巴布劑的基質(zhì)研究、制備工藝及臨床應(yīng)用

巴布劑的基質(zhì)研究、制備工藝及臨床應(yīng)用

巴比妥酸是指含有提取物、彈藥或化學(xué)藥物的適當親水性基質(zhì)混合而成的貼紙劑。屬于經(jīng)典皮革劑科。它是對傳統(tǒng)外用藥（pabot技術(shù)）的創(chuàng)新和發(fā)展，也是中國外用藥的發(fā)展史的一個里程碑。上世紀60～70年代,歐洲、日本一些學(xué)者就提出了巴布劑的概念并進行一系列的研究,試圖克服傳統(tǒng)外用貼劑存在的種種弊端。最終日本于20世紀70年代中期宣稱已研制出了巴布劑并進行工業(yè)化生產(chǎn),20世紀80年代成功打入歐美市場,目前其產(chǎn)品已在歐美、日、韓等國家普遍使用。我國對巴布劑的研制起步較晚,基礎(chǔ)很薄弱,20世紀80年代初期,對巴布劑的研究幾乎是個空白,但隨著國內(nèi)廠家對日本巴布劑生產(chǎn)設(shè)備和專利技術(shù)的引進以及中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所10多年的努力,我國在該劑型上也取得了一定進展,但與國外相比還存在明顯的差距。由于高新技術(shù)的注入,巴布劑具有給藥劑量準確、載藥量大、吸收面積小、血藥濃度穩(wěn)定、皮膚親和性好、使用安全方便、刺激性小、生產(chǎn)無工業(yè)“三廢”(完全避免使用有機溶劑)等諸多優(yōu)點,被公認為是經(jīng)皮給藥體系發(fā)展的新方向,成為極具市場潛力的新型制劑,并極大地推動了中藥走向世界。本文就巴布劑的基質(zhì)研究、制備工藝、質(zhì)量評價、臨床應(yīng)用及療效等方面內(nèi)容進行綜述。1底覆蓋物的選擇巴布劑的外觀與橡膠硬膏相近,主要由3部分組成:①支持層,又稱底層或裱被,主要起膏體的載體作用,一般選用人造棉布、無紡布、法蘭絨等;②背襯層,即膏體表面的覆蓋物,一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等;③膏體層,即基質(zhì)和主藥部分,在貼敷中產(chǎn)生適度的粘附性使之與皮膚密切接觸,以達到治療的目的。膏體層是巴布劑的關(guān)鍵層,是藥物的儲庫,對含水量、生物利用度及透氣性等因素起主導(dǎo)作用,直接決定著巴布劑質(zhì)量的優(yōu)劣。而膏體層的性能主要由基質(zhì)原料性質(zhì)和配方等因素決定,因此巴布劑基質(zhì)原料的選擇和配方顯得尤為重要。1.1原料基礎(chǔ)條件巴布劑的基質(zhì)原料種類眾多,常用的有聚丙烯酸鈉、羥甲基纖維素鈉、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明膠、甘油等。這些原料性質(zhì)各異,但均需具備以下條件:①對主藥穩(wěn)定性無影響,無副作用;②有適當彈性和黏性;③不在皮膚上殘存,能保持巴布劑的形狀;④對皮膚無刺激性,無過敏反應(yīng);⑤不因汗水作用而軟化,在一定時間內(nèi)具有穩(wěn)定性和保濕性;⑥具有適宜的pH值。由于巴布劑的處方組成比普通貼劑或者硬橡膠劑復(fù)雜得多,所以應(yīng)綜合考慮以上條件來選擇基質(zhì)成分。1.2其他傳統(tǒng)巴布劑巴布劑一般是由粘合劑、保濕劑、賦形劑(無機填充劑)、透皮促進劑、軟化劑及其它附加劑等物質(zhì)組成的。