2023囊性纖維化診斷與治療中國專家共識(shí)

2023囊性纖維化診斷與治療中國專家共識(shí)（最全版）

囊性纖維化（CF）是高加索人常見的常染色體隱性遺傳病之一，中國

CF患者罕見，于2018年被列入中國首批罕見病目錄。近年來，CF

在中國逐步被認(rèn)識(shí)，中國近10年報(bào)道的CF患者數(shù)超過了之前30年

總和的2.5倍，預(yù)計(jì)總?cè)藬?shù)超過2萬例。針對CF基因修飾的研究進(jìn)展

帶來了CF治療的革新。然而，汗液氯離子測定作為CF的重要診斷依

據(jù)目前尚未普及，中國CF的診治亦缺乏規(guī)范化的推薦意見，亟待編寫

相關(guān)共識(shí)。囊性纖維化診斷與治療中國專家共識(shí)編寫組在充分收集意

見、杳閱文獻(xiàn)、多次線下和線上討論的基礎(chǔ)上，形成了囊性纖維化診

治中國專家共識(shí)。本共識(shí)收集了38個(gè)CF相關(guān)的核心問題，內(nèi)容包括

發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床特征、診斷、治療和康復(fù)以及患者管理等。

最終形成了32條推薦意見。共識(shí)使用調(diào)整后的推薦分級的評估、制定

和評價(jià)（GRADE）方法對證據(jù)評價(jià)和推薦意見進(jìn)行分級。希望通過本

共識(shí)，助力提高中國CF的診斷和治療水平。

囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）是高加索人的常見常染色體隱

性遺傳病之一，囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cysticfibrosis

transmembraneconductanceregulator,CFTR）基因是目前已知

的CF唯一致病基因。CF在高加索人中相對常見，發(fā)病率為1/2000。

既往我國報(bào)道CF較少,CF于2018年被列入中國首批罕見病目錄1

近年來，CF逐步被認(rèn)識(shí)，近10年我國報(bào)道的CF患者數(shù)量超過了既往

30年總和的2.5倍［2］。CF的早期診斷對患者預(yù)后影響大，針對CF

基因修飾的研究進(jìn)展帶來了治療的革新，使歐美國家CF患者的壽命得

到明顯提升。目前我國CF的認(rèn)識(shí)和研究均取得了一定進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)中國

CF的臨床特點(diǎn)和基因型與國外有所不同，但是目前中國CF的早期診

斷和治療尚存在不足，仍缺乏規(guī)范化的推薦意見。

有鑒于此，囊性纖維化診斷與治療中國專家共識(shí)編寫組在充分收集意

見、查閱文獻(xiàn)、多次線下和線上討論的基礎(chǔ)上，形成了《囊性纖維化

診斷與治療中國專家共識(shí)（2023年版）》（以下簡稱"共識(shí)"）o為了

篩選和納入真正對臨床工作者最有價(jià)值的信息，編寫組從醫(yī)護(hù)人員以

及患者中收集問題，組織專家討論，最終確定納入38個(gè)問題，包括

CF的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床特征、診斷、治療和康復(fù)以及患者管

理等方面。本共識(shí)在國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺(tái)注冊

（IPGRP-2022CN167）㈠］。希望通過本共識(shí)，提高中國CF的診斷

和治療水平。涉及診斷和治療的部分內(nèi)容，參考了分級的評估、制定

和評價(jià)（gradingofrecommendationassessment,development

andevaluation,GRADE）方法，對證據(jù)評價(jià)和推薦意見進(jìn)行分級，

采用調(diào)整后的GRADE分級方法（見附錄1，詳細(xì)證據(jù)等級評價(jià)文件可

在本刊網(wǎng)站下載）。證據(jù)質(zhì)量分為"高、中、低和極低"4個(gè)等級，分別

用A、B、C和D表示；將推薦意見分為"強(qiáng)推薦、弱推薦"2個(gè)級別，

分別用1和2表示。共識(shí)工作組召開多次全體會(huì)議，對每個(gè)具體臨床

問題和干預(yù)措施進(jìn)行了充分討論。所有推薦意見通過Delphi法進(jìn)行投

票表決。投票遵守以下規(guī)則：對存在分歧的部分，推薦或反對某一

干預(yù)措施至少需要獲得50%的參與者認(rèn)可，且持相反意見的參與者比

例需低于20%,未滿足此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)將不產(chǎn)生推薦意見；一個(gè)推薦意見被

列為強(qiáng)推薦而非弱推薦，需要得到至少70%的參與者認(rèn)可。

所有參與本共識(shí)的專家成員均已簽署書面利益聲明，與醫(yī)藥企業(yè)不

存在利益沖突。

一、CF的發(fā)病機(jī)制

CF由基因的雙等位基因變異導(dǎo)致?；蛭挥?q31.2,基

因全長約230kb,包含27個(gè)外顯子，表達(dá)的CFTR蛋白含1480個(gè)

氨基酸殘基，是上皮細(xì)胞表面的一種氯離子(CI-)通道蛋白。目前已

報(bào)道超過2000種基因變異會(huì)影響CFTR蛋白的結(jié)構(gòu)或功能從

而導(dǎo)致CF0以此為依據(jù)，將基因的變異分為6類：I類變異,

CFTR蛋白合成缺陷；II類變異，蛋白加工和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，CFTR蛋白無

法到達(dá)細(xì)胞膜；ID類變異，門控調(diào)節(jié)缺陷，變異主要發(fā)生在核甘酸結(jié)

合結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致蛋白無法與三磷酸腺昔(ATP)正常反應(yīng)；IV類變異，

離子傳導(dǎo)缺陷，導(dǎo)致蛋白的電導(dǎo)率降低；V類變異，功能性蛋白在頂

膜的表達(dá)減少；VI類變異，影響定位于細(xì)胞膜的CFTR蛋白的穩(wěn)定性

和更新周期［5］。I~ni類變異導(dǎo)致蛋白功能缺失，患者的臨床表現(xiàn)往

往比較嚴(yán)重，而IV~VI類變異不會(huì)引起蛋白功能完全喪失，患者的肺部

表現(xiàn)較輕，通常無胰腺功能不全［6】。CFTR蛋白是一種ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)

