糖尿病腎病的早期防治

糖尿病腎病的早期防治

糖尿病和腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎衰竭的主要原因。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)和英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)均證實(shí),通過(guò)積極控制血糖能夠顯著的降低糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生率。但近年來(lái)的多個(gè)大型臨床研究對(duì)糖尿病腎病患者的臨床獲益得出了不一致甚至相互矛盾的結(jié)論,引起專家學(xué)者的廣泛關(guān)注。本文就近五年來(lái)有關(guān)糖尿病腎病防治的大型臨床研究綜述如下。一、關(guān)于臨床利益的研究1.實(shí)行常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組混合組患者治療前后病情比較共納入160例伴有持續(xù)性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,平均年齡55.1歲,平均病程5.75年,隨機(jī)分為常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組。研究包括7.8年干預(yù)階段以及干預(yù)治療結(jié)束后為期5.5年的隨訪觀察階段,結(jié)果表明強(qiáng)化治療組發(fā)生臨床糖尿病腎病、終末期腎病以及視網(wǎng)膜病變的比例與常規(guī)組比較明顯下降。2.兩組患者的微血管病風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病相關(guān)死亡、心肌梗死率和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比較在干預(yù)結(jié)束10年后,雖然強(qiáng)化治療組糖化血紅蛋白水平與常規(guī)治療已無(wú)顯著差異,但該組患者微血管病風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病相關(guān)死亡、心肌梗死和全因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降。3.病例隨訪及訪視自承量7101例成年2型糖尿病患者隨機(jī)分為綜合干預(yù)組和對(duì)照組。綜合干預(yù)措施包括:患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、網(wǎng)絡(luò)注冊(cè)管理、訪視提醒、制定訪視前計(jì)劃、專科醫(yī)師每月訪視。結(jié)果表明綜合干預(yù)組患者足部檢查、眼科檢查、腎功能、糖化血紅蛋白、血壓、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)檢測(cè)率和相關(guān)代謝指標(biāo)達(dá)標(biāo)率較對(duì)照組顯著提高。4.托伐他汀治療組10001例低密度脂蛋白膽固醇<3.4mmol/L的冠心病患者隨機(jī)分為阿托伐他汀10mg/d和80mg/d治療組,平均隨訪59.5月。結(jié)果顯示,在9656例(其中1431例合并糖尿病)具有完整腎功能數(shù)據(jù)的患者中,阿托伐他汀80mg/d組腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值水平較10mg/d組顯著改善。5.隨機(jī)給藥及聯(lián)合腎素抑制劑入選了599例合并輕、中度高血壓的2型糖尿病腎病患者,隨機(jī)給予氯沙坦單藥100mg/d或聯(lián)合腎素抑制劑阿利吉侖150-300mg/d。治療6個(gè)月后,聯(lián)合阿利吉侖治療組尿白蛋白肌酐比值較氯沙坦單藥組顯著降低。二、沒(méi)有臨床利益的研究1.糖尿病患者聯(lián)合治療的安全性分析RENAAL研究和IDNT研究表明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦和伊貝沙坦能夠顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿,延緩腎功能進(jìn)展。Micro-HOPE研究發(fā)現(xiàn)血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利能夠降低微量白蛋白尿患者發(fā)展到臨床腎病的危險(xiǎn)。ONTARGET研究對(duì)具有心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者長(zhǎng)期單獨(dú)使用替米沙坦及與雷米普利聯(lián)合使用的主要終點(diǎn)事件進(jìn)行了研究。該研究共納入年齡大于55歲,冠心病或糖尿病合并其他危險(xiǎn)因素,無(wú)心衰證據(jù)患者25620例。隨機(jī)分為雷米普利組、替米沙坦組以及兩藥聯(lián)用組,平均隨訪56個(gè)月。