內(nèi)分泌科胰島內(nèi)分泌腫瘤診療規(guī)范2023版

胰島內(nèi)分泌腫瘤診療規(guī)范2023版第一節(jié)胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤(glucagonoma)為分泌胰高血糖素的胰島a細(xì)胞腫瘤。腫瘤釋放經(jīng)過(guò)不同翻譯后加工的胰高血糖素原衍生肽，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)與之相應(yīng)的癥狀和體征，以表皮松解壞死型游走性紅斑、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿?yàn)樘卣?，稱為胰高血糖素瘤綜合征。本病少見(jiàn)，發(fā)病率約為1/20000000，男女無(wú)明顯差異。約80%的胰高血糖素瘤為散發(fā)，其余可為遺傳綜合征的組分，如MEN-l、vonHippel-Lindau綜合征。胰高血糖素瘤常位于胰腺的尾部或體部，偶爾在胰頭。約75%的胰高血糖素瘤為惡性，可伴肝、局部淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移，少數(shù)為良性。胰高血糖素瘤通常起病緩慢，病程較長(zhǎng)，由于其罕見(jiàn)性和認(rèn)識(shí)不足，一般確診延誤1年以上，診斷后生存時(shí)間在3~7年。早期診斷有助于改善預(yù)后。臨床表現(xiàn)包括表皮松解壞死型游走性紅斑(necrolyticmigratoryerythema，NME)o皮損由紅斑開(kāi)始，隨后發(fā)展為水皰破裂、糜爛、滲出結(jié)痂。皮損可成批反復(fù)出現(xiàn)，每批歷時(shí)7~14天。皮膚病變可發(fā)生在任何部位，多見(jiàn)于臀部、下腹、會(huì)陰、肢體遠(yuǎn)端、腹股溝、陰囊等。這種皮損可能由血漿胰高血糖素水平增高直接造成，或繼發(fā)于血漿氨基酸水平和組織鋅水平降低。由于胰高血糖素的糖原分解和糖異生作用，患者常有血糖升高。其他臨床癥狀包括惡心、舌炎、□角炎、靜脈血栓形成、體重減輕、貧血、精神錯(cuò)亂(如抑郁癥)等。胰高血糖素減少小腸黏膜水和電解質(zhì)的吸收，增加其分泌，使有些患者腹瀉明顯。依據(jù)臨床表現(xiàn)、空腹血漿胰高血糖素水平明顯升高及B超、MRI或CT等影像學(xué)證據(jù)可診斷胰高血糖素瘤。正常血漿胰高血糖素為50~200pg/ml，大多數(shù)患者可達(dá)500-1OOOpg/ml以上。選擇性內(nèi)臟動(dòng)脈造影對(duì)定位診斷幫助最大，是顯示胰腺腫瘤及肝轉(zhuǎn)移的最好方法。其他診斷腫瘤的方法有正電子發(fā)射斷層成像(PET)、奧曲肽顯像和生長(zhǎng)抑素受體顯像。本癥需鑒別可伴有表皮松解壞死型游走性紅斑的其他疾病，如銀屑病、天皰瘡、腸病性肢端皮炎，也需鑒別伴有胰高血糖素升高的其他疾病，如糖尿病、腎功能不全、急性胰腺炎、肝病、嚴(yán)重應(yīng)激、空腹過(guò)久、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、家族性髙胰島素血癥等。手術(shù)切除腫瘤本身及其轉(zhuǎn)移灶是治療本病的首選方法。腫瘤一旦切除，血漿胰高血糖素、血糖、氨基酸水平可完全恢復(fù)正常，皮損可在術(shù)后數(shù)日內(nèi)改善。長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素可控制大部分患者的癥狀及皮損。同時(shí)補(bǔ)充鋅、氨基酸和/或脂肪酸有助于皮損的好轉(zhuǎn)。在難治病患也可考慮化療、肝臟栓塞、肝動(dòng)脈栓塞化療。最近，肽受體放射性核素療法也在本癥的治療上進(jìn)行了嘗試。高血糖的治療措施主要為飲食調(diào)節(jié)和口服降糖藥，少數(shù)需胰島素治療，無(wú)發(fā)生酮癥酸中毒傾向。推薦閱讀JOHNAM，SCHWARTZRA.Glucagonomasyndrome：areviewandupdateontreatmentfJ].JEurAcadDermatolVenereol，2016，30（12）：2016-2022.