運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)cAMP介導(dǎo)的上皮細(xì)胞頂膜的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)，表達(dá)于汗腺、

氣道、胃腸道、胰腺和輸精管等組織和器官，CFTR蛋白功能障礙導(dǎo)致

跨上皮Q-、HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)異常［7］。在管腔中，上皮細(xì)胞C卜轉(zhuǎn)運(yùn)減少引

起Na+和H2。重吸收增加，管腔內(nèi)分泌液脫水，變得黏稠；上皮細(xì)胞

HC03-轉(zhuǎn)運(yùn)減少使分泌液pH值降低，管腔黏液黏稠度和酸堿性的變化

導(dǎo)致一系列病理變化，詳見臨床表現(xiàn)部分。CFTR蛋白功能障礙累及多

器官是CF典型的臨床表現(xiàn)。當(dāng)CFTR蛋白功能障礙僅累及單一器官、

不滿足CF確診條件時(shí)，稱為CFTR相關(guān)疾病，包括先天性雙側(cè)輸精管

缺如(congenitalbilateralabsenceofthevasdeferens,CBAVD),

復(fù)發(fā)性胰腺炎，支氣管擴(kuò)張和變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic

bronchialpulmonaryaspergillosis,ABPA)等。這類疾病除與CFTR

蛋白功能障礙相關(guān)外，還與表觀遺傳和環(huán)境因素等相關(guān)，本文不予贅

述。

二、CF的患病率

【問題1】中國CF的患病情況如何？CF在中國屬于罕見病，目前報(bào)

道的中國CF患者約200例，尚無基于人群調(diào)查的患病率報(bào)道。與歐

美的高發(fā)病率(1/3000-1/2000,基因攜帶頻率約1/29)不同，來

自中國兒童罕見病基因檢測臨床協(xié)作系統(tǒng)的基因庫數(shù)據(jù)預(yù)測，中國CF

基因攜帶頻率為1/167790之間，患病率約為12萬分之一［8］。來

自3058名中國健康人的數(shù)據(jù)庫預(yù)測中國CF的患病率為1/64000,

基因攜帶頻率為1/127"］。以上數(shù)據(jù)雖然存在一定選擇性偏倚和樣本

量不足的缺陷，但由于中國存在一定比例的67"?基因大片段缺失或

重復(fù)事件未納入以上預(yù)測［2］，估測中國有超過2萬名CF患者(證據(jù)

列表1.1)。

三、臨床表現(xiàn)

【問題2］CF常見的臨床表現(xiàn)有哪些？1.呼吸系統(tǒng)：CF患者嬰兒期可

表現(xiàn)為反復(fù)喘息和頻繁肺部感染，逐漸出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽【5］。自幼常出

現(xiàn)鼻塞、流膿涕等鼻竇炎癥狀。歐美CF患者慢性鼻竇炎的發(fā)生率為

］

90%~100%［9,10］;中國為47.8%口1。幼兒期鼻息肉對CF有強(qiáng)烈

的提示作用口2】。少數(shù)患者可能發(fā)生自發(fā)性氣胸和大量咯血。體檢可

見桶狀胸和杵狀指〔普】。隨年齡增長，阻塞性通氣功能障礙常見(占

56.8%~81.6%),1/3的CF患者出現(xiàn)中重度第1秒用力呼氣容積

211

(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEVi)降低t-1o

影像學(xué)上，出現(xiàn)空氣滯留、黏液堵塞、通氣不均勻，隨年齡增長，逐

漸出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張【2，13銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa,

PA)是最常分離到的呼吸道病原體，總分離率為72%~78.0%,嬰兒

期亦可見呼吸道PA定植；其次為金黃色葡萄球菌，分離率

30.7%~32.2%;其余菌種還包括：曲霉、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、

表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、伯克霍爾德菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)桿

菌、卡他莫拉菌、非結(jié)核分枝桿菌等［2,14］。CF患者較少出現(xiàn)侵襲性

真菌病，但ABPA常見，中國CF的ABPA發(fā)生率為17.7%~21.1%［2,

11］,其癥狀與CF肺病類似。此外，CF幼兒發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停

(obstructivesleepapnea,OSA)的風(fēng)險(xiǎn)高于同齡健康兒童［”］。

CF晚期慢性肺病可伴發(fā)肺動(dòng)脈高壓后者與肺部疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［16］。

終末期肺病是CF患者的主要死因，占我國CF死亡病例的61.5%,死

亡年齡94d~24歲不等［11］(證據(jù)列表211)。2消化系統(tǒng)：胰腺

外分泌功能不全(pancreaticexocrineinsufficiency,PI)是CF最

常見的消化系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為脂肪瀉、營養(yǎng)不良和脂溶性維生

素缺乏，嬰幼兒起病可出現(xiàn)生長緩慢或營養(yǎng)不良［5,17］。消化系統(tǒng)常

見非特有的表現(xiàn)包括胃食管反流病(GERD)和便秘、，特異性臨床表現(xiàn)

包括胎糞性腸梗阻、遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征和CF相關(guān)肝病等；其他少見的

消化系統(tǒng)異常包括膽石癥、新生兒膽汁淤積和直腸脫垂等118,19,20］。

中國CF患者消化系統(tǒng)受累比例可能低于歐美患者［2］。CF相關(guān)肝病

早期癥狀不典型，晚期多為肝硬化門脈高壓相關(guān)表現(xiàn)［21,22】(證據(jù)列

表2.1.2)03.內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病是CF最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)，

約20%的青少年CF患者及40%~50%的成人CF患者發(fā)生糖代謝異常

［23］oCF相關(guān)糖尿病患者(cysticfibrosis-relateddiabetes,CFRD)

