替米考星的研究進(jìn)展

替米考星的研究進(jìn)展

氨基葡萄糖的化學(xué)名字是4a-o-脫（2、6-二氧-3-c-羥色胺-羥色胺）-20-脫氧-20-（3、5-甲基-1-吡啶）泰樂菌素，也被稱為20-脫氧-20-（3、5-甲基-1-吡啶）脫碳酶酸泰樂菌素。這是一種以太樂菌素為前體半合成的特殊抗生素。20世紀(jì)80年代，英國(guó)elanco動(dòng)物飼料公司首次開發(fā)并成功開發(fā)。該產(chǎn)品及制劑已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn),并收載于美國(guó)藥典USP24版。替米考星原料系1992年3月在美國(guó)上市,專用于治療牛呼吸系統(tǒng)感染、豬支原體、胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌等引起的感染和畜禽類滑液霉形體、支原體的感染性疾病,其預(yù)混劑(商品名為Pulmotil)于1995年11月獲準(zhǔn)在英國(guó)上市,美國(guó)、澳大利亞、西班牙、意大利和巴西均獲準(zhǔn)注冊(cè)銷售,其溶液(商品名為Pulmotil?AC)已在馬來西亞、意大利、美國(guó)、菲律賓、泰國(guó)獲準(zhǔn)上市銷售。在我國(guó),美國(guó)禮來公司有用于豬的替米考星預(yù)混劑產(chǎn)品銷售。近年來,替米考星原料藥和制劑產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化研制開發(fā)進(jìn)展迅速,目前國(guó)內(nèi)已有浙江海正藥業(yè)股份有限公司、中牧股份有限公司等獸藥企業(yè)在進(jìn)行新產(chǎn)品開發(fā)申報(bào)。替米考星主要用于牛、豬、雞、羊等動(dòng)物由敏感菌引起的感染性疾病,特別是畜禽呼吸道感染,如豬的喘氣病、傳染性胸膜肺炎、雞的支原體病和動(dòng)物巴氏桿菌病,同時(shí)對(duì)奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。為了解替米考星及其應(yīng)用,現(xiàn)將有關(guān)其抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)與臨床應(yīng)用等方面的研究分別概述如下。1替米考星的制備替米考星一般由泰樂菌素半合成制得。泰樂菌素在酸中水解,得到其水解產(chǎn)物去碳霉糖泰樂菌素(Demycosin),后者在無(wú)水甲醇中與cis-3,5二甲基哌啶反應(yīng),得到的產(chǎn)物經(jīng)磷酸緩沖液沖洗,用氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至10,濃縮即得替米考星。2替米考星基因型抗菌藥物5.替米考星具有同其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似的抗菌譜,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分陰性菌、支原體、螺旋體等均有較強(qiáng)抑制作用,抗菌活性優(yōu)于泰樂菌素,尤其是對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌及畜禽支原體作用最強(qiáng)。對(duì)奶牛乳房炎的各類致病菌也表現(xiàn)出比泰樂菌素更強(qiáng)的體外抗菌活性。據(jù)Inamoto等報(bào)道,替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰樂菌素(TS)對(duì)日本1985～1989年間從豬肺炎損害部位分離出的61株多殺性巴氏桿菌和35株胸膜肺炎放線桿菌的抗菌作用,大多數(shù)菌株對(duì)TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分別在3.13μg/ml和0.78μg/ml時(shí)對(duì)51株(83.6%)和46株(75.4%)多殺性巴氏桿菌有抑制作用。TS對(duì)幾乎所有菌株的抗菌活性較低,MIC≥6.25μg/ml。TMS對(duì)23株(37.7%)多殺性巴氏桿菌的MIC≥1.56μg/ml,但在3.13μg/ml時(shí),TP和TMS分別能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放線桿菌,可見作為同一大環(huán)內(nèi)酯類藥物,泰樂菌素對(duì)兩種細(xì)菌的抗菌活性均不及替米考星。SalmonSA等用從美國(guó)、加拿大分離到的515株致病菌對(duì)頭孢噻呋、恩諾沙星、紅霉素、磺胺二甲嘧啶、壯觀霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨芐青霉素和替米考星等9種藥物的敏感性進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn),抗菌作用最強(qiáng)的是恩諾沙星和頭孢噻呋,替米考星對(duì)巴氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌活性中等。