第二節(jié)生長(zhǎng)激素釋放抑制激素瘤生長(zhǎng)激素釋放抑制激素瘤（somatostatinoma）較為罕見(jiàn)，首例報(bào)道于1979年。當(dāng)腫瘤釋放的生長(zhǎng)激素釋放抑制激素進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，出現(xiàn)以糖尿病、膽石癥及脂肪瀉三聯(lián)征為特征的臨床表現(xiàn)。生長(zhǎng)激素釋放抑制激素瘤主要發(fā)生于胃腸道和胰腺，偶然也可見(jiàn)于肺、腎等臟器。十二指腸和胰腺為好發(fā)部位。位于胰腺的腫瘤通常為散發(fā)或是MEN-1的一部分，主要位于胰頭。位于十二指腸的腫瘤常與1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)，少數(shù)情況下與vonHippel-Lindau綜合征或嗜輅細(xì)胞瘤有關(guān)。腫瘤可為局限性或浸潤(rùn)性，組織學(xué)證實(shí)為中度分化的胰島8細(xì)胞癌，免疫組化表明全部或大部分腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有生長(zhǎng)激素釋放抑制激素（somatostatin，SS）。SS可抑制膽囊運(yùn)動(dòng)，對(duì)腺垂體、胰島等均有抑制作用。當(dāng)SS同時(shí)抑制胰島素和胰高血糖素時(shí)，可導(dǎo)致輕度糖尿病。SS對(duì)消化道功能有抑制作用，可出現(xiàn)膽石癥、脂肪瀉、消化不良、低胃酸。典型三聯(lián)征僅在少數(shù)病例見(jiàn)到。其他的臨床表現(xiàn)還有偶爾發(fā)生的低血糖、陣發(fā)性頭痛、心動(dòng)過(guò)速、皮膚潮紅、貧血等。位于十二指腸的腫瘤更突出的癥狀為體重減輕、餐后飽腹和腹痛、膽石癥、貧血和膽固醇降低，偶爾可發(fā)生上消化道出血。該病的診斷主要依據(jù)腫瘤的發(fā)現(xiàn)，常規(guī)和內(nèi)鏡超聲、CT可用于腫瘤的定位，血中SS水平明顯升高，可達(dá)9000-13000pg/ml，血中降鈣素也可升高。生長(zhǎng)激素釋放抑制激素瘤雖然多屬惡性，但生長(zhǎng)緩慢，病程可長(zhǎng)達(dá)十年。手術(shù)切除為首選的治療方法。然而，由于此病缺乏特異性癥狀，常在影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。診斷時(shí)多數(shù)已轉(zhuǎn)移，故部分病例難以手術(shù)切除?？捎枭L(zhǎng)抑素類似物以緩解癥狀和抑制其轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。必要時(shí)也可進(jìn)行化療。推薦閱讀URSULAK，KENKY.Gastrointestinalhormonesandgutendocrinetumors[M]#SHLOMOM，RICHARDJA，ALLISONBG，etal.Williamstextbookofendocrinology.14thed.Elsevier，Philadelphia：W.B.SaundersCompany，2019：171&第三節(jié)舒血管腸肽瘤舒血管腸肽瘤（vasoactiveintestinalpeptidesecretingtumor，VIPoma，VIP瘤）由Verner和Morrison于1958年首次報(bào)道，年發(fā)病率為0.05/100萬(wàn)~0.1/100萬(wàn)。臨床以嚴(yán)重水瀉、低血鉀和低（或無(wú)）胃酸為特征，稱為舒血管腸肽瘤綜合征。該綜合征類似于霍亂弧菌所致的腹瀉，故又稱胰霍亂。此病無(wú)性別差異，患者年齡跨度為2~83歲，平均為48-65歲。有時(shí)可為MEN-1的組分之一?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】至今，在此腫瘤內(nèi)已發(fā)現(xiàn)舒血管腸肽（VIP）、胰多肽、前列腺素、5-徑色胺、腸促胰激素樣肽和腸高血糖素等。VIP是胰霍亂的主要介質(zhì)，其可致小腸中水和離子轉(zhuǎn)運(yùn)從吸收變?yōu)榉置?。