①粘合劑:有天然、半合成和合成高分子材料3大類,是巴布劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì),常用的有明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、海藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽類、糊精、甲基纖維素、PVP、甲基乙烯基醚和順丁烯二酸酐的共聚物、阿拉伯膠、西黃耆膠、梧桐膠、槐樹豆膠等,也可用以上物質(zhì)的金屬鹽和以上物質(zhì)與有機或無機交聯(lián)劑的交聯(lián)產(chǎn)品,其用量為0.5%～50%(重量百分比,下同),最好為5%～25%;②保濕劑:常用的保濕劑有甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇等,也可以用它們的混合物,因巴布劑的最大特點是含水量大,最大可達60%,且水分的揮發(fā)將會影響藥物的釋放速率,所以解決保水、保濕性是巴布劑制備中的重要環(huán)節(jié),常用范圍為1%～70%,最好為10%～60%;③無機填充劑:是巴布劑成型的關(guān)鍵,用量一般為基質(zhì)的20%,常用的填充劑有微粉硅膠、碳酸鈣、皂土、二氧化肽、氧化鋅、高嶺土等。高嶺土作為賦形劑具有吸附性,可吸附揮發(fā)性藥物以降低其損失。高嶺土的用量占藥物的5%～20%為理想范圍;④透皮促進劑:如二甲基亞砜、氮酮(Azone)、薄荷油、冰片、桉葉油等,近年來使用Azone比較普遍,濃度一般在2%～10%之間;⑤軟化劑:可增強巴布劑的柔軟性和耐寒性,常選用蓖麻油及其它油脂。其用量為藥物總量的1%～10%;⑥其它附加劑:必要時也可用一些傳統(tǒng)的吸收劑,例如,水楊酸、透明質(zhì)酸、油酸、N,N-二乙基-m-苯甲酰胺、n-硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、聚丙二醇、克羅他米通、月桂醇等。還可在凝膠基質(zhì)中用表面活性劑。此外,防腐劑、抗氧化劑等也可適量加入,其用量和類型取決于是否影響藥物的控制釋放和對皮膚的刺激性。1.3傳統(tǒng)巴布劑,連續(xù)藥貼膠結(jié)構(gòu)、聚酰胺等聚合物膠結(jié)劑,容易殘留,易污染積巖巴布劑的基質(zhì)按成型方式可分為交聯(lián)的基質(zhì)和非交聯(lián)的基質(zhì)。傳統(tǒng)巴布劑的基質(zhì)以動植物膠為主,為非交聯(lián)的基質(zhì),不含交聯(lián)劑,無需通過交聯(lián)即可成型,但環(huán)境濕度過高(如南方的濕熱環(huán)境)則膏體容易出現(xiàn)吸潮、變稀、溢出。這種情況也常出現(xiàn)于皮膚分泌液較多的時候,揭下藥貼時往往有基質(zhì)殘留,易污染衣物;交聯(lián)的基質(zhì)是通過交聯(lián)組分(高價金屬離子)與水溶性聚合物(如聚丙烯酸、羧甲基纖維素等)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),可極大地提高基質(zhì)的內(nèi)聚強度,避免膏體出現(xiàn)剝落、冷流等現(xiàn)象,從而解決傳統(tǒng)巴布劑殘留和污染衣物等問題。交聯(lián)型基質(zhì)特別適合于活性成分為水提取物的藥物。1.4基質(zhì)配比對乳康巴布劑的影響基質(zhì)配方研究是巴布劑研究的基礎(chǔ),合理的配比是制備性能良好基質(zhì)膏體的關(guān)鍵。由于巴布劑廣泛應(yīng)用于中藥制劑,而中藥本身多為復(fù)方制劑,成分復(fù)雜、藥性也各不相同,所以巴布劑基質(zhì)配方需要進行反復(fù)的研究和探索。