中，胰島素分泌嚴(yán)重下降，同時(shí)胰島素敏感性也一定程度降低。CFRD

多無明顯癥狀，隨著糖耐量惡化逐漸出現(xiàn)空腹高血糖［24］。CF患者也

常發(fā)生骨代謝異常，成人CF患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為23.5%，骨量

減少的發(fā)生率為38%［25］。止匕外，少數(shù)CF患者還可能伴有生長激素

缺乏、男性性腺功能減退等內(nèi)分泌異常［26,27］oCF患者可出現(xiàn)低鈉、

低鉀血癥和代謝性堿中毒等電解質(zhì)紊亂，特別是在2.5歲以下的嬰幼

兒更加常見［28］。部分CF患者以電解質(zhì)紊亂為首發(fā)表現(xiàn)，需要與巴特

綜合征相鑒別。4.生殖系統(tǒng):CF的男性生殖系統(tǒng)典型表現(xiàn)為CBAVCX29］。

超過95%的高加索男性CF患者合并CBAVDI3。］,中國絕大部分

CBAVD為單獨(dú)發(fā)生，無CF表現(xiàn)［311。CBAVD患者男性第二性征正

常，但由于缺乏輸精管，精子不能排出，造成生育困難132,33］。女性

CF患者的生育能力比健康人低。導(dǎo)致生育力下降的原因包括：宮頸管

黏液黏稠、激素水平變化、CFTR依賴的芳香酶活化等134]。

【問題3】如何識(shí)別CF?

【推薦意見】當(dāng)出現(xiàn)以下情況且無其他明確病因時(shí)，應(yīng)警惕CF12,11,

35,36,37]（1C）:有CF家族史；胎糞排出延遲或胎糞性腸梗阻；胰腺

外分泌功能不全，主要表現(xiàn)為長期脂肪瀉和營養(yǎng)不良；嬰幼兒起病的

反復(fù)下呼吸道感染，特別是呼吸道病原學(xué)檢測到PA、金黃色葡萄球菌;

慢性鼻竇炎，尤其是幼年出現(xiàn)鼻息肉胸部CT異常，如出現(xiàn)氣體潴留、

支氣管擴(kuò)張（上葉為著）等；假性巴特綜合征；男性輸精管缺如；年

輕支氣管擴(kuò)張患者出現(xiàn)杵狀指（證據(jù)列表2.2）0

【問題4]CF癥狀在不同年齡患者有無差異？CF患者不同年齡段的臨

床表現(xiàn)見表116,36,38,39,40]。

表I囊性纖維化（CF）想著不同年齡段的臨床表現(xiàn)

病變部位胎兒期0-10歲1“20歲20-35歲>35歲

上氣道慢性鼻宴炎,鼻息肉

下氣道早期排液校堵塞.支，管獷張.推支氣管擴(kuò)張合并略氣胸的支氣管擴(kuò)進(jìn)行性呼吸衰蝎.

治性哮喘,ABPA張肺移植

感染病原體金黃色的菌域幽,流感嗜血桿面.金黃色葡盟球第洞PA等非發(fā)解革絲陰性桿菌

PA歌性PA慢性感染

就臊胰朦外分泌功能不全.胰腺炎CF相關(guān)篇原病

肝臟肝功能異常肝磴化門靜膿高?。?%~10%）肝移植

腸道的糞性防慢阻.在肺脫垂遠(yuǎn)端防粳阻嫁合征

生殖系統(tǒng)先天性特精管缺如,宮頸豚

液體過度拈稠

其他般性巴特綜合征?生長發(fā)育遲滯關(guān)節(jié)MCF相關(guān)腎?。ü琴|(zhì)

疏松）

注:ABPA為變W反應(yīng)性支氣管肺曲毒病:PA為銅綠做單施前

四、診斷

【問題5]CF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？1.出現(xiàn)1項(xiàng)或多項(xiàng)CF特征性臨床

表現(xiàn)（參見"【問題3】如何識(shí)別CF?"的推薦意見）或家族史符合CF,

且符合以下至少1條陽性標(biāo)準(zhǔn)。2.汗液氯離子檢測：（1）汗液氯離

子濃度260mmol/L,可診斷CF;（2）2次測量汗液氯離子濃度為

30-59mmol/L時(shí)，需結(jié)合基因變異情況；（3）汗液氯離子濃度429

mmol/L,可基本除外CF03.基因檢測：（1）雙等位基因上存在2個(gè)

CF致病變異，可診斷CF;（2）存在意義未明變異，且汗液氯

離子濃度、腸道電流檢測或鼻黏膜電位差等測試提示CFTR功能異常，

可診斷為CF141,42,43,44,45］（1C,證據(jù)列表3.1）0

【問題6】CF的診斷流程如何安排？

【推薦意見】所有疑診CF的患者推薦汗液氯離子檢測和=77?基因分

析（1D）。上述檢查仍不能確定CF診斷的患者，建議推薦患者到CF

會(huì)診中心進(jìn)一步評估，評估內(nèi)容包括臨床癥狀和器官受累的評估、重

復(fù)汗液氯離子檢測、基因型的進(jìn)一步確定以及CF相關(guān)生理測試

（鼻黏膜電位差或腸電流測定等）［1，41,46］。CF的診斷流程見圖1

（證據(jù)列表3.2）0

注:臨床懷疑CF包括臨床表現(xiàn)符合CF或存在CF家族史；所有確診為CF的患苕都推薦

進(jìn)行汗液氯離子測定和CFTR基因分析;患者的測試并不一定按此順序進(jìn)行,一般應(yīng)首

先考慮汗液氯肉子測定.然后進(jìn)行CF77?基因分析；如果在分析中僅發(fā)現(xiàn)1個(gè)CFTR變

異.則應(yīng)進(jìn)行“擴(kuò)展”的G77?測試（詳見響題8］）;?功能驗(yàn)證包括汗液氯離子檢測，如果

有條件可以行鼻電位差、腸黏膜電位差或基因功能驗(yàn)證;如果CF診斷仍未得到解決,應(yīng)

