多藥物用光照輸液器的臨床輸注安全性研究

多藥物用光照輸液器的臨床輸注安全性研究

目前，對(duì)于一些臨床應(yīng)用的光不穩(wěn)定性藥物，需要嚴(yán)格的光度分布廠。傳統(tǒng)的避光方法均是采取有色材料包裹的方式,操作繁瑣復(fù)雜,輸注過(guò)程中不易觀察輸注液體的情況(如:氣泡、剩余液體量等),不利于臨床用藥的安全可控。因此,采用一次性使用避光輸注器對(duì)光不穩(wěn)定性藥物進(jìn)行輸注,避免藥物在輸注過(guò)程中遇光產(chǎn)生結(jié)構(gòu)、成份的變化而導(dǎo)致藥物效價(jià)降低及其他不良事件。對(duì)于注射劑來(lái)說(shuō),輸液器除了適用于其預(yù)期的臨床用途,還應(yīng)具備保護(hù)作用、安全性、相容性與功能性。本文通過(guò)對(duì)三種光不穩(wěn)定性藥物的模擬臨床使用,并結(jié)合藥物輸液前后質(zhì)量指標(biāo)的檢測(cè),來(lái)探究一種新型避光輸液器的藥物相容性和安全性。1試驗(yàn)計(jì)劃的確定1.1藥物相互作用藥物相容性即指輸液器應(yīng)用于藥物溶液輸注過(guò)程中,其與藥物溶液之間的相互作用,臨床上使用避光輸液器輸注光不穩(wěn)定性藥物時(shí),藥物在輸注過(guò)程中與輸液器直接接觸,如果它們之間產(chǎn)生了相互作用,會(huì)對(duì)藥物的濃度和組成產(chǎn)生影響,其作用方式可能有以下幾種:(1)物理吸附:藥物溶液中的藥物分子被輸液器管路吸附,使輸出溶液藥物含量下降,可通過(guò)對(duì)藥物溶液的含量測(cè)定來(lái)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。(2)化學(xué)反應(yīng):藥物與輸液器某種組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng),會(huì)有新的物質(zhì)生成,可通過(guò)對(duì)輸出藥物溶液的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查,以監(jiān)測(cè)生成雜質(zhì)的數(shù)量。(3)遷移作用:輸液器中的增塑劑或避光著色劑等添加劑被藥物溶液溶解或洗脫出來(lái)進(jìn)入藥物溶液,可通過(guò)對(duì)特定物質(zhì)(添加劑)的監(jiān)測(cè)檢查,來(lái)確定洗脫出物質(zhì)的量。1.2藥物溶液是否與輸液器的固相狀態(tài)通過(guò)對(duì)藥物溶液在光照條件下流經(jīng)避光輸液器前后的各指標(biāo)(含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)以及pH、性狀等)變化的監(jiān)測(cè),驗(yàn)證藥物溶液是否與輸液器相容。通過(guò)建立增塑劑與避光著色劑的分析方法及其檢測(cè)結(jié)果,來(lái)考察添加劑的遷移作用。2試驗(yàn)用品2.1液相色譜儀和高效液相色譜儀SartoriuspH計(jì)(PB-10),德國(guó)賽多利斯公司;高效液相色譜儀(LC-2010HT),日本島津公司;高效液相色譜儀(Agilent1260),Chem32化學(xué)工作站,美國(guó)安捷倫科技有限公司;BSC-250恒溫恒濕箱,上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠。2.230101儀器氟羅沙星葡萄糖注射液(100mL:0.2g氟羅沙星,5.0g葡萄糖),湖北廣濟(jì)藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):120509111;注射用硝普鈉(50mg/瓶),湖南科倫制藥有限公司,批號(hào):1210246B;鹽酸阿扎司瓊注射液(2mL:10mg),南京制藥廠有限公司,批號(hào):20130101;氯化鈉注射液(250mL:2.25g),南京小營(yíng)藥業(yè)集團(tuán)有限公司,批號(hào):12012110606;5%葡萄糖注射液(250mL:12.5g),晨欣藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):12070713308;偏苯三酸三辛酯(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TOTM),AdamasReagent;一次性使用避光式輸液器(帶針),武漢智訊創(chuàng)源科技發(fā)展股份有限公司,批號(hào):110825D,110825E,110825F;一次性使用精細(xì)過(guò)濾輸液器(帶針),武漢智迅創(chuàng)源科技發(fā)展股份有限公司,批號(hào):1303227。