常用的基質(zhì)配方優(yōu)化實驗方法有正交試驗法和均勻?qū)嶒灧▋煞N。左亞杰等采用正交實驗設(shè)計法,以配方中聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、明膠、甘油、氧化鋅為因素,以用量為水平,設(shè)計L18(37)正交表,以粘著力、剝離強度作為考察指標,得出巴布劑基質(zhì)的最優(yōu)配方為聚丙烯酸鈉:聚乙烯醇:明膠:甘油:氧化鋅=1.2:0.3:0.3:2.5:0.2;馬云淑等運用正交試驗法對黃連解毒巴布劑的基質(zhì)進行篩選,得出最佳配比即阿拉伯樹膠粉∶明膠∶甘油為1∶0.1∶2,提取物含量為30%。林桂濤等以剝離強度為衡量指標,以構(gòu)成乳康巴布劑基質(zhì)的主要原料聚乙烯醇、明膠、聚丙烯酸鈉、丙二醇為因素,用量為水平,按L9(34)正交表進行試驗,得出最佳基質(zhì)配比為聚乙烯醇∶明膠∶聚丙烯酸鈉∶丙二醇=0.1∶5∶5∶6。傅云峰等采用均勻設(shè)計實驗法,以黏著力、剝離強度為指標,處方中聚丙烯酸鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、甘羥鋁、甘油、酒石酸、EDTA為因素,以用量為水平,用SPSS軟件對試驗結(jié)果進行了多元線性回歸分析,確定最佳配比為:聚丙烯酸鈉:酒石酸:EDTA:交聯(lián)聚維酮:聚維酮:甘羥鋁:甘油=6.0:0.1:0.1:2:1:0.1:30。楊鵬以初粘力和持粘力為考察指標,各基質(zhì)及其用量為因素和水平進行均勻設(shè)計實驗,結(jié)果采用多元逐步回歸分析,預(yù)測最佳處方配比為:氟西汀:NMP:NP-700:卡波沫:甘羥鋁:檸檬酸:甘油=0.5:5:4:1.5:0.1:0.15:30,制備的巴布劑膏體具有良好的物理性能,外觀平整透亮,能滿足皮膚貼敷給藥的粘性要求。汪小根等運用均勻設(shè)計方法,以黏著力、持黏力和透皮速率為評價指標,各基質(zhì)及其用量為因素和水平進行Ul(1711)的實驗,得出巴布劑最佳配比為明膠:CMC-Na:PANA:高嶺土:PEG400:甘油:山梨醇:卡波姆940=3:5:1.5:6:4:20:10:1。韓冬等通過均勻設(shè)計法,得出該巴布劑的最優(yōu)處方為卡波姆U10-聚丙烯酸鈉7S-甘油-丙二醇-高嶺土-檸檬酸-乙醇-三氯化鋁(015∶615∶27∶7∶116∶012∶8∶014)。萬力生等以基質(zhì)原料為因素,用量為水平,以粘著力(kg)為指標,選用U11(116)均勻設(shè)計表進行試驗,將所得試驗結(jié)果輸入計算機,利用多元回歸程序進行計算和分析,得到最優(yōu)配比組成為聚丙烯酸:CMC-Na:氧化鋅∶甘油∶高嶺土=5.0∶3.0∶3.5∶2.5∶0.20。劉淑芝等通過均勻設(shè)計法優(yōu)選中藥巴布劑基質(zhì)配方,以幾種主要原料為考察因素,以各種原料的用量為水平,以成型巴布劑基質(zhì)的的剝離強度為指標,對結(jié)果數(shù)據(jù)進行分析,優(yōu)選出最佳的基質(zhì)配方:粘性劑5份,增塑劑1.6份,賦形劑2.5份,填充劑8份,膠粘劑0.2份,柔化劑2份。2最佳工藝條件的確定及對制度部分的優(yōu)化巴布劑的制備工藝研究內(nèi)容豐富、環(huán)節(jié)眾多,主要分為基質(zhì)成型工藝的研究、涂布工藝的選擇和工藝流程的選擇。其一般工藝流程如圖1。巴布劑的物理性狀,除受原料、基質(zhì)配方配比等因素影響以外,制備工藝也是影響巴布劑膏體物理性狀的重要因素之一?？