結(jié)果表明,在心血管病高危人群中,與雷米普利組相比,替米沙坦組和聯(lián)合用藥組較少發(fā)生尿蛋白排泄增加;腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值在雷米普利組下降最少,而在聯(lián)合治療組下降最大,與替米沙坦組比較有顯著差異;替米沙坦和雷米普利對(duì)腎臟結(jié)局(透析、血清肌酐加倍和死亡的復(fù)合終點(diǎn))的影響相同。聯(lián)合用藥比單一治療盡管能更大程度減少蛋白尿,但總體上增加了腎臟結(jié)局事件。2.治療前后隨訪情況共入選2776例終末期腎病透析患者(26%患者合并糖尿病),年齡50-80歲,隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組,平均隨訪3.8年。結(jié)果顯示瑞舒伐他汀組低密度脂蛋白膽固醇水平降低了43%,但兩組臨床終點(diǎn)事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中)發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。3.阿托伐他汀對(duì)病例的隨訪結(jié)果表1共納入1255例透析治療的2型糖尿病和終末期腎病的患者,平均年齡65.7歲,隨機(jī)分為阿托伐他汀20mg/d組和安慰劑組。在平均隨訪4年后,兩組主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管性死亡、非致死性心梗或卒中)發(fā)生率無(wú)顯著性差異。阿托伐他汀減少了復(fù)合心血管事件,但并未減少?gòu)?fù)合腦血管事件以及全因死亡事件。三、糖尿病腎病患者臨床研究中的一些問(wèn)題1.美國(guó)退伍軍人糖尿病研究(VADT)1791例經(jīng)降糖治療但療效不佳的糖尿病患者隨機(jī)分成強(qiáng)化降糖組和常規(guī)降糖組,平均年齡(60.4±9.5)歲。兩組受試者均接受最大程度的血脂和血壓控制,以及飲食和生活方式干預(yù),并服用阿司匹林。強(qiáng)化降糖組接受階梯療法,即口服降糖制劑和胰島素強(qiáng)化治療。結(jié)果顯示兩組腎小球?yàn)V過(guò)率、進(jìn)展性腎病(血肌酐2倍升高、血肌酐>3mg/dl、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值<15ml/min及終末期腎病)以及大量蛋白尿的發(fā)生率均無(wú)差異。強(qiáng)化治療組從正常蛋白尿進(jìn)展為微量蛋白尿的發(fā)生率顯著降低。2.控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)研究(ACCORD)其中降糖試驗(yàn)共入選10251例高危中老年2型糖尿病患者,平均年齡62歲。聯(lián)合使用多種降糖藥物,在12個(gè)月內(nèi)強(qiáng)化組糖化血紅蛋白達(dá)6.4%,常規(guī)組達(dá)7.5%,兩組胰島素使用率分別為77%和55%。其主要終點(diǎn)為首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件,包括心血管死亡、心肌梗死或非致命性卒中。由于強(qiáng)化降糖組患者死亡人數(shù)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組,在隨訪3.5年后中斷而改為標(biāo)準(zhǔn)治療。其中血脂研究共納入5518例患者,平均年齡為62歲,平均糖尿病病程為9年,平均糖化血紅蛋白為8.1%。非諾貝特聯(lián)合他汀治療組與單用他汀組相比,主要終點(diǎn)事件(冠心病死亡、非致死性心肌梗死和卒中)和次要終點(diǎn)事件(大血管和微血管事件)發(fā)生率均無(wú)顯著差異。微蛋白尿、大量蛋白尿發(fā)生率非諾貝特聯(lián)合組較單用他汀組顯著下降。3.糖尿病與血管疾病行動(dòng)研究(ADVANCE)該研究納入11140例具有心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者,平均年齡66歲。平均隨訪3年,強(qiáng)化治療組平均糖化血紅蛋白為6.5%,而標(biāo)準(zhǔn)治療組為7.3%。結(jié)果顯示強(qiáng)化治療組微血管事件、大量尿蛋白發(fā)生率顯著降低,而嚴(yán)重低血糖事件顯著增加。由于強(qiáng)化治療組的胰島素增敏劑使用率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組,收縮壓明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組。因此,糖尿病腎病終點(diǎn)的改善是否完全歸功于降糖治療尚存爭(zhēng)議。綜上所述,上述臨床研究對(duì)糖尿病腎病患者的臨床獲益得出了不一致的結(jié)論,其中原因包括:首先,糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展不僅與高血糖相關(guān),更與血壓、血脂等代謝紊亂及基因個(gè)體差異有關(guān);其次,這些試驗(yàn)由于研究目的及側(cè)重點(diǎn)不同,其入