靶向抗癌藥物學(xué)習(xí)

靶向抗癌藥物1精選課件抗癌藥物的開展歷程20世紀(jì)40年代，美國科學(xué)家在尋找治療淋巴瘤的藥物時(shí)，想到了那個(gè)充滿罪反感的芥子氣。大膽的假設(shè)——如果用它來治療淋巴瘤是否有效果？科學(xué)的驗(yàn)證——催生了人類第一個(gè)現(xiàn)代抗癌藥物：氮芥〔HN2〕二氯二乙硫醚，簡稱硫芥，主要損害處于不同分化階段的血細(xì)胞，導(dǎo)致人體白細(xì)胞急驟降低而死亡。2精選課件傳統(tǒng)抗癌藥物的分類細(xì)胞毒類藥〔氮芥類、鉑類釕類金屬配合物等藥物〕抗核酸代謝類抗癌藥物〔如氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤等〕激素類藥物〔如丙酸睪丸酮、黃體酮、乙烯雌酚、強(qiáng)的松、地塞米松等〕抗生素類藥物〔如放線菌素D、絲裂霉素C、博萊霉素、平陽霉素、蒽醌類等〕3精選課件傳統(tǒng)抗癌藥物的缺陷傳統(tǒng)的抗癌藥物是通過各種途徑給藥后，到達(dá)一定的血藥濃度分布于全身而產(chǎn)生治療作用最大缺陷——缺乏選擇性，同時(shí)產(chǎn)生副作用解決方法——實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)癌細(xì)胞的靶向作用靶向抗癌藥物的優(yōu)勢——靶向抗癌藥物治療能在病灶部位保持相對(duì)較高的藥物濃度，延長藥物的作用時(shí)間，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用較小靶向抗癌藥物4精選課件靶向抗癌藥物關(guān)鍵——靶點(diǎn)確實(shí)定。將腫瘤形成、開展過程中的關(guān)鍵因素作為“靶〞，再去尋找狙擊它的藥物。

癌細(xì)胞內(nèi)特定基因〔如c-myc癌基因〕轉(zhuǎn)錄的mRNA增加癌細(xì)胞外表或其血管外表具有一系列特異或過度表達(dá)的抗原或受體癌細(xì)胞分裂演變過程中存在關(guān)鍵的酶〔如蛋白酪氨酸激酶等〕5精選課件靶向抗癌藥物分類酪氨酸激酶抑制劑1單克隆抗體藥物2葉酸受體靶向藥物3磁性靶向藥物46精選課件1.酪氨酸激酶抑制劑蛋白酪氨酸激酶〔PTK)是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化的酶，參與正常細(xì)胞生長和腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。有資料說明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。受體酪氨酸激酶通常具有一個(gè)可以與特定配體相結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)及一個(gè)可以選擇性地與底物結(jié)合并將其磷酸化的細(xì)胞內(nèi)激酶域。7精選課件格列衛(wèi)?Gleeve〔伊馬替尼〕格列衛(wèi)是臨床上常用的細(xì)胞分子靶向藥物，它是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的治療效果很好。國際上認(rèn)為，格列衛(wèi)是具有劃時(shí)代意義的分子靶向藥物。格列衛(wèi)被被美國?科學(xué)?雜志列入2001年度十大科技新聞；紐約?時(shí)代?雜志將其作為雜志封面，稱格列衛(wèi)開創(chuàng)了藥物研發(fā)的新時(shí)代。8精選課件格列衛(wèi)的結(jié)構(gòu)分析格列衛(wèi)的活性成份為甲磺酸伊馬替尼，其化學(xué)名稱：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽吉非替尼拉帕替尼9精選課件格列衛(wèi)的作用機(jī)理慢性粒細(xì)胞性白血病(CML〕：患者Ph染色體異常，Ph產(chǎn)生一種酶，即為融合蛋白〔Bcr-Abl〕，它增強(qiáng)了酪氨酸激酶的活性，可以使細(xì)胞內(nèi)數(shù)十種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化。這種異常的酶能夠發(fā)出信號(hào)并在細(xì)胞內(nèi)通過多種通路活化，通過一連串生化反響引起癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致人體內(nèi)白細(xì)胞的過度增生。抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：設(shè)計(jì)合成了能與BCR-ABL蛋白上ATP結(jié)合部位競爭結(jié)合的分子——格列衛(wèi)格列衛(wèi)是腺苷三磷酸酯酶競爭性抑制劑。它在腺苷三磷酸酯酶結(jié)合點(diǎn)發(fā)生結(jié)合，并且阻滯了腺苷三磷酸酯酶的結(jié)合，從而抑制了激酶活性10精選課件2.單克隆抗體藥物什么是單克隆抗體？利用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)可制備針對(duì)一種抗原決定簇的抗體，這樣的抗體稱為單克隆抗體(monoelonalantibody)單克隆抗體藥物的特點(diǎn)：①特異性。針對(duì)特定的單一抗原表位，具有高度的特異性?？鼓[瘤抗體藥物的研究說明，其特異性主要表現(xiàn)為特異性結(jié)合、選擇性殺傷靶細(xì)胞、體內(nèi)靶向性分布以及具有更強(qiáng)的療效