替米考星對(duì)雞支原體表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性。Jor-dan等報(bào)道了替米考星和泰樂菌素對(duì)家禽6株雞敗血霉形體和3株滑液霉形體的體外MIC值。替米考星對(duì)6株雞敗血霉形體的MIC值分別為:<0.0125、0.0025、0.0025,>12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025μg/ml;而泰樂菌素的MIC值則分別為:<0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.0125、0.025和0.025μg/ml。Ziv等應(yīng)用替米考星對(duì)從奶牛乳房炎分離的112株金黃色葡萄球菌和其它致病菌進(jìn)行MIC90測(cè)定。結(jié)果表明,替米考星對(duì)乳房炎金黃色葡萄球菌和鏈球菌均很敏感,其中對(duì)化膿性鏈球菌活性最強(qiáng)(MIC90為0.04μg/ml)。替米考星在小于3.12μg/ml時(shí)能抑制90.8%的其它革蘭氏陽(yáng)性乳房炎致病菌。表1為替米考星和泰樂菌素對(duì)一些常見致病菌的MIC90值,表2、3為替米考星對(duì)畜禽常見病原菌和對(duì)奶牛乳房炎的各類致病菌與先鋒霉素V進(jìn)行對(duì)比的抗菌活性試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明,磷酸替米考星對(duì)畜禽常見的18種病原菌總體抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素V,尤其是對(duì)李氏桿菌、禽巴氏桿菌、豬丹毒桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、支氣管炎博德特氏菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、雞敗血支原體等菌株高度敏感。替米考星對(duì)奶牛乳房炎常見的8種病原菌均有一定的抑菌作用,尤其是對(duì)G+菌具有很強(qiáng)的抑菌效果,總體抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素V。3給藥后藥物狀態(tài)替米考星的藥動(dòng)學(xué)已在奶牛、奶山羊、綿羊、牛、豬等動(dòng)物上進(jìn)行過研究,但未見家禽的藥動(dòng)學(xué)報(bào)道。替米考星在家畜體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)特征是,內(nèi)服和皮下注射給藥吸收快,血中消除半衰期較長(zhǎng),具有良好的組織穿透力,體內(nèi)分布容積大,尤其在肺和乳房等結(jié)締組織中顯示出較高的藥物濃度,能迅速而較完全地從血液進(jìn)入乳房,乳汁中藥物濃度高,維持時(shí)間長(zhǎng),乳汁中消除半衰期長(zhǎng)達(dá)1～2d。這些特殊的藥動(dòng)學(xué)特性尤其適合于對(duì)家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治療。Ziv等報(bào)道了替米考星在奶牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。靜注(10mg/kg)后表現(xiàn)較低的血藥濃度和較大的表觀分布容積(>2.0l/kg),血液中消除半衰期為46.4～72.8min,給藥30min時(shí),乳中藥物濃度大大高于血中濃度,乳汁和血液中最大藥物濃度(Cmax)之比為30.1～10.1,乳汁中消除半衰期為22.6h。皮下注射(10mg/kg)平均生物利用度為22%,血液中消除半衰期為4.18h,給藥30min內(nèi)乳汁藥物濃度高于血藥濃度近50倍,乳汁中消除半衰期為21.06h,乳中有效藥物濃度持續(xù)高于乳房炎主要致病菌的MIC值?？梢娔膛Ｆは伦⑸浜挽o注給藥后的共同藥動(dòng)學(xué)特征是藥物迅速進(jìn)入乳汁中,且藥物濃度高,維持時(shí)間長(zhǎng),消除緩慢。張繼瑜等對(duì)替米考星在羊的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,對(duì)替米考星的血清藥物濃度檢測(cè)96h,注射替米考星后的最初36h內(nèi)為藥物的體內(nèi)吸收和分布過程,而曲線的末段則反映了藥物的后吸收平衡。皮下注射替米考星后,藥物吸收迅速,數(shù)據(jù)分析表明,40h以前的血藥濃度在大多數(shù)病原菌的MIC范圍之內(nèi)(圖2)。替米考星在羊體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)符合二室開放模型,靜注給藥的吸收分布半衰期平均為0.55h,消除半衰期平均為12.19h。