兒、兒童及婦女妊娠期和哺乳期,需要量可增加3~10倍。營(yíng)養(yǎng)不良性主要由于新鮮蔬菜及動(dòng)物蛋白質(zhì)攝入不足所致。需要量增加尚見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)及剝脫性皮炎等。孕婦葉酸缺乏可增加?jì)雰合忍煨匀毕莅l(fā)生的危險(xiǎn)性。血液透析過(guò)程，因葉酸丟失過(guò)多，也使葉酸需要量增加。嬰兒長(zhǎng)期用山羊乳喂養(yǎng)也易引起葉酸缺乏。酗酒和慢性酒精性肝硬化在美國(guó)最常見的葉酸缺乏癥來(lái)自慢性酒精性肝硬化。腸道吸收不良如小腸吸收不良綜合征、熱帶口炎性腹瀉、短腸綜合征、小腸疾病等都可引起葉酸缺乏，并且常常同時(shí)有維生素B12缺乏和缺鐵。藥物誘發(fā)葉酸缺乏癥葉酸對(duì)抗物如甲氨蝶吟、乙胺囉睫和甲氧節(jié)睫都是二氫葉酸還原酶的抑制劑,導(dǎo)致葉酸利用障礙。柳氮磺毗呢可抑制多聚谷氨酸水解成單谷氨酸，從而影響葉酸的吸收。乙胺喀睫、柳氮磺毗睫和質(zhì)子泵抑制劑尚可抑制葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,從而抑制葉酸吸收?？诜茉兴幙稍黾尤~酸分解代謝?？拱d癇藥可抑制葉酸吸收。遺傳因素引起葉酸代謝障礙例如葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變引起葉酸吸收不良，遺傳性葉酸代謝酶缺陷等。（三） 維生素B乜或葉酸治療無(wú)效的DNA合成障礙包括許多抗代謝藥如6-疏瞟吟、氟尿囉睫、徑基腺及阿糖胞昔等的治療;某些遺傳性疾病如乳清酸尿癥、Lesch-Nyhan綜合征、亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶或N'-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶缺乏；尚有維生素B6反應(yīng)性巨幼細(xì)胞貧血和維生素％反應(yīng)性巨幼細(xì)胞貧血。維生素Bt反應(yīng)性巨幼細(xì)胞貧血（Rogers綜合征）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，主要特征是巨幼細(xì)胞貧血、糖尿病、感覺神經(jīng)性聽力損失、白細(xì)胞和血小板不同程度的減少、骨髓中可見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。主要是SLC19A2基因缺陷，該基因編碼維生素B|轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。大劑量維生素B］治療可能有效?！九R床表現(xiàn)與類型】維生素B12和葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)基本相似，都可引起巨幼細(xì)胞貧血、白細(xì)胞和血小板減少，以及消化道癥狀如食欲減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱“牛肉舌”，伴疼痛。維生素B12缺乏時(shí)常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如乏力、手足麻木、感覺障礙、行走困難等周圍神經(jīng)炎、亞急性或慢性脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性表現(xiàn)，后者多見于惡性貧血，小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如無(wú)欲、嗜睡或精神錯(cuò)亂。葉酸缺乏可引起情感改變,補(bǔ)充葉酸即可消失。維生素B12缺乏尚可影響中性粒細(xì)胞的功能。主要的臨床類型有：（—）營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血（nutritionalmegaloblasticanemia）以葉酸缺乏為主,我國(guó)西北地區(qū)較多見，主要見于山西、陜西等省份,常有營(yíng)養(yǎng)缺乏病史,新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn),如缺鐵，缺乏維生素比、維生素B?、維生素C及蛋白質(zhì)。本病好發(fā)于妊娠期和嬰兒期。