考慮CF相關(guān)代謝綜合征或CFTR相關(guān)疾病等

圖1CF的診斷流程圖（根據(jù)2017年CysticFibrosisFoundalion指南推薦診斷流程修改⑼）

【問題7】汗液氯離子檢測在CF診斷中的價(jià)值？

【推薦意見】汗液氯離子檢測是CF臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（1C）0汗液

氯離子水平是CFTR功能活性的生物標(biāo)志物［47］。汗液氯離子水平不

因年齡增長或呼吸道感染等發(fā)生明顯變化［48］。受試者汗液氯離子含

量為30-59mmol/L時(shí)，需重復(fù)汗液氯離子檢測，若仍在此范圍，則

需進(jìn)行"次基因變異分析、其他CFTR生理測試［49］。由于中國CF

患者與高加索患者的6"?變異譜區(qū)別大，中國患者的基因變異常難

以確定為致病變異1普，5?！?，僅依靠基因檢測及臨床特征診斷CF可能

會(huì)導(dǎo)致漏診。因此應(yīng)盡量爭取進(jìn)行汗液氯離子檢測。汗液氯離子檢測

還可用于與CF臨床癥狀相似的疾病的鑒別，包括原發(fā)性免疫缺陷病、

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、胰腺炎、乳糜瀉、炎癥性腸病等（證據(jù)列表3.3）0

【問題8］基因檢測在中國CF診斷中的價(jià)值和基因檢測策略？

【推薦意見】的雙等位基因致病變異是CF的確診依據(jù)（1D）0

當(dāng)汗液氯離子濃度在30-59mmol/L時(shí)，檢測到6"?基因的雙等位

基因致病變異是CF的確診依據(jù)［41］。在中國等CF相對罕見的國家，

基因檢測可以幫助實(shí)現(xiàn)CF的早期診斷，減少不良預(yù)后，提高患者生存

率［5"?；驒z測可以確定患者基因型，有利于疾病結(jié)局的預(yù)測和開

展早期治療，同時(shí)可以針對特定變異實(shí)施靶向治療［52］。因此，CFTR

基因檢測在CF診治中占有重要的地位。對于臨床診斷疑似CF或家族

史陽性的患者，進(jìn)行67"?基因檢測，策略如下：（1）檢測CFTR基

因外顯子區(qū)及附近內(nèi)含子區(qū)的變異，通過Sanger測序?qū)ふ沂欠翊嬖?/p>

已知致病的單核苗酸變異和小的插入、缺失；（2）檢測基因重

排，通過多重連接依賴式探針擴(kuò)增（MLPA）或多重?zé)晒舛縋CR檢

測是否存在大片段缺失、重復(fù)或插入；（3）檢測=77?基因內(nèi)含子深

部和調(diào)控元件變異，通過對大的基因組區(qū)域，包括整個(gè)=77?相關(guān)拓

撲結(jié)構(gòu)域的下一代高通量測序（NGS）,檢測內(nèi)含子深部是否存在已

知剪接變異及調(diào)控元件是否發(fā)生變異，或通過上皮細(xì)胞mRNA分析檢

測是否存在影響mRNA剪接的變異；（4）當(dāng)診斷仍不明確時(shí)，采用

全基因組測序或全外顯子組測序，尋找可能的致病基因和致病變異

⑸,54］o

【問題9］影像檢查對CF的診斷價(jià)值如何?

【推薦意見】胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的檢測手段，且適

合低齡患者，并可評價(jià)疾病進(jìn)展；CF腹部臟器受累的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏

特異性（2C）。胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的檢測手段，并

且適合低齡患者1551,并可評價(jià)肺部疾病的進(jìn)展［56］。CF的影像表現(xiàn)