②多樣性。主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結(jié)構(gòu)的多樣性、作用機(jī)制的多樣性等方面

③定向性。抗體藥物可以定向制造，即可根據(jù)需要制備具有不同治療作用的抗體藥物11精選課件美羅華?Mabthera(利妥昔單抗)

美羅華?Mabthera(利妥昔單抗)是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤〔NHL〕的單克隆抗體。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。12精選課件美羅華的作用機(jī)理大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細(xì)胞引起的。傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了破壞腫瘤細(xì)胞，還會(huì)損傷身體中的健康組織，而美羅華只特異性針對(duì)B細(xì)胞。美羅華與正常的和惡性的B細(xì)胞外表粘合，通過這種粘合，來幫助人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。正常的B細(xì)胞取代被殺死的癌細(xì)胞，于是免疫系統(tǒng)重新注入了健康的細(xì)胞。13精選課件3.葉酸受體靶向藥物葉酸(folicacid，F(xiàn)A)又名維生素B11,它可復(fù)原為四氫葉酸，后者是一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與一碳單位代謝和嘌呤、胸腺嘧啶的從頭合成。細(xì)胞對(duì)葉酸的吸收有兩種機(jī)制：一是通過低親合力的跨膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)二氫葉酸、四氫葉酸進(jìn)入細(xì)胞；二是通過高親合力的葉酸結(jié)合蛋白即葉酸受體(folatereceptor,FR)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化將葉酸攝入。后者為葉酸偶聯(lián)藥物進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑。葉酸受體是一種與糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，對(duì)葉酸有高度親合性14精選課件作用前提與機(jī)制作用前提：葉酸受體在大局部惡性腫瘤細(xì)胞外表均有過度表達(dá)，而在正常組織中的表達(dá)高度保守；葉酸通過γ-羧基偶聯(lián)其它小分子化合物如抗腫瘤藥物后，仍能保持與葉酸受體的高親合性。作用機(jī)制：葉酸-藥物偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞外表的葉酸受體特異性結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)的弱酸性環(huán)境(pH5)中，葉酸受體構(gòu)型發(fā)生改變，釋出葉酸-藥物偶聯(lián)物，而受體又可回到細(xì)胞15精選課件4.磁性靶向藥物鹽酸阿霉素、絲裂霉素C、甲氨碟呤、米托蒽醌、順鉑、平陽霉素、氟尿嘧啶等載體材料磁性材料磁性靶向藥物靶向載藥微球〔高分子材料〕磁性靶向藥物由磁性材料、載體材料、抗癌藥物組成，可通過靜脈、動(dòng)脈導(dǎo)管、口服或注射等途徑給藥,在外加磁場下,通過納米微粒的磁性導(dǎo)航,使其移向病變部位,到達(dá)靶向治療的目的抗癌藥物16精選課件研究展望多藥聯(lián)用，聯(lián)合治療：靶向抗癌藥物可與原來的細(xì)胞毒類藥、抗代謝藥物、化療等聯(lián)合應(yīng)用，其治療效果更好