卵巢粒層細胞瘤的病理特征及臨床癥狀

卵巢粒層細胞瘤的病理特征及臨床癥狀

卵巢中的細胞瘤（tcg）是一種罕見的卵巢功能腫瘤。占性索間質腫瘤（scst）發(fā)病率的70%，占卵巢腫瘤的2%5%。在發(fā)達國家,卵巢GCT發(fā)病率為(0.4~1.7)/(1×105)。2001年4月至2009年9月于四川大學華西第二醫(yī)院收治的1372例卵巢惡性腫瘤患者中,確診為卵巢GCT的患者為38例,約占3.13%。卵巢GCT具有低度惡性、晚期復發(fā)的特點。按照其組織病理學類型可分為成年型GCT(adultGCT,AGCT)及幼年型GCT(juvenileGCT,JGCT)2類。AGCT占卵巢GCT的95%,在圍絕經期婦女中最常見;JGCT占5%,常發(fā)生于青春期前兒童或青少年。1agct中生物活性基因的致病機制GCT的病因迄今尚不明確。近年研究結果表明,翼狀螺旋/叉頭轉錄因子(forkheadtranscriptionfactor,FOXL)2基因突變c.402C→G可能是AGCT患者的致病因素,但其確切致病機制迄今尚不清楚[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。Shah等發(fā)現(xiàn),AGCT中FOXL2基因的全轉錄排序確定為一個單一的、復發(fā)的體細胞突變(402C→G)。FOXL2基因突變c.402C→G結果使相對保守的半胱氨酸殘基轉變?yōu)樯彼釟埢?p.C134W)(c.402C→G,p.Cys134Trp),其具體生物學意義迄今尚不明晰。2巢gct患者發(fā)生情況臨床上卵巢GCT最常見癥狀體征是雌激素刺激癥狀。卵巢GCT常合并子宮內膜單純性、復雜性或不典型增生及原位癌、浸潤癌等類型,5%~10%卵巢GCT患者常合并內膜腺癌。絕經前卵巢GCT患者可能首先出現(xiàn)月經紊亂、月經量過多或者繼發(fā)性閉經等。若卵巢GCT發(fā)生在青春期前兒童,則常表現(xiàn)為假性性早熟。此外,部分卵巢GCT患者還出現(xiàn)高雄激素血癥導致的多毛癥狀發(fā)生,此類患者的腫塊中可能含支持-間質細胞腫瘤成分。極少部分JGCT患者會合并Ollier′s病。腹部包塊是卵巢GCT患者另一個較常見癥狀,而且包塊直徑常超過10~15cm并伴有陰道流血。該類患者可能有持續(xù)性、局限性腹痛及盆腔痛,對于較大腹部包塊可能導致腹脹。卵巢GCT發(fā)生蒂扭轉,則可導致患者出現(xiàn)急腹癥癥狀,部分患者可能因包塊破裂,出現(xiàn)血腹癥癥狀等。3正常組織形態(tài)卵巢GCT大體標本的典型特征是單側囊性包塊,切面呈微黃色或褐色。其組織病理學檢查結果,鏡下可見癌細胞由顆粒細胞構成,或混有卵泡膜及間質細胞等成分。AGCT的瘤細胞的細胞質稀少,細胞核淡染,輕度異型性,呈圓形或卵圓形,有核溝(咖啡斑)。30%~60%卵巢GCT鏡下可見Call-Exner小體。JGCT患者的瘤細胞的細胞質較豐富,細胞核深染,核異型性大,罕見核溝,核分裂象多見,在高倍視野(HPF)下,每10個瘤細胞中,可見3~5個細胞的細胞核呈異型性,罕見Call-Exner小體。卵巢GCT生長方式可表現(xiàn)為微濾泡型、小梁型、島狀型及彌漫型,多為混合型分布,常形成不含黏液的較規(guī)則濾泡樣結構。由于其多變的組織學特點,并且各種形態(tài)?；旌洗嬖谟谕荒[瘤內,從而造成難以辨認的假象,也使卵巢GCT組織學分級困難。對于診斷較困難的卵巢GCT患者,綜合參考抑制素(inhibin)A、CD99、vimentin、calretinin、EMA、SMA、FOXL2蛋白表達及FOXL2c.402C→G突變情況,可協(xié)助區(qū)分上皮性卵巢癌與卵巢GCT。4腫瘤識別4.1agct患者的rssr-pcr檢測FOXL2是位于3號染色體的3q23區(qū)域的一個2.7kb的單外顯子基因,編碼376個氨基酸,屬于FOXL家族。FOXL2是目前發(fā)現(xiàn)的決定卵巢分化最早的標志性啟動基因,其通過轉錄調控作用調節(jié)靶基因轉錄及其蛋白質表達,參與顆粒細胞增殖分化,對卵泡發(fā)育及女性生殖系統(tǒng)功能具有重要意義。