包括［57,58］：（1）支氣管擴(kuò)張：以雙肺上葉為著；（2）支氣管管壁

增厚：常見于疾病早期；（3）支氣管管腔黏液栓;（4）小氣道受累：

小葉中心結(jié)節(jié)及空氣潴留；（5）其他改變包括肺大皰和肺氣腫、小葉

內(nèi)和小葉間間隔增厚、肺不張和實(shí)變（圖2~5）。

圖2~5患者男,21歲，胸部CT示雙肺多發(fā)支氣管囊狀及柱狀擴(kuò)張，

雙肺上葉較重，擴(kuò)張支氣管管壁增厚，部分管腔內(nèi)見黏液栓

圖6,7患者男，14歲，腹部CT示肝臟密度減低、邊緣不規(guī)則，脾

大，脾靜脈增粗，脾靜脈前方的胰腺脂肪化，正常胰腺輪廓顯示不清圖

8,9患者男，32歲腹部MRI顯示胰腺明顯脂肪化同相位（In-phase）

顯示胰腺脂肪化，與周圍腹腔脂肪分界不清，反相位（Out-phase）

顯示胰腺明顯萎縮CF的胰腺疾病影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，但可評估病

變程度和范圍。典型的影像學(xué)改變包括：（1）胰腺脂肪浸潤及纖維化：

首選超聲檢杳，表現(xiàn)為胰腺回聲增強(qiáng)、體積減小、胰腺小葉結(jié)構(gòu)消失［5910

胰腺脂肪化是CT及MRI最常見的胰腺異常表現(xiàn)［6。］（圖6,7）。磁

共振成像（MRI）可以有效地區(qū)分脂肪變和纖維化，前者為T1WI和

T2WI高信號(hào)，后者為T1WI和T2WI低信號(hào)［6。］（圖8,9）。（2）

急、慢性胰腺炎：影像表現(xiàn)與一般人群相同。（3）胰腺囊腫及胰腺囊

腫癥：在超聲、CT和MRI均中顯示良好，尤其是MRH61］。胰腺囊

腫通常較小，直徑1~3mm,無分隔或強(qiáng)化［62］。胰腺囊腫癥為貫穿

整個(gè)胰腺的多發(fā)大小不等的真上皮樣囊腫，很少見［62］。超聲為CF

肝臟疾病的首選檢杳方式，典型表現(xiàn)包括肝臟脂肪變性、肝硬化、門

脈高壓等。CT和超聲對于膽管評估不敏感，可通過內(nèi)鏡、經(jīng)皮或MR

膽管造影進(jìn)行評估［63〕,典型表現(xiàn)包括肝內(nèi)膽管串珠樣狹窄或擴(kuò)張；

膽總管彌漫性或局灶性狹窄；肝內(nèi)外膽管結(jié)石等（證據(jù)列表3.4）?！締?/p>

題10】如何評估CF患者的胰腺功能？【推薦意見】糞彈性蛋白酶可

作為CF患者胰腺外分泌功能評估的首選指標(biāo)（2C）。低于200pg/g

提示胰腺功能不全（證據(jù)列表3.5）［64,65］o【問題11］如何診斷

CF相關(guān)肝??？【推薦意見】確診為CF且符合以下4條中的2條可診

斷CF相關(guān)肝?。海?）超聲證實(shí)有肝和（或）脾臟增大；（2）ALT、

AST和GGT連續(xù)3次超過正常上限且持續(xù)超過12個(gè)月，并排除其他

原因；（3）有肝臟受累、門靜脈高壓或膽管擴(kuò)張的超聲證據(jù)；（4）

若診斷存疑，可行肝活檢，表現(xiàn)為局灶性膽汁性肝硬化或多小葉性肝

硬化［66］（2D,證據(jù)列表3.6）0［問題12］如何識(shí)別CF患者肺部

急性加重？【推薦意見】符合以下12種體征或癥狀中任何4種時(shí)，需

警惕肺部急性加重：痰液增多；新出現(xiàn)的咯血或咯血增多；咳嗽加重；

呼吸困難加重；不適、乏力或嗜睡；體溫超過38℃;厭食或體重減

輕；鼻竇疼痛或壓痛；鼻竇分泌物增多；新增胸部體征；FEW較以前

下降210%提示肺部感染的影像學(xué)變化【67,68,69《2c證據(jù)列表3.7）0

【問題13］如何診斷CF相關(guān)糖尿?。俊就扑]意見】CF相關(guān)糖尿病的

診斷標(biāo)準(zhǔn)與人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相同（1D）0CF患者需每年篩查空腹

血糖，必要時(shí)查餐后血糖或行口服糖耐量試驗(yàn)。CF穩(wěn)定期患者，CF

相關(guān)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相同。合并妊娠期糖尿

病的CF患者暫時(shí)不可診斷為CF相關(guān)糖尿病，需在妊娠結(jié)束后6~12

周進(jìn)行相關(guān)評估"4,70】（證據(jù)列表3.8）?！締栴}14］如何評估CF

患者的營養(yǎng)狀況？【推薦意見】定期評估反映營養(yǎng)狀況的人體測量參

數(shù)，營養(yǎng)評估的目標(biāo)是評價(jià)并監(jiān)測兒童患者是否達(dá)到正常的生長發(fā)育

標(biāo)準(zhǔn)，或成人患者是否維持較為充足的營養(yǎng)狀態(tài)（1C）0應(yīng)定期評估

反映營養(yǎng)狀況的人體測量參數(shù)，應(yīng)關(guān)注2歲以下嬰幼兒年齡別體重和

身長的百分位數(shù)、頭圍，2歲以上兒童的年齡別體重、身長和體質(zhì)量

指數(shù)（bodymassindex,BMI）的百分位數(shù)，以及成年個(gè)體的BMI0

對于確診CF的嬰兒，應(yīng)間隔1~2周進(jìn)行營養(yǎng)的監(jiān)測與隨訪直至評估

其已處于適宜的營養(yǎng)狀態(tài)，此后可在1歲以內(nèi)每月隨訪1次，如可能

應(yīng)在整個(gè)幼兒期均維持密集的監(jiān)測頻率。對于年長兒童或成年CF患者，

至少每3個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次評估，存在生長障礙或營養(yǎng)不良者應(yīng)更密切

地隨訪［46,71,72］。生長發(fā)育指標(biāo)需要與地區(qū)健康人群的標(biāo)準(zhǔn)生長曲線

進(jìn)行比對。需關(guān)注嬰幼兒及青春期具有快速生長發(fā)育需求的特殊生理

階段。必要時(shí)可使用雙能X線吸收法（DXA）或生物電阻抗法和人體

測量等方法評估患者的身體成分［72］。營養(yǎng)評估的目標(biāo)是評價(jià)并監(jiān)測

兒童患者是否達(dá)到正常的生長發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)，或成人患者是否維持較為充

足的營養(yǎng)狀態(tài)——即＜2歲的患兒身長、體重應(yīng)達(dá)到健康同齡兒同等生

長發(fā)育狀態(tài)；2~18歲的兒童及青少年BMI需達(dá)到正常同年齡同性別

兒童的50百分位以上8歲以上患者BMI需維持在20kg/m2以上，

推薦達(dá)到22kg/m2（女性）或23kg/m^（男性）【731。包括脂溶性

維生素在內(nèi)的微量營養(yǎng)素、血常規(guī)、鐵代謝指標(biāo)、肝功能和電解質(zhì)在

內(nèi)的營養(yǎng)代謝指標(biāo)應(yīng)每年監(jiān)測1次以確保處于合理范圍，成年患者應(yīng)

每年測量1次身高，如有條件尚應(yīng)監(jiān)測必需脂肪酸狀況，可評價(jià)血漿

磷脂或紅細(xì)胞內(nèi)脂肪酸水平。此外，應(yīng)定期回顧患者膳食攝入、評估

胰腺外分泌功能，每年篩查空腹血糖，必要時(shí)查餐后血糖或行口服糖

耐量試驗(yàn)?？删C合上述營養(yǎng)代謝評價(jià)、生理功能監(jiān)測進(jìn)一步評估CF患

者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)列表3.9）0【問題15】CF需要病理學(xué)檢查作為