VIP還可松弛血管、胃、膽囊、支氣管平滑肌，刺激腸、胰的分泌，抑制胃酸分泌，增加心肌收縮及心搏出量，促進(jìn)肝糖原分解，升高血糖?！静±怼勘景Y的胰島病變可為良性腺瘤，也可為惡性腫瘤或彌漫性增生。電鏡可發(fā)現(xiàn)胰小島細(xì)胞增生，主要為a、B、3細(xì)胞，散在胰腺外分泌組織中，細(xì)胞內(nèi)有含激素的顆粒。VIP瘤主要存在胰腺內(nèi)，也可見(jiàn)于胰腺外，如神經(jīng)源性（包括神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，以及嗜輅細(xì)胞瘤等）和非神經(jīng)源性胰腺外VIP瘤?！九R床表現(xiàn)】診斷前的平均病程為3年（2~4年），半數(shù)以上患者在診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移（肝臟或淋巴結(jié)、肺、腎）。死因常為容量不足和酸中毒引起的腎衰竭和心臟停搏。本病的臨床特征如下：頑固性水瀉可出現(xiàn)在診斷前數(shù)年，輕者可為間歇性，重者尤其是惡性病變者為持續(xù)性，便色如淡茶水色，無(wú)黏液和膿血，便量為3~10I7d。由于腹瀉屬分泌性，故空腹?fàn)顟B(tài)下腹瀉仍存在。每天便量少于700ml-般可除外此病。低血鉀癥由于水瀉，大量鉀和碳酸鹽從糞便中喪失，引起缺鉀和代謝性酸中毒，血鉀多低于3mmol/L，動(dòng)脈血pH<7.lo低或無(wú)胃酸胃酸缺乏或減少，多數(shù)為基礎(chǔ)胃酸分泌量低，可能由于腫瘤分泌抑制胃酸分泌的因子。高血鈣約一半以上的患者有高血鈣，可能由于VIP促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌。手足搐搦估計(jì)與低血鎂有關(guān)。其他癥狀①高血糖或糖耐量減低；②臉部潮紅，皮膚尊麻疹；③無(wú)張力性大膽囊；④少數(shù)發(fā)生心力衰竭或尿毒癥；⑤低血壓；⑥嚴(yán)重失水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致精神癥狀。

【診斷】根據(jù)腹瀉特點(diǎn)、血漿VIP升高和腫瘤的定位檢查可作出診斷。增強(qiáng)CT、磁共振聯(lián)合超聲內(nèi)鏡是有效的定位和分級(jí)的手段。生長(zhǎng)抑素類似物掃描有助于腫瘤的定位、分期及治療手段選擇。VIP瘤的分泌有波動(dòng)，應(yīng)在有腹瀉癥狀時(shí)測(cè)定血VIP。VIP在60pmol/L以上具有診斷價(jià)值。VIP在20~60pmol/L為可疑。VIP免疫組化染色陽(yáng)性對(duì)診斷有特異性。VIP瘤良、惡性的鑒別主要根據(jù)其生物學(xué)行為，如是否有轉(zhuǎn)移或血管侵犯。本癥需與類癌、甲狀腺髓樣癌、直腸乙狀結(jié)腸絨毛腺瘤及其他胰島內(nèi)分泌腫瘤等鑒別?！局委煛縑IP瘤的治療包括對(duì)癥治療、根治治療和姑息治療。對(duì)癥治療是糾正水電解質(zhì)紊亂，主要使用生長(zhǎng)抑素類似物，其使85%的患者癥狀緩解，20%的患者腫瘤縮小。如療效欠佳，可增加劑量或加用干擾素a2b。也有使用舒尼替尼、依維莫司、糖皮質(zhì)激素等治療的個(gè)案報(bào)道。對(duì)于難治性癥狀，可行腫瘤減負(fù)手術(shù)，使用射頻消融、化學(xué)栓塞等手段治療肝轉(zhuǎn)移瘤。根治治療主要為手術(shù)切除腫瘤。對(duì)于局限性腫瘤，應(yīng)根據(jù)腫瘤部位行相應(yīng)的切除手術(shù)。即使腫瘤侵犯血管，也建議行手術(shù)切除并行血管重建。對(duì)于晚期疾病，應(yīng)行姑息治療。在可行的情況下，建議完全切除局部病灶，包括淋巴結(jié)切除和血管重建。對(duì)于進(jìn)展期G1/G2病變或轉(zhuǎn)移者，盡量行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的完全切除。對(duì)于不能切除的高分化轉(zhuǎn)移瘤，可考慮鏈服佐菌素為基礎(chǔ)的化療。對(duì)于可切除的G3-NET/NEC，手術(shù)治療應(yīng)聯(lián)合化療和/或放療