到B建等用正交法設(shè)計實驗,以粘著力、雪上一枝蒿總堿的透皮速率常數(shù)和累積透過率為考察指標,以氟酮、丙二醇、空白基質(zhì)與浸膏量之配比為因素進行L9(34)正交試驗,結(jié)果優(yōu)選出制備工藝的最佳條件為:空白基質(zhì)與浸膏量之比為4:1,加入1%氮酮和8%丙二醇。將1%氮酮、8%丙二醇與空白基質(zhì)和浸膏(4∶1)在40℃水浴混勻,脫泡,涂于無紡布上。晾干,加蓋聚乙烯薄膜,即得痛經(jīng)貼巴布劑。王雨等運用正交實驗設(shè)計法選擇葛根芩連巴布劑制備工藝條件。確定以快黏力、剝離強度、內(nèi)聚力和外觀綜合得分為葛根芩連巴布劑制備工藝考察指標,對結(jié)果進行直觀分析和方差分析。結(jié)果最佳工藝為a2b2c2d,即浸膏粉用量為10%,基質(zhì)配比為聚乙烯醇∶明膠∶羧甲基纖維素鈉∶卡波姆∶聚丙烯酸鈉∶甘油/丙二醇∶高嶺土為1∶2∶0.4∶1∶1.5∶4/6∶4;在50℃煉合15min,經(jīng)減壓脫氣后涂布制得的葛根芩連巴布劑具有良好的延展性,外觀平整光滑,且能滿足黏彈性要求。王蘭等以巴布劑的皮膚累計透過率為綜合考察指標,采用正交試驗法對巴布劑的處方進行了實驗研究,優(yōu)選出巴布劑的最佳基質(zhì)配方為聚丙烯酸鈉∶水∶羧甲基纖維素鈉∶聚乙烯吡咯烷酮∶甘油為0.5∶33∶0.1∶0.2∶5,透皮吸收促進劑的用量為0.4g,以二甲基亞砜、2%的氮酮和1%的丙二醇聯(lián)合使用時透皮率最佳,粘貼性能好,剝離無殘留,皮膚無刺激及過敏現(xiàn)象。研究證明痛通巴布劑配方合理,制備工藝簡便易行,質(zhì)量可控。李秉等]選用正交設(shè)計法,以膏體的可涂膜性、粘性、均勻性為綜合考察指標,對影響亞順額日敦巴布劑成型工藝的因素∶涂膜溫度、烘干溫度、烘干時間3個因素進行了優(yōu)化,通過統(tǒng)計學(xué)分析確定亞順額日敦巴布劑的最佳成型工藝條件為∶藥物與基質(zhì)在80℃時涂膜,在40℃的烘箱中烘干4h成型。莊桂霞等以快黏力、剝離強度、內(nèi)聚力為量化指標,采用L9(34)正交試驗優(yōu)選基質(zhì),用電子式萬能實驗機制測定力學(xué)指標,同時對最佳含水量進行單因素考察,優(yōu)選出聚乙烯醇∶聚丙烯酸鈉∶甘油∶羧甲基纖維素鈉為0.5∶2.0∶1.0∶0.8的比例時,加入一個處方量的頸舒中藥浸膏,膏體含水量為30%時粘貼性能最好,頸舒巴布劑配方合理,制備簡單易行,符合《中國藥典》2000年版的規(guī)定。但由于影響巴布劑成型的因素很多,不同的基質(zhì)成型工藝(包括基質(zhì)原料的不同、原料規(guī)格的不同、基質(zhì)藥物配比、調(diào)制順序、煉合溫度的不同)、不同的涂布工藝(主要有延壓涂布、熱熔涂布和溶液涂布法)以及不同的藥物處方,要有相應(yīng)的制備方法和不同的工藝條件。因此,巴布劑的制備工藝研究沒有現(xiàn)成的方法可以照搬,應(yīng)因藥而異,結(jié)合藥物性質(zhì),選擇相應(yīng)合理的制備工藝條件。3日本制劑質(zhì)量評價體系巴布劑的質(zhì)量評價主要是通過感官評價和儀器檢測評價兩種方式加以實現(xiàn)的。感官評價是通過觀察巴布劑的外觀、均勻性、涂展性以及將制備的巴布劑貼于人體的某個部位(一般為活動關(guān)節(jié)或根據(jù)病種選擇合適的部位),通過身體對制劑的感覺,以及制劑貼至皮膚后的反應(yīng),諸如對皮膚的密著性、貼敷性、活動關(guān)節(jié)的追隨性、對皮膚的刺激性來判斷制劑的優(yōu)劣。