皮下注射替米考星的平均吸收半衰期為2.48h,消除半衰期為30.84h,最大血藥濃度為2.15μg/ml,最大濃度時(shí)間為0.70h。皮下注射給藥后的T1/2B為30h。Thomson等測(cè)定了替米考星拌料給藥在豬體內(nèi)的濃度。按200mg/kg、400mg/kg飼料[相當(dāng)于10.97、21.34mg/(kg·d)]連續(xù)給藥14d后肺組織中藥物濃度分別為0.73～1.43μg/ml和1.11～2.59μg/ml,均低于Moore等報(bào)道的替米考星對(duì)豬肺炎病原菌(胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌)的MIC值(≥3.0μg/ml)。但臨床上,美國(guó)和歐洲一些國(guó)家已應(yīng)用200～400mg/kg拌料給藥預(yù)防由胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌引起的豬肺炎并取得良好效果。為探討原因,該研究通過體外試驗(yàn),應(yīng)用豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞在含替米考星10μg/ml和20μg/ml的培養(yǎng)基質(zhì)中孵育,測(cè)定進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度,結(jié)果同牛肺泡巨噬細(xì)胞相似,豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的藥物積聚能力,并隨時(shí)間延長(zhǎng)濃度明顯升高,最高時(shí)替米考星在豬巨噬細(xì)胞內(nèi)可以積聚比細(xì)胞外高達(dá)50倍的濃度。Scorneanx等亦證實(shí)約70%～80%替米考星的亞細(xì)胞分布是定位于溶酶體中。由此可見家畜肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)替米考星的高累積為臨床上肺炎的有效防治提供了基礎(chǔ),即血液和肺組織中藥物水平低于致病菌的MIC值。替米考星代謝研究表明,替米考星在動(dòng)物體內(nèi)至少產(chǎn)生4種代謝產(chǎn)物T1、T2、T3和T4。T1為N-去甲基替米考星,T2被認(rèn)為是一種雜質(zhì),T3為替米考星在Mycaminose基團(tuán)上-N(CH2)被OH取代的產(chǎn)物,T4則為替米考星C=C雙鍵被還原而在大環(huán)內(nèi)酯部分硫酸化的代謝物(增加SO3H基團(tuán)),以上是替米考星在牛、豬、羊和鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的代謝途徑。在家禽體內(nèi)還有另一條代謝途徑,即替米考星Mycinose糖部分的還原性葡萄糖苷斷裂而產(chǎn)生代謝產(chǎn)物T9和T10,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)部分替米考星代謝產(chǎn)物亦具有一定的抗菌活性,T1活性相當(dāng)于替米考星的25%,T9活性則為替米考星的4倍,T10與替米考星活性相當(dāng),可見在家禽體內(nèi)替米考星代謝后抗菌活性顯著增強(qiáng)。4皮下注射10d不同替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體等感染),家禽支原體病和泌乳動(dòng)物乳房炎等。獸醫(yī)臨床上將替米考星用于預(yù)防和治療畜禽肺炎和乳房炎等疾病時(shí),皮下注射10～20mg/kg,一次即可取得良好療效。在預(yù)防和治療豬霉形體肺炎時(shí)可采取200～400mg/kg拌料給藥15d的方式,家禽常按100～200mg/l飲水連用5d,可預(yù)防和治療霉形體病,但不用于產(chǎn)蛋雞。替米考星治療乳房炎的確切療效有待驗(yàn)證,但一般認(rèn)為在奶牛干乳期內(nèi)皮下注射10mg/kg或乳房?jī)?nèi)灌注300mg/次,能較好地減輕癥狀和抑制致病菌的生長(zhǎng)、繁殖,起到控制作用。有關(guān)替米考星在小動(dòng)物方面的應(yīng)用未見報(bào)道。4.1替米考星的臨床治療效果Ose等報(bào)道替米考星按10、20、30mg/kg單劑量皮下注射,治療自然感染巴氏桿菌的犢牛肺炎,均能顯著降低體溫(24h內(nèi)),緩解臨床癥狀、肺組織病變程度,同時(shí),牛肺組織中巴氏桿菌的檢出數(shù)量和病牛死亡率也顯著下降。Picavet等應(yīng)用替米考星(10mg/kg)和利高霉素(5mg/kg林可霉素和10mg/kg壯觀霉素合劑)治療自然感染性肺炎,單劑量替米考星在消除癥狀和提高食欲方面明顯優(yōu)于利高霉素,通過肺部病原體分離和鑒定,兩者對(duì)巴氏桿菌和支原支的減少率無(wú)明顯差異。