3藥物兼容性測(cè)試3.1次性使用模擬根據(jù)一次性使用避光式輸液器在臨床上的用途和方法,選取對(duì)光不穩(wěn)定的藥物,按照臨床要求配伍成注射液以后,模擬臨床輸液過(guò)程,經(jīng)一次性使用避光式輸液器流出,按照各藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[3~5]的規(guī)定,考察藥物溶液經(jīng)過(guò)一次性使用避光式輸液器輸注前后的性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定,來(lái)評(píng)估一次性使用避光式輸液器在輸注過(guò)程中對(duì)藥物的影響。同時(shí),取一次性精細(xì)過(guò)濾輸液器作為普通輸液器對(duì)照組。3.1.1性狀的考察對(duì)未經(jīng)過(guò)輸液器與流經(jīng)輸液器后的輸液性狀進(jìn)行考察,氟羅沙星葡萄糖注射液,鹽酸阿扎司瓊注射液以及硝普鈉輸液在輸液前后的性狀并無(wú)明顯變化。3.1.2ph值的測(cè)定取未經(jīng)過(guò)輸液器與流經(jīng)輸液器后的各輸液,按中國(guó)藥典2010版二部(附錄ⅥH)測(cè)定其pH值,并與各藥物輸液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH值進(jìn)行比較,其前后未見(jiàn)明顯變化。3.1.3有關(guān)物質(zhì)和含量的測(cè)定4輸注前后氟羅沙星葡萄糖注射液和鹽酸阿扎司瓊注射液的質(zhì)量檢測(cè)比較經(jīng)過(guò)對(duì)氟羅沙星葡萄糖注射液、配制的硝普鈉輸液和鹽酸阿扎司瓊輸液在光照條件下,不同溫度時(shí)(25℃,40℃)流經(jīng)一次性使用避光式輸液器前后的性狀、pH值、含量與有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè),其測(cè)定結(jié)果說(shuō)明氟羅沙星葡萄糖注射液與鹽酸阿扎司瓊輸液在輸注前后無(wú)明顯變化,具有良好的藥物相容性。而硝普鈉輸液在40℃高溫條件下,輸注后有關(guān)物質(zhì)量有所增加,但與普通輸液器相比,仍小于普通透明輸液器有關(guān)物質(zhì)增加量。5次性使用模擬選用氟羅沙星葡萄糖注射液、注射用硝普鈉以及鹽酸阿扎司瓊注射液作為研究對(duì)象,考察一次性使用避光式輸液器在使用過(guò)程中增塑劑偏苯三酸三辛酯(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為T(mén)OTM)與避光著色劑的溶出情況,并對(duì)一次性使用避光式輸液器在使用過(guò)程中的安全性進(jìn)行評(píng)估。5.1totm的生殖毒性TOTM是一種新型的增塑劑,具有良好的高溫穩(wěn)定性,使塑料的耐熱性變好,與一般的增塑劑DE-HP(鄰苯二甲酸二辛酯)、ATBC(乙酰檸檬酸三丁酯)相比,TOTM具有更好的增塑性能,更低的毒性。TOTM的生殖毒性NOAEL值為100mg/(kg·d),根據(jù)這個(gè)數(shù)值計(jì)算的TI(可耐受攝入量)值為0.1mg/(kg·d)。本試驗(yàn)建立了TOTM的分析方法,對(duì)其在藥物輸注過(guò)程中的溶出量進(jìn)行了測(cè)定,并結(jié)合其TI值進(jìn)行了安全性評(píng)估。5.1.1方法的線性范圍、回收率、精密度、穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)色譜條件:我們采用HPLC法對(duì)TOTM的溶出量進(jìn)行檢測(cè),采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相,流動(dòng)相為100%乙腈,檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm,流速為1.0mL·min-1。(2)溶液配制:TOTM儲(chǔ)備液(5mg·mL-1):精密稱(chēng)取TOTM0.05g(0.04901g)于10mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。對(duì)照溶液I(0.05mg·mL-1):精密量取1mLTOTM儲(chǔ)備液,置100mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。對(duì)照溶液Ⅱ(0.0005mg·mL-1):精密量取1mL對(duì)照溶液I,置100mL量瓶中,用乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。