COPD患者肺部真菌感染特點及治療策略

COPD患者肺部真菌感染特點及治療策略1內(nèi)

容1COPD患者發(fā)生肺部真菌感染現(xiàn)狀22COPD患者肺部真菌感染特點及治療策略COPD患者是侵襲性真菌感染的高發(fā)人群一項回顧性研究，對2004年、美國醫(yī)療成本和利用項目住院病人樣本（Healthcare

Cost

and

UtilizationProject

Nationwide

In-patientSampl）數(shù)據(jù)庫中、來自1000多家醫(yī)療機構(gòu)的11881例侵襲性真菌感染患者（IFI）進行了統(tǒng)計分析。3Menzin,etal.AmJHealth-SystPharm.

2009;66:1711-1717.患者比例4COPD患者也是呼吸科下呼吸道真菌感染的高發(fā)人群一項國內(nèi)、回顧性研究，目的是探討呼吸重癥監(jiān)護病房（RICU）下呼吸道真菌感染的發(fā)病情況、菌株分布、相關(guān)因素及治療狀況。納入2008年1-12月我院及河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院RICU住院的41例下呼吸道真菌感染患者，進行病原譜及臨床分析。史金英,等.

河北醫(yī)藥.2009;31(4):427-428.患者比例下呼吸道真菌感染患者基礎疾病情況COPD患者合并肺部曲霉感染的發(fā)生率呈增長趨勢一項回顧性研究，納入過去10年間（2000-2007年）、來自西班牙馬德里三級醫(yī)院的COPD患者進行分析。COPD患者合并侵襲性肺曲霉病（IPA）的發(fā)生率呈逐年上升趨勢5GuineaJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2010

Jul;16(7):870-7.COPD合并IPA發(fā)病趨勢COPD曲霉菌定植發(fā)病趨勢COPD患者發(fā)病數(shù)COPD合并IPA發(fā)病數(shù)COPD伴曲霉菌定植患者數(shù)發(fā)病數(shù)/1000例患者肺部曲霉感染增加COPD患者死亡率一項回顧性研究，納入2000-2007年、來自西班牙馬德里三級醫(yī)院的COPD患者進行分析。COPD合并IPA患者，存活率及存活天數(shù)較COPD不合并IPA患者明顯低下結(jié)果發(fā)現(xiàn)：COPD患者合并IPA的存活時間為29天（95%CI33.07-37.40），存活率為28.3%；COPD患者不合并IPA的存活時間為86天（95%

CI

61.13-110.86），存活率為75.2%；兩組患者間具有顯著性差異，P＜0.001無IPA感染可能IPA無IPA感染死亡可能IPA感染死亡入組時間（天）累積生存率6GuineaJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2010

Jul;16(7):870-7.COPD患者肺部真菌感染診斷面臨很多問題COPD患者合并肺部真菌感染癥狀出現(xiàn)到診斷存在中位時間8.5天延遲用于診斷深部真菌感染的方法眾多但各方法均存在不同程度缺陷7BulpaP,etal.EurRespirJ.2007

Oct;30(4):782-800.COPD合并肺部真菌感染癥狀體征缺乏特異性8BulpaP,etal.EurRespirJ.2007

Oct;30(4):782-800.

早期感染的癥狀和體征不具有特異性，往往易被原發(fā)病或已存在的細菌、病毒感染所掩蓋，造成誤診、漏診

臨床表現(xiàn)不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆臨床征象患者比例抗生素耐藥性肺炎94.6%呼吸困難加重100%發(fā)熱（>38°C）38.5%咯血41.7%支氣管鏡檢時發(fā)生支氣管炎18.2%COPD合并肺部真菌感染胸部CT呈現(xiàn)不同特征形態(tài)選取近三年治療的80例COPD繼發(fā)性肺部真菌感染患者作為研究對象，探討COPD繼發(fā)性肺部真菌感染的CT特征及臨床特征。9黃斌,等.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥.2013;9(8):197-198.10肺部真菌感染的實驗室檢查具有一定局限

微生物學檢查結(jié)果對于肺部真菌感染的診斷至關(guān)重要，其檢查結(jié)果必須結(jié)合臨床情況綜合考慮1.Shi

XC

,et

al.