Morck等報(bào)道了長(zhǎng)效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mg/kg)對(duì)1806頭肉牛肺炎的預(yù)防效果,兩藥均能顯著降低肺炎和其它多種疾病的發(fā)病率和死亡率。替米考星在增重、緩解癥狀方面明顯優(yōu)于長(zhǎng)效土霉素。Owens等報(bào)道了對(duì)泌乳期奶牛金黃色葡萄球菌乳房炎應(yīng)用替米考星和頭孢噻呋的療效。在治療28d后,替米考星乳房灌注(300mg,連用6次)治愈率最高僅達(dá)9.1%(指28d內(nèi)多次采樣均分離不到金黃色葡萄球菌評(píng)定為治愈),但替米考星皮下注射(3000mg/d,連用3d)與頭孢噻呋(乳房灌注200mg,連用6次;肌注500mg,連用3d)均能顯著降低乳樣中細(xì)菌數(shù)量和乳房炎指標(biāo)之一的體細(xì)胞(SCC)數(shù)量。Shen-Tov等建議應(yīng)在奶牛干乳期經(jīng)皮下注射給藥治療乳房炎,但未對(duì)其實(shí)際臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。4.2替米考星用藥替米考星一般是通過拌料給藥進(jìn)行豬肺炎、胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎的預(yù)防和治療。Walters報(bào)道替米考星預(yù)防豬自然感染性肺炎并與土霉素(400mg/kg拌料)進(jìn)行比較,證實(shí)替米考星按200～400mg/kg拌料(相當(dāng)于每天8-21mg/kg體重),連用15d時(shí)對(duì)肺炎發(fā)病率及其嚴(yán)重程度有顯著降低,能較好地預(yù)防細(xì)菌性肺炎(如放線桿菌或/和巴氏桿菌)。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所研究證明,替米考星75mg/kg、100mg/kg的濃度拌料給藥,對(duì)豬胸膜肺炎放線桿菌引起的胸膜肺炎有顯著的治療效果,同時(shí)對(duì)人工感染發(fā)病豬的治療效果比較顯著,給藥組豬只在試驗(yàn)期間的增重率顯著高于土霉素(600mg/kg)對(duì)照組和空白對(duì)照組。4.3替米考星和泰樂菌素治療雞敗血受體病由于替米考星對(duì)家禽支原體具有較強(qiáng)的抗菌活性,已被用于治療家禽支原體病并取得較好的效果。Lreeve等和Kempf等報(bào)道替米考星以50、100、200、300mg/l飲水給藥,對(duì)實(shí)驗(yàn)性雞敗血支原體病具有良好的預(yù)防和治療效果。Jor-dan等以替米考星和泰樂菌素治療雞敗血支原體病療效比較結(jié)果表明,替米考星(0.25g/l)與泰樂菌素(0.5g/l)療效相近。張繼瑜等報(bào)道,替米考星高、中、低三個(gè)劑量組及泰樂菌素組的死亡率均極顯著的低于感染對(duì)照組(P<0.01)。有效率極顯著高于感染對(duì)照組(P<0.01)。替米考星高、中劑量組有效率均顯著高于低劑量組及泰樂菌素組(p<0.05)。但替米考星高、中劑量組的死亡率、有效率之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。說明替米考星作為飲水劑預(yù)防巴氏桿菌感染以中劑量(100ppm)為好。同時(shí)結(jié)果還表明,替米考星低劑量組(50ppm)與泰樂菌素(500ppm)組的死亡率、有效率之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),說明替米考星與泰樂菌素相比具有用量少,效果顯著等優(yōu)點(diǎn)。4.4治療羊乳房炎替米考星還可用于綿羊、山羊的細(xì)菌和支原體感染。ACroff報(bào)道,分別用替米考星和安慰劑治療羊乳房炎,結(jié)果替米考星組病變率明顯降低,在50d時(shí)母羊所產(chǎn)的羔羊替米考星組平均每只比安慰劑組的羊羔重0.5kg。5糞樣的采集研究證實(shí),經(jīng)24小時(shí)停藥期后任何可食用組織中的替米考星均為不顯著或不可檢出。通過檢測(cè)試驗(yàn)肉雞組織、糞便、膽汁,發(fā)現(xiàn)殘留物主要為替米考星原形物和N-甲基替米考星,代謝產(chǎn)物的主要部分出現(xiàn)在糞便中,這說明糞便是排出替米考星的主要途徑。上述特點(diǎn)在大鼠、牛和豬上也觀察到了。EAEMP(1996～1998)對(duì)替米考星的殘留進(jìn)行研究。替米考星在牛的肝、腎和注射部位殘留濃度最高,放射標(biāo)記研究表明皮下注射第3天和第14天后肝和腎中原形藥物分別比肌肉和脂肪中高40～80倍和20倍。原形藥物和T2(主要在肝中)是最主要的兩種殘留物,原形藥物在肝中的殘留衰減分別為37%(第3天)、17%(第14天)和7%(第28天)。替米考星在牛、豬、綿羊和雞體內(nèi)各組織中的MRLS值見表4。6替米考星的安全性替米考星口服急性和亞急性毒性很低,小鼠經(jīng)口LD50大于0.8g/kg,但腸道外給藥所表現(xiàn)的急性毒性比口服大。多種動(dòng)物肌注和靜注致死劑量為7.3～30mg/kg