1/3的妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征及合并溶血、缺鐵及分娩時(shí)出血過(guò)多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血好發(fā)于6個(gè)月~2歲的嬰幼兒,尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者,母親有營(yíng)養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及維生素C缺乏易發(fā)生本病,維生素C有保護(hù)葉酸免受破壞的作用。惡性貧血(perniciousanemia,PA)系胃壁細(xì)胞自身免疫性(毒性T淋巴細(xì)胞)破壞，胃黏膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子缺乏，使維生素Bq吸收障礙。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在60歲以上，發(fā)病率隨年齡而增高,但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及回腸黏膜受體缺陷有關(guān)。90%左右的患者血清中有壁細(xì)胞抗體,60%的患者血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體,有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見于甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，胃鏡檢查可見胃黏膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和周圍神經(jīng)病變發(fā)生于70%-95%的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。胃酸缺乏顯著，注射組胺后仍無(wú)游離酸。藥物性巨幼細(xì)胞貧血(drug-inducedmegaloblasticanemia)這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物，以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細(xì)胞貧血可分兩大組:一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無(wú)效者。【診斷與鑒別診斷】(-)確定巨幼細(xì)胞貧血主要依據(jù)血細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。周圍血象最突出的表現(xiàn)為大卵圓形紅細(xì)胞增多，且中央蒼白區(qū)縮小，中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多。MCV常大于110fl,MCH常大于32pg。中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多具有特征性，血中5葉以上的中性粒細(xì)胞超過(guò)5%,或?qū)绗F(xiàn)6葉以上的中性粒細(xì)胞，或計(jì)算100個(gè)中性粒細(xì)胞的核葉平均數(shù)超過(guò)5,或5葉以上和4葉以下中性粒細(xì)胞的比率超過(guò)0.17,均具有診斷價(jià)值。重癥病例可呈全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。因無(wú)效造血,血清間接膽紅素可輕度升高，血清乳酸脫氫酶升高，其中LDH'及LDH?明顯升高，以前者更為顯著。骨髓呈增生象,巨幼紅細(xì)胞系列占骨髓細(xì)胞總數(shù)的30%-50%,其中巨原紅細(xì)胞及巨早幼紅細(xì)胞可達(dá)半數(shù)以上，需注意在維生素b12或葉酸治療開始6~24小時(shí)后即可找不到典型的巨幼紅細(xì)胞。中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多要早于巨幼紅細(xì)胞的出現(xiàn),粒系巨型變?cè)谥委熀蟮幕謴?fù)要遲于巨幼紅細(xì)胞。巨幼紅細(xì)胞糖原染色陰性。本病細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變具有一定的特征性,但必須注意應(yīng)和引起全血細(xì)胞減少、大細(xì)胞性貧血及骨髓有巨幼樣改變的疾病相鑒別，特別是骨髓增生異常綜合征(MDS)中的難治性貧血、急性髓系白血病中的紅血病和紅白血病、甲狀腺功能減退、腫瘤化療后及先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血等相鑒別。有困難時(shí)應(yīng)做診斷性治療，即肌內(nèi)注射維生素B12和口服葉酸后觀察用藥后患者是否有臨床癥狀改善、網(wǎng)織紅細(xì)胞是否升高、巨幼紅細(xì)胞形態(tài)是否迅速消失及血紅蛋白是否上升,從而達(dá)到確診目的。