20世紀90年代初,日本學(xué)者曾用該指標來評價制劑的質(zhì)量,但存在指標客觀性不強、影響因素較多、個體差異等問題。因此需要科學(xué)的實驗方法進行必要的指標檢測。儀器檢測評價主要是通過拉力機、斜面滾球測定儀、高效液相色譜儀、Franz透皮實驗儀等儀器設(shè)備對巴布劑的質(zhì)量進行客觀評價,檢測指標包括理化指標(包括黏著性、賦型性、穩(wěn)定性、皮膚刺激性、藥物釋放度等)和生物學(xué)指標(包括藥物體外透皮吸收率,藥效學(xué)等)。目前國內(nèi)已建立多種巴布劑質(zhì)量評價方法,但缺乏統(tǒng)一性和科學(xué)性,質(zhì)量評價體系尚不健全?！吨袊幍洹?005年版一部對巴布劑質(zhì)量評價也只局限在外觀、黏附性、含膏量、賦形性、重量差異、耐熱性和微生物限度等方面的指標。由于巴布劑基質(zhì)成分復(fù)雜,尤其中藥巴布劑,成分更為復(fù)雜,僅僅滿足上述標準遠遠不能綜合評價和反映巴布劑的質(zhì)量,也不能解決目前巴布劑存在的跑膏、脫膏、脫落、脫布基等質(zhì)量問題。還需要從更多的指標對巴布劑的質(zhì)量進行評價,如建立巴布劑的含水量、反復(fù)揭扯性等技術(shù)指標;建立反映巴布膏是否跑膏、脫落、脫膏、膏布分離等質(zhì)量方面情況的4種力學(xué)指標(初黏力、黏接力、內(nèi)聚力、黏基力)等。4治傷散巴布劑的臨床應(yīng)用巴布劑的研究和應(yīng)用主要集中在局部止痛、抗炎方面,其對軟組織挫傷、跌打損傷、肌肉痛、變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腿鞘炎等外傷和骨疾病方面的治療取得了良好的效果,也可應(yīng)用巴布劑治療內(nèi)科疾病,如心血管疾病、痛經(jīng)、急性前列腺炎、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。此外,巴布劑還可用于人體物理降溫(蹦蹦跳退熱貼)、敷貼法治療哮喘以及化妝品領(lǐng)域的面膜等。藥物的臨床療效是制劑質(zhì)量評價中最重要的內(nèi)容。蔡永敏等用阿麒貼巴布劑治療癌性疼痛取得較好療效,研究結(jié)果亦表明,該劑型具有療效高、作用持久等優(yōu)點。邵先舫等選擇150例急性閉合性軟組織損傷病例,采用隨機分組的方法觀察“治傷散巴布劑”治療急性閉合性軟組織損傷的的臨床證候療效,評定治傷散巴布劑療效。結(jié)果治傷散巴布劑對急性軟組織損傷主要臨床癥狀體征有明顯緩解作用,且不良反應(yīng)少。武漢市中醫(yī)醫(yī)院應(yīng)用好及施巴布劑(冷感型或溫感型)對661例腰酸背痛、關(guān)節(jié)疼痛、閉合性創(chuàng)傷的患者進行治療,結(jié)果痊愈356例,占53.86%;顯效169例,占25.57%;有效90例,占13.62%;無效46例,占6.96%;總有效率高達93.04%。5完善巴布劑生產(chǎn)技術(shù),提高產(chǎn)品的質(zhì)量巴布劑作為一種新型外用透皮貼劑,其涉及的研究領(lǐng)域之廣及制劑本身所特有的優(yōu)點是其它外用貼劑所不能及的。但由于種種原因,目前這種制劑的研制多數(shù)都還停留在實驗室研究階段,尚存在一些制約其產(chǎn)業(yè)化進程的關(guān)鍵技術(shù)問題。而我國巴布劑技術(shù)(尤其中藥巴布劑)在制藥領(lǐng)域只有近幾年才有所發(fā)展,研究領(lǐng)域技術(shù)的不成熟性還很突出。因此,巴布劑的許多研究還有待進一