Shah等發(fā)現(xiàn),在AGCT患者中,FOXL2基因的全轉錄排序確定為一個單一的、復發(fā)的體細胞突變(402C→G),而在JGCT患者中卻少見或罕見該突變。此外,在卵泡膜細胞瘤中也檢測到該突變有一定表達,但幾乎不在其他腫瘤中出現(xiàn)。與瞼裂狹小、倒轉型內眥贅皮和上瞼下垂綜合征(blepharophimosisepicanthusin-versusandptosis,BPES)患者的FOXL2基因多位點散在突變不同,多數AGCT患者的FOXL2c.402C→G突變是以雜合子狀態(tài)存在的體細胞突變,突變結果是使相對保守的半胱氨酸殘基轉變?yōu)樯彼釟埢?。其具體生物學意義暫不明確,較之于BPES患者,其體細胞FOXL2c.402C→G突變的最終結果是致癌。FOXL2作用的靶基因與信號傳導通路及確切的作用機制,迄今尚未完全明晰。Kim等通過細胞實驗發(fā)現(xiàn),突變型FOXL2無法引出完全凋亡信號反應,因此無法引導腫瘤細胞死亡,這提示FOXL2及其突變體的活動,可能對卵巢GCT發(fā)展的病理生理產生作用。4.2inhibib水平inhibin是卵巢顆粒細胞分泌的一種二聚體蛋白激素,屬于轉化生長因子(transforminggrowthfactor,TGF)-B,分為inhibinA和inhibinB2種。inhibin的生理功能是抑制垂體分泌促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)。多數卵巢GCT患者的inhibin水平極大上升。正常絕經前婦女的inhibinA上限為150ng/L,inhibinB為200ng/L;絕經后婦女的inhibinA水平應低于5ng/L,inhibinB應低于15ng/L。正常情況下,卵巢GCT患者手術后inhibin水平降低至不能檢測,若術后inhibin水平持續(xù)性保持較高水平,則提示隱藏其他疾病可能;若術后inhibin水平不斷上升,則提示卵巢GCT復發(fā)可能性大。卵巢GCT復發(fā)患者的inhibin水平增高,一般較該病患者的其他臨床癥狀出現(xiàn)提前11個月,inhibin水平的升高程度與卵巢GCT的腫瘤大小直接相關。研究表明,inhibinB對診斷卵巢GCT的靈敏度較inhibinA高。4.3amh在早期心理特征和手術切除的作用抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)也稱為苗勒抑制因子,也為TGF-B成員,可調節(jié)卵泡生長。AMH的表達僅限于性腺,由男、女個體的性腺細胞-支持細胞和顆粒細胞分泌,具有促進苗勒管退化,參與早期性器官定向分化的作用。絕經后AMH水平將大幅降低至<2.0~5.0μg/L,甚至無法檢測出。在除卵巢GCT外的其他卵巢腫瘤、卵巢囊腫及其他癌癥患者中,尚未發(fā)現(xiàn)AMH水平增高癥狀。AMH可以抑制顆粒細胞增生,在發(fā)生卵巢GCT時可成倍增長,達6.8~117.9μg/L,而手術切除GCT后,AMH則無法再被測出。研究發(fā)現(xiàn),AMH對于晚期GCT的預測性較inhibin系列差,而作為早期GCT的標志物,AMH增高對預測早期卵巢GCT具有特異性,靈敏度為76%~91%。5生育功能損害的處理手術是卵巢GCT的治療首選方法,需結合患者病情、年齡、生育情況、GCT臨床分期及腫瘤分化程度決定手術范圍。2013年美國國立綜合癌癥網絡指南(NationalComprehensiveCancerNetworkGuidelines,NCCN指南)指出:對臨床分期為ⅠA~ⅠC期卵巢GCT患者,若有生育要求,則應對其行保留生育功能的全面分期手術,對其他所有患者,應做全面分期手術,但可不施行淋巴結清掃術。對選擇保留生育功能的GCT患者,術后應進行超聲隨訪監(jiān)測,其完成生育后,應考慮行全面分期手術(2B)。2013年,NCCN指南指出:對手術證實為Ⅰ期的卵巢GCT患者(低危)應當予以觀察;對中危(有異源成分)或高危Ⅰ期(腫瘤破裂、ⅠC期、分化差、腫瘤直徑超過10~15cm)患者術后推薦的處理方法(2B)包括:觀察或以鉑為基礎的化療。