巨幼細(xì)胞貧血時(shí),血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清和紅細(xì)胞堿性鐵蛋白均增高，如降低則表示有缺鐵。確定維生素B化或葉酸缺乏癥主要依據(jù)血清維生素B12或葉酸測(cè)定，以及其代謝產(chǎn)物的測(cè)定。血清維生素B12測(cè)定常用微生物法及放射免疫法，后者測(cè)定方便，為臨床常用。血清維生素B12＜148pmol/L(200p&/ml)可診斷維生素B12缺乏。有許多因素可影響血清維生素B12測(cè)定值，葉酸缺乏、妊娠、口服避孕藥、TCI缺乏癥、多發(fā)性骨髓瘤、大劑量維生素C治療均可引起假性維生素B12缺乏;血清維生素B12測(cè)定值升高尚見于骨髓增殖癥、肝臟腫瘤、活動(dòng)性肝病、先天性TCII缺乏癥及小腸細(xì)菌過(guò)度繁殖。因此評(píng)價(jià)血清維生素B12測(cè)定值的臨床意義時(shí)應(yīng)同時(shí)測(cè)定血清葉酸值。該試驗(yàn)敏感度約65%-95%,特異度約50%-60%,特別對(duì)于存在內(nèi)因子抗體的患者不易正確診斷。血清及紅細(xì)胞葉酸測(cè)定可用微生物和放射免疫法測(cè)定，前者較正確，后者方便為臨床常用。血清葉酸＜6.8nmo]/L(3|ig/L)或紅細(xì)胞葉酸＜363nmol/L(leOg.g/L)可診斷為葉酸缺乏。由于血清葉酸水平極易受飲食的影響，而不能反映組織內(nèi)的葉酸水平，因此要以紅細(xì)胞內(nèi)葉酸為準(zhǔn)。單獨(dú)血清葉酸水平減低可見于1/3的住院患者伴厭食者，急性酒精中毒、正常妊娠及使用抗癲癇藥的患者。25%-55%酗酒者有血清葉酸濃度降低。血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸測(cè)定同型半胱氨酸和甲基丙二酸(methylmalonicacid,MMA)是維生素B12和葉酸的代謝產(chǎn)物。同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼嵝枰S生素Bq和葉酸作為輔酶，因此不論維生素B12或葉酸缺乏，都可以使血清同型半胱氨酸水平升高。甲基丙二酸CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA僅需要維生素BI2，因此維生素B12缺乏可使血清MMA水平升高。血清同型半胱氨酸的正常參考值為5~14p,mol/L,血清MMA的正常參考值為70~270nmol/Lo如果以血清同型半胱氨酸＞21|xmol/L,或血清MMA＞400nmol/L為診斷閾值，其敏感度和特異度均可以達(dá)到90%以上，但因價(jià)格昂貴難以作為常規(guī)項(xiàng)目。目前僅用于血清Bq或葉酸測(cè)定難以確定是否有維生素缺乏或是哪一種維生素缺乏時(shí)才選用。須注意脫水和腎衰蝎可使兩者均升高。確定維生素缺乏的原因需要借助病史、體檢、胃腸道檢查及寄生蟲檢查分析維生素缺乏的病因。疑有惡性貧血?jiǎng)t可能需要測(cè)定血清內(nèi)因子抗體和血清壁細(xì)胞抗體?！局委煛?一)補(bǔ)充治療根據(jù)“缺什么補(bǔ)什么”的原則，應(yīng)補(bǔ)足應(yīng)有的貯存量。維生素B12缺乏可肌內(nèi)注射維生素B12，最常用為氤鉆胺，每次劑量為500~1OOOjig,開始每天1次，連續(xù)1周，后改每周2次，共2周，然后每周1次，共4周;維持量為每月1次，每次lOOOjig肌內(nèi)注射，直到病因去除。凡惡性貧血、胃切除者Jmerslund綜合征及先天性內(nèi)因子缺乏者,需終身維持治療。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者治療劑量要比較大。維生素B?的其他制劑也可選用，如徑鉆胺(hydroxocobalamin)、甲鉆胺(mecobalamin)o由于輕鉆胺在組織潴留時(shí)間比氤鉆胺長(zhǎng)，因此可每1~3個(gè)月肌內(nèi)注射1次，每次500~1000|xg。晶體型維生素BQ亦可口服治療，但需要較大劑量。因?yàn)橹挥?%~2%的口服維生素Bq可通過(guò)腸道被動(dòng)彌散吸收。初劑氤鉆胺每天l~2mg口服，連續(xù)3個(gè)月，維持量每天500憾用于攝入不足及食物中鉆胺吸收不良患者,對(duì)惡性貧血患者需要每天l~2mg口服維持。維生素B12治療1~2個(gè)月貧血被糾正,3~6個(gè)月左右神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善。維生素B12缺乏常同時(shí)加用葉酸治療