(3)線性范圍:分別精密量取濃度為0.5mg·mL-1、0.1mg·mL-1、0.05mg·mL-1、0.01mg·mL-1、0.005mg·mL-1和0.0005mg·mL-1的系列TOTM對(duì)照溶液各20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,并以峰面積A對(duì)TOTM濃度C進(jìn)行線性回歸,回歸方程為A=31.752+43545C,r=1.000(n=6)。結(jié)果表明增塑劑TOTM在0.49mg·mL-1~0.00049mg·mL-1范圍內(nèi),色譜峰面積與濃度線性關(guān)系良好。(4)進(jìn)樣精密度試驗(yàn):取TOTM對(duì)照溶液I,精密進(jìn)樣20μL,連續(xù)進(jìn)樣5次,記錄峰面積,其RSD%值為0.04。(5)檢測(cè)限與定量限:取TOTM對(duì)照溶液Ⅱ,以稀釋法測(cè)定檢測(cè)限(S/N=3)及定量限(S/N=10),試驗(yàn)結(jié)果表明TOTM的檢測(cè)限為0.07ng,定量限為0.2ng。(6)穩(wěn)定性試驗(yàn):取TOTM對(duì)照溶液I,在1日內(nèi)于0h,2h,4h,8h,12h,24h時(shí)精密進(jìn)樣20μL,記錄峰面積,其RSD%值為0.5,結(jié)果表明測(cè)定在24h內(nèi)穩(wěn)定。(7)回收率試驗(yàn):取9個(gè)100mL量瓶,分別加入TOTM儲(chǔ)備液0.8mL、1.0mL、1.2mL(每個(gè)濃度平行取3份),分別用待輸注藥液稀釋定容,搖勻。另取2個(gè)100mL量瓶,加入1.0mLTOTM儲(chǔ)備液,用乙腈稀釋并定容,作為對(duì)照溶液。分別量取上述溶液20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以TOTM的峰面積按外標(biāo)法計(jì)算回收率。試驗(yàn)結(jié)果表明:TOTM在氟羅沙星葡萄糖注射液中回收率均值為92.9%(RSD%=3.8,n=9);在硝普鈉輸液中的回收率均值為93.5%(RSD%=2.6,n=9);在鹽酸阿扎司瓊輸液中的回收率均值為92.6%(RSD%=3.0,n=9)。增塑劑TOTM在氟羅沙星葡萄糖注射液、硝普鈉輸液和鹽酸阿扎司瓊輸液中高、中、低3個(gè)濃度中的回收率良好。5.1.2輸液器輸出液相色譜分別在25℃與40℃條件下,模擬臨床輸注條件,將待輸注藥液經(jīng)一次性使用避光式輸液器輸出,每個(gè)批號(hào)的一次性使用避光式輸液器平行操作3份,輸出速度為1min15~20滴,收集輸出液。分別取輸出溶液20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。溶出量結(jié)果(見(jiàn)表3)。5.2最大吸收波長(zhǎng)應(yīng)用紫外分光光度計(jì),用空氣作參比,測(cè)量一次性使用避光式輸液器的最大吸收波長(zhǎng)。使藥物溶液模擬臨床輸注過(guò)程,經(jīng)過(guò)一次性使用避光式輸液器,在避光著色劑的最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,根據(jù)USP661對(duì)塑料制品著色劑溶出的規(guī)定(A<0.01)與方法判斷是否符合規(guī)定。5.2.1品夾持器光譜將輸液器剪開(kāi),選擇有代表性的平均壁厚,并修整成合適片狀,安裝于樣品夾持器中,在350nm-700nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描,其光譜圖(見(jiàn)圖1)。由圖1可知,一次性避光輸液器材料的最大吸收波長(zhǎng)為434nm,我們選擇在430~438nm范圍內(nèi)測(cè)定吸光度值,并確定其最大值。5.2.2最大吸光度測(cè)定分別在25℃與40℃條件下,取9份待輸液溶液,模擬臨床輸注條件,經(jīng)一次性使用避光式輸液器輸出,每個(gè)批號(hào)的一次性使用避光式輸液器平行操作3份,輸出速度為1min15~20滴。取輸出后的藥物溶液,以未經(jīng)過(guò)輸液器的輸液為空白,在430nm至438nm處測(cè)定輸出后溶液的吸光度值,其最大吸光度值結(jié)果(見(jiàn)表4)。試驗(yàn)結(jié)果表明:隨著溫度的增加,避光著色劑的溶出量有所增大,但無(wú)論在25℃及40℃條件下,藥物溶液在流經(jīng)一次性使用避光式輸液器時(shí),避光著色劑向藥物溶液中溶出量極少,均小于規(guī)定值。6次性光伏輸液器輸注前后藥物指標(biāo)的變化本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)經(jīng)一次性使用避光式輸液器輸出后的藥物溶液中增塑劑TOTM的溶出測(cè)定,其單位體積溶出量小于TOTM的TI值(0.1mg/(kg·d)),試驗(yàn)結(jié)果表明,偏苯三酸三辛酯作為增塑劑應(yīng)用于一次性使用避光輸液器的生產(chǎn)是