診斷依據(jù)嗎？【推薦意見】擬診CF患者不建議首選病理組織學(xué)活檢

(1D)0CF的常見累及器官及病理表現(xiàn)見表20由于其病理病變在光

學(xué)顯微鏡細(xì)胞水平缺乏特異性，對擬診CF患者不建議首選病理組織學(xué)

表2囊性纖維化(CF)呼吸及消化系統(tǒng)主要病理表現(xiàn)

呼吸系統(tǒng)慢性鼻炎、鼻息肉

氣管、支氣管急性及慢性炎癥

氣道內(nèi)化膿性/君倜黏液嵌塞及聚集

支氣管擴(kuò)張、管嬖炎癥及纖維組織增生,管壁結(jié)

構(gòu)破壞、狹窄

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病

急性及慢性肺炎、機(jī)化性肺炎、肺膿腫

肺氣腫,肺大皰

肺間質(zhì)纖維組織增生及炎細(xì)胞浸潤

肺膜增厚、纖維化

消化系統(tǒng)食管炎

腸梗阻、宜腸脫垂

胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張、囊腔形成、纖維組織增生

膽道擴(kuò)張、管腔內(nèi)黏液嵌塞、管壁纖維組織增生

:壬妗局灶性肝硬化

，百TUA0----------------------------------------------------------

五、治療及康復(fù)

CF患者自確診起需終生治療，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合治療，包括氣道廓清、

抗炎治療、預(yù)防和根除感染在內(nèi)的慢性肺病長期管理，胰腺替代治療，

營養(yǎng)和康復(fù)等全方位的管理策略，可逐漸提高CF患者的預(yù)期壽命和生

存質(zhì)量。本文所提及的藥物種類、給藥途徑及治療劑量，常為超說明

書使用，需結(jié)合當(dāng)?shù)厮幬锏目杉靶?、醫(yī)保政策以及患者的耐受性，酌

情調(diào)整。兒童用藥中，不僅兒童藥代動(dòng)力學(xué)與成人有很大區(qū)別，而且

不同年齡段兒童的藥代動(dòng)力學(xué)也存在差異，實(shí)際應(yīng)用中，需結(jié)合年齡、

體重、用藥依從性及對生長發(fā)育的影響，綜合選擇。

【問題16]CF患者是否需要長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物？

【推薦意見】建議合并慢性銅綠假單胞菌感染的CF患者使用至少6

個(gè)月的阿奇霉素治療（2A）。長期使用（6個(gè)月以上）大環(huán)內(nèi)酯類藥

物能減少CF患者的肺部急性加重頻率，延緩部分患者肺功能惡化速度，

尤其適用于合并PA感染或定植的CF患者[74,75,76,77]。建議在使用

前篩查非結(jié)核分枝桿菌，長期使用需要監(jiān)測QT間期、聽力和非結(jié)核

分枝桿菌感染等。該治療有潛在增加大環(huán)內(nèi)酯類耐藥風(fēng)險(xiǎn)，需要臨床

醫(yī)生權(quán)衡利弊使用推薦劑量為阿奇霉素每周3次口服每次250~500

mg或10mg/kg（不超過500mg/次）（證據(jù)列表4.1）0

【問題17]CF患者是否需要長期霧化吸入高滲鹽水？

【推薦意見】建議CF患者長期使用高滲鹽水霧化吸入治療（1A）0

高滲鹽水（hypertonicsaline,HS）霧化吸入可改善肺功能，減少成

人CF患者肺部急性加重，促進(jìn)病情輕微的CF兒童肺部黏液清除

[78,79,80,81,82,83]o多數(shù)研究采用3%、6%及7%的HS,4月齡及以

上CF患者連續(xù)使用HS耐受性好。根據(jù)患者耐受性推薦劑量為3%~7%

高滲鹽水4ml,2次/d霧化吸入。小嬰兒急性感染時(shí)使用高滲鹽水霧

化有痰液阻塞導(dǎo)致呼吸道癥狀加重風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)需在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下

使用（證據(jù)列表4.2）0【問題18]CF患者是否需要長期吸入阿法鏈

道酶（Dornasealfa,DNase）?【推薦意見】6歲及以上CF患者建

議長期吸入DNase（1A）0DNase可提高FEVR改善生活質(zhì)量，減

少肺部急性加重，降低治療費(fèi)用，耐受性好（僅有聲音改變及皮疹）

[84,85]。在改善肺功能方面,DNase優(yōu)于H085]。推薦劑量為2.5mg,

1次/d或2次/d吸入（證據(jù)列表4.3）0

【問題19】CF患者是否需要使用甘露醇吸入？

【推薦意見】CF患者在其他吸入藥物不可及或不耐受時(shí)，可嘗試吸入

甘露醇治療6個(gè)月以上（2A）。甘露醇可以改善能耐受本治療的CF

患者的肺功能FEVi,耐受性較好186,87]，可用于學(xué)齡期或成人。可與

DNase聯(lián)合使用。使用前建議先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)。推薦劑量為400mg,

2次/d吸入，常用劑型為干粉（證據(jù)列表4.4）0[問題20]CF患者

痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PA如何處理？【推薦意見】CF患者痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PA需要

先確定感染的性質(zhì)，急性感染患者以根除PA為目的，慢性定植無需根

除，以減少細(xì)菌負(fù)荷及改善癥狀為主要目的（1A）0CF患者痰培養(yǎng)

PA陽性提示感染或慢性定植，需復(fù)檢排除口咽菌污染，更可靠的標(biāo)準(zhǔn)

為支氣管刷取分泌物或肺泡灌洗液中檢測到PA；也可反復(fù)多次送檢痰

標(biāo)本，通過抗體檢測或?qū)崟r(shí)熒光定量PCR等輔助診斷。在確定為慢性

定植前至少應(yīng)3個(gè)月評估1次，間隔3個(gè)月2次及以上培養(yǎng)到PA

[88,89,90]。急性PA感染患者以根除PA為目的，慢性定植無需根除，

以減少細(xì)菌負(fù)荷及改善癥狀為主要目的。建議早期足量應(yīng)用敏感抗生

素，針對不同患者個(gè)性化選擇霧化吸入、口服、靜脈給藥等方式，必

要時(shí)可聯(lián)合用藥，及時(shí)合理的抗生素應(yīng)用可顯著改善預(yù)后[91,92,93,94,95]

（證據(jù)列表4.5）0【問題21]CF患者是否應(yīng)該使用霧化吸入抗生素?