對接受觀察的患者,治療前若inhibin水平升高,則應對inhibin水平進行監(jiān)測隨訪(2B)。對臨床分期為Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者術后的推薦處理方法(2B)包括:對局限性病灶給予放療,或鉑類為基礎的化療,首選為博來霉素+依托泊苷+順鉑(BEP)或紫杉醇/卡鉑方案。對發(fā)生臨床復發(fā)的Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者,可以選擇的治療方案包括:臨床試驗或復發(fā)治療方案,包括芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑),貝伐單抗(國內尚未批準用于臨床)及亮丙瑞林等進行內分泌治療,多西他賽、紫杉醇、紫杉醇/異環(huán)磷酰胺、紫杉醇/卡鉑、他莫昔芬、長春新堿/放線菌素D/環(huán)磷酰胺(VAC)及放療與支持治療等。對復發(fā)的卵巢GCT患者,可考慮使用貝伐單抗或亮丙瑞林進行內分泌治療,也可考慮再次施行腫瘤細胞減滅術。6g蛋白亞基的gsp抑制劑在jcgt患者中的表達卵巢GCT的總體預后較好,復發(fā)患者的預后較差。目前認為,臨床分期是影響卵巢GCT患者預后最重要的因素。Ⅰ期卵巢GCT患者的5年生存率為90%~100%,10年生存率為84%~95%。術前腫瘤破裂可使卵巢GCT的臨床分期增高,同時提示腫瘤生長迅速,是導致該病復發(fā)的高危因素。也有報道認為,卵巢GCT的預后與腫瘤大小、腫瘤破裂、核異型性及有絲分裂指數相關,但相關研究結論不盡相同。多數學者認為,卵巢GCT的核分裂象越高,預后越差。研究表明,雌激素受體(estrogenreceptor,ER),孕激素受體(progesteronereceptor,PR)呈陽性,尤其是二者同時呈陽性的卵巢GCT患者的預后較ER、PR呈陰性者好,平均生存年限長,10年生存率亦較高。卵巢GCT首次復發(fā)的平均時間是術后4~7年,復發(fā)率為17%~50%,再次復發(fā)間隔時間為10~20年,迄今報道的最長復發(fā)間隔時間是40年,最常見的復發(fā)部位是盆腔。就JGCT患者而言,年齡<10歲和假性性早熟者的預后較好;對年齡>40歲,初發(fā)腫瘤直徑>5cm者,預后較差。Kalfa等報道,G蛋白α亞基的gsp原癌基因激活突變,在JGCT中出現(xiàn)頻率較高(30%),其突變位點在201(p.R201Corp.R201H)。在卵巢細胞惡性化過程中,該突變的確切作用尚不清楚,臨床上80%gsp呈陽性患者表現(xiàn)出卵巢外浸潤(ⅠC期)或者發(fā)生復發(fā)。目前研究發(fā)現(xiàn),inhibin和FOXL2的表達水平可以作為預測卵巢GCT預后、腫瘤進展的指標。Kalfa等發(fā)現(xiàn),在侵襲性強的JGCT中,FOXL2蛋白表達缺失或下降。FOXL2表達缺失或下降的JGCT患者,其腫瘤有絲分裂活性強,多有血性腹水,且多處于晚期。FOXL2基因缺失和突變在細胞增殖周期中起調節(jié)作用。但這些分子標志物在預測卵巢GCT預后中的確切價值,尚需進一步的觀察研究。inhibin與AMH對卵巢GCT的診斷及隨訪有一定價值。inhibinB和(或)AMH有助于卵巢GCT殘留病灶的早期診斷或腫瘤復發(fā)的早期診斷。卵巢GCT復發(fā)患者出現(xiàn)inhibin與AMH水平升高較出現(xiàn)其他復發(fā)相關臨床癥狀早11個月。7agct與jcgt的比較FOXL2是卵巢早期分化的一個標志物,其缺失、突變可導致卵巢功能衰竭、卵巢GCT等,其作用機制目前尚不清楚。在不同臨床病理分期卵巢GCT患者、早期與晚期復發(fā)患者中,FOXL2基因的不同表達情況、突變情況可成為今后研究卵巢GCT的熱點。較之于AGCT,JGCT的發(fā)病年齡更小,發(fā)現(xiàn)時臨床分期更低,預后較好,其復發(fā)及轉移較少或出現(xiàn)較早。而AGCT則易發(fā)生遠期復發(fā),并且易遠期反復復發(fā)。JGCT患者的FOXL2突變幾率小,這也支持AGCT與JGCT患者臨床表現(xiàn)、病理特征及自然轉歸的不同。而