【推薦意見】對于合并PA感染的CF患者推薦吸入抗生素治療（2B）0

對于合并PA感染的CF患者推薦吸入抗生素治療，能改善CF患者的

呼吸道癥狀評分、肺功能及降低患者的痰菌密度，且表現(xiàn)出良好的耐

受性。6歲及以上患者，氨曲南霧化吸入溶液推薦劑量為75mg,2~3

次/d,霧化吸入，使用28d[96,97]06歲及以上患者，妥布霉素吸入

粉劑推薦劑量為112mg,或妥布霉素吸入溶液300mg,2次/d,吸

入，用藥28d,停藥28d;循環(huán)3個(gè)周期【98,99]。6歲及以上患者，

多黏菌素E吸入粉劑推薦劑量為1662500U,2次/d,吸入，用藥

28d,停藥28d;循環(huán)3個(gè)周期11。。1。18歲及以上患者，左氧氟沙

星霧化吸入溶液推薦劑量為120或240mg,1次/d;或240mg,2

次/d,吸入，用藥28d[1。1]。阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液推薦劑量

為590mg，吸入，1次/d，用藥28d,停藥28d;循環(huán)3個(gè)周期1加.

1。21（證據(jù)列表4.6）0[問題22]CF患者是否需要吸入或全身使用

皮質(zhì)激素？【推薦意見】沒有支氣管哮喘或ABPA的CF患者，不建議

常規(guī)吸入或全身使用糖皮質(zhì)激素（2A）。吸入或全身使用糖皮質(zhì)激素

不能改善沒有支氣管哮喘或ABPA的CF患者的肺功能或生活質(zhì)量

[103,104,105,106],且長期口服糖皮質(zhì)激素存在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，例如

糖尿病和生長遲緩〔1。5】（證據(jù)列表4.7）0[問題23]CF患者是否

需要吸入支氣管舒張劑？【推薦意見】存在氣道阻塞的CF患者可以短

時(shí)間使用支氣管舒張劑以改善癥狀，但長期使用的益處不確定（2B）0

存在氣道阻塞的CF患者可使用支氣管舒張劑短期改善癥狀【1。7]，但

沒有足夠的證據(jù)表明長期吸入支氣管舒張劑可使CF患者受益

[108,109,110,111,112]（證據(jù)列表4.8）?！締栴}24]CF患者是否應(yīng)該

使用化痰藥物？【推薦意見】CF患者可以口服或霧化吸入乙酰半胱氨

酸（2A）。CF患者使用乙酰半胱氨酸口服或霧化吸入，可能有助于維

持肺功能水平【1I,114]（證據(jù)列表4.9）。[問題25]如何處理CF

患者的肺部急性加重？【推薦意見】在CF患者肺部急性加重期，建議

強(qiáng)化執(zhí)行非抗微生物治療，并選用具有抗PA活性的抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治

療，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果調(diào)整方案。不推薦21d的

長療程抗感染治療（1B）。非抗微生物治療是CF肺病加重治療的重

要組成部分，包括物理治療、吸入高滲鹽水、DNase或甘露醇等，通

常是患者長期治療方案的一部分，在加重期應(yīng)該繼續(xù)強(qiáng)化執(zhí)行，但尚

78

缺乏證實(shí)該策略的高質(zhì)量證據(jù)［，16116］o由于很多患者平日對這些

治療的依從性不佳，應(yīng)鼓勵(lì)他們在加重時(shí)更多地使用這些療法；也建

議患者增加氣道廓清的頻率（證據(jù)列表4.10.1）0CF肺病加重期應(yīng)選

用敏感的抗菌藥物治療，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果調(diào)

整治療方案。鑒于致病菌多為革蘭陰性菌，特別是PA,故經(jīng)驗(yàn)性治療

需選用具有抗PA活性的藥物〔“a117］（證據(jù)列表4.10.2）。單藥治

療或聯(lián)合治療的優(yōu)劣目前暫無定論［116,117］。一般而言，輕癥或是疾

病較早期的患者，可以采用單藥治療；重癥或是疾病進(jìn)展期的患者，

可以采用聯(lián)合治療（證據(jù)列表4.10.3）0不建議延長至21d的抗菌藥

物使用?，F(xiàn)有研究表明，針對成年CF患者出現(xiàn)肺部急性加重，延長至

21d的抗菌藥物療效并不優(yōu)于10和14d的療效［us119］（證據(jù)列表

4.10.4）0現(xiàn)有證據(jù)不足以確定靜脈輸注抗生素的療效優(yōu)于口服或吸

入抗生素的療效口16,12。,121,122,123］?？蓳?jù)患者的臨床情況、已知的

本地菌株藥物的有效性和個(gè)人偏好，個(gè)體化地選擇方案。一般而言，

輕癥患者，可以采用口服或吸入方案，重癥或是疾病進(jìn)展期的患者，

可以采用靜脈治療或靜脈與吸入聯(lián)合方案。對于口服治療無效，或細(xì)

菌對口服抗生素耐藥，或?qū)诜股剡^敏或不耐受時(shí)，可以靜脈給

藥（證據(jù)列表4.10.5）0［問題26］CF患者合并ABPA如何治療？

【推薦意見】CF合并ABPA患者免疫球蛋白E水平升高，同時(shí)出現(xiàn)肺

功能和（或）肺部癥狀惡化，或影像學(xué)提示胸部新浸潤灶，建議進(jìn)行

藥物治療［124,125］（ID,證據(jù)列表4.11.1）?！就扑]意見】無糖皮質(zhì)

激素使用禁忌的CF患者在ABPA加重時(shí)推薦使用糖皮質(zhì)激素2D）0

建議0.5-2.0mg-kg-1-d-i潑尼松當(dāng)量（最多60mg/d）持續(xù)1~2

周，然后0.5~2.0mg-kg-1-d-i潑尼松每隔1天1次，持續(xù)1~2周，

根據(jù)臨床和免疫學(xué)改善情況在2~3個(gè)月內(nèi)逐漸減量［124,125】（證據(jù)列

表4.11.2）?！就扑]意見】如果患者出現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)不佳、

ABPA復(fù)發(fā)、皮質(zhì)類固醇依賴或皮質(zhì)類固醇毒性等情況，應(yīng)添加伊曲

康嗖治療（2D）。建議伊曲康嗖初始劑量應(yīng)為5mg-kg〕d-i,可每天

給藥1次，劑量超過200mg/d,應(yīng)分兩次給藥（最多400mg/d）

口24125,126,127,128］。如果無法達(dá)到治療水平，則考慮使用其他具有抗

曲霉活性的三嗖類藥物治療［129,130,131,132］（證據(jù)列表4.11.2）,【問

題27］CF的分子靶向治療藥物如何選擇？從根本上治療CF,需要解

決CFTR的變異及功能缺失或減退，包括應(yīng)用小分子藥物或基因治療。

這些措施包括糾正CFTR蛋白合成折疊錯(cuò)誤穩(wěn)定CFTR在細(xì)胞膜的表

達(dá)，增強(qiáng)CFTR通道的門控功能，降低CFTR蛋白被泛素系統(tǒng)的清除等

□33］。因此，經(jīng)過高通量篩選研發(fā)的小分子藥物在改善CFTR分子和

細(xì)胞層面的表達(dá)和功能上有一定的療效，且臨床上患者也出現(xiàn)了痰液

排出及肺功能改善、PA定植減少、急性加重減少、癥狀改善等。根據(jù)

目前小分子藥物使用作用機(jī)制，可以分為幾類表3尸34,135,136,137,138],

需要結(jié)合患者的基因測序結(jié)果進(jìn)行選擇。建議與富含脂肪的食物同服。

表3索性纖維化（CF）小分子藥物的分類及用法

適用適用的變作用代及基因

藥物作用方式制量用法?使用注意事項(xiàng)

年齡異類型效果變異

依伐*托（k?caftor.增強(qiáng)劑，改善4個(gè)Z1GSS1D9UV.HAl50tng.l4MFwnA.sacYP

I.IV墀重.有低

VX-TTOr***CFTKnie及上12小時(shí)1次3A透￥刑合用會(huì)

功能汗液X離子號(hào)我依伐卡托雇

濃度：改善部精減少,不推花

*功能與相關(guān)用物合用

蘆馬卡托-依伐卡托復(fù)疇正劇/增強(qiáng)1歲及D后低汗液H屬F50&M鈍合于口聯(lián).2片（?片含蘆中簸度肝功解不全

方制制（Ijimocafto”局；后希旭以上于濃度；改為卡托200tn”依并需要蠲累劑量.

hacaflor.VX-809W促進(jìn)變蚌型*”功籍.?卡托125f11杵晚期肝病患

VX-770FlM-,M,F508dclJ!t|*|RFMMSd12小時(shí)1次希中應(yīng)慎用本苗

血熟性值重

許-扎卡托依伐卡托復(fù)轎正劑/用強(qiáng)劑6歲IU0/B.或K3O8dd純臺(tái)fU眼.V履制俄中夏度肝功?不全

力制扁1TrouK-aftor/0/KF或F501UW純100mu瞥扎卡2不需UiBI都劑量；

hacaftor.VX-661W合于/RF150M依伐卡任.bfltCYPJA訪牙

VX-770）"**晚1150呻依伐卡劑合用會(huì)年妓依

托.間隔12b代R托K0T依颼

少.不推柞'j相關(guān)

用物合用

復(fù)方制劑（口，3M疇正劇施正6歲以U/口.或降低汗液K離戈少介I個(gè)F口川.科晨2片（施片底廈肝功能不全不

ImAfkWhFftor,物增強(qiáng)制IU/Kf濃度.改5O8drltW含依伐上100m以建我用此用川狀

VX-445.VX^6|（0他胃臨床癥或Hftj治療瞥扎X托50呻/任期間需切或清開

VX-770）lo,r狀.改善肺有反應(yīng)希伐卡托7Sf）.晚功傳

功艇上依ft1-托

150mle.網(wǎng)隔I2h

注:RF為我余功能企W;?為成人劑*.兒丁網(wǎng)*環(huán)結(jié)臺(tái)藥構(gòu)說明的及85赤夕:樂情雙詞飛

【問題28]是否建議CF患者接受肺移植治療？何時(shí)推薦?

【推薦意見】CF患者在經(jīng)過最佳內(nèi)科治療后仍無法改善，且出現(xiàn)以下

情況時(shí)，可進(jìn)行肺移植評估口39,140,141]（2C）:（1）FEVi占預(yù)計(jì)

值%<30%;（2）FEVi占預(yù)計(jì)值%<40%（兒童<50%）,并出現(xiàn)以

下情況：6min步行距離<400m;PaCO2>50mmHg;靜息或活動(dòng)

后低氧；心臟彩色多普勒超聲測量的肺動(dòng)脈壓力>50mmHg或右心功

能不全；積極補(bǔ)充營養(yǎng)狀態(tài)仍持續(xù)惡化；每年2次需要靜脈抗生素治

療的急性加重；需要行肺動(dòng)脈栓塞術(shù)的大咯血（>240ml）;出現(xiàn)氣

胸；（3）FEVi占預(yù)計(jì)值%<50%且肺功能快速下降或癥狀快速惡化;

（4）出現(xiàn)需要正壓機(jī)械通氣的急性加重。雖然尚無明確可以預(yù)測CF

患者2年壽命的指標(biāo)，但是FEVi與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)I'，143,144]