ZhonghuaYi

XueZaZhi.

2010Jan26;90(4):245-8.

2.葛敏.

醫(yī)學理論與實踐.

2013;26(7):866-8673.AderF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2009;4:279-87.Epub2009Aug

3.GM試驗對于早期診斷曲霉感染具有臨床價值95%CI0.71

(0.68–0.74)95%CI0.89

(0.88–0.90)一項meta分析，納入從1966年到2005年2月28日共27個研究，回顧GM試驗在侵襲性曲霉病中的診斷效力，GM試驗以歐洲癌癥研究治療或類似的標準作為參考標準。11ChristopherD,etal.clinicalinfectiousdiseases.

2006:42:1417-27.12GM試驗對于COPD肺部曲霉感染具有預測意義一項單中心、前瞻性、隊列研究，納入153例重癥COPD患者，患者進入ICU第一天開始，每周對血清樣本進行兩次GMI分析。HeH,etal.ChinMedJ(Engl).

2014;127(1):23-8.GMI降低往往提示治療有效，預后較好GMI不降或持續(xù)升高，提示感染控制不佳，預后差1st周GMI升高（

>0.5）

的患者具有更低的存活率P<0.001血清G試驗對侵襲性真菌感染的診斷具有高準確性，但不能確定菌種匯總指標敏感性特異性檢出率值0.780.8121.88%95%CI（0.75~0.81）（0.80~0.83）（12.62~37.93）一項系統(tǒng)回顧meta分析，觀察臨界值水平以研究G試驗診斷侵襲性真菌感染的精確性。此分析納入28項研究，共4214例患者，其中896例患者確診IFI。研究選取的臨界值為20ng/LG試驗用于IFI的診斷，比發(fā)熱、胸片、肺部高分辨CT掃描和首次真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果分別提前3.5、8、6、9天2G試驗適于除隱球菌和接合菌外的所有深部真菌感染，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能確定菌種1.HeS，etal.JMicrobiolImmunolInfect.2014Jul28.

pii:

S1684-1182(14)00120-0. 132.葉建華,等.中國中醫(yī)藥咨訊2010;2(13):130-132.血清G試驗診斷侵襲性真菌感染具有高準確性114因而不可忽視念珠菌在肺部的感染目前，用于診斷曲霉感染的方法很多但對念珠菌感染尚沒有得到有效方法因此，念珠菌感染常被忽視念珠菌仍是真菌感染的主要致病菌之一其危害很嚴重，其診治應給予足夠重視肺部念珠菌感染發(fā)生率并無下降趨勢一項多中心、回顧性研究，納入中國1998-2007年、10個城市16個中心、474例臨床確診的肺真菌病患者進行分析。患者比例患者比例15劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(2):86-90.肺念珠菌感染的臨床預后更不樂觀肺真菌病

例分類

數(shù)轉(zhuǎn)歸肺念珠菌病痊愈 好轉(zhuǎn)162 22（13.6）

56（34.6）3（1.9）肺曲霉病18089（49.9）

58（32.2）4（2.2）惡化 全因死亡 歸因死亡 無法判斷61（37.7）19（11.7）20（12.3）10（5.6）

4（2.2） 15（8.3）肺隱球菌病74合計

47430（40.5）

33（44.6） 0（0.0） 3（4.1） 2（2.7） 9（12.2）153（32.3）165（34.8）10（2.1）98（20.7）38（8.0）

48（10.1）注：括號內(nèi)為構(gòu)成比（%）一項多中心、回顧性研究，納入中國1998-2007年、10個城市16個中心、474例臨床確診的肺真菌病患者進行分析。16劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(2):86-90.肺念珠菌感染的臨床預后比肺曲霉菌感染更不樂觀，肺念珠菌病歸因死亡率高達11.7%肺念珠菌病、肺曲霉病及肺隱球菌病患者的轉(zhuǎn)歸（例數(shù)）肺部真菌感染患者需早期診斷并及時給予抗真菌治療

綜合臨床表現(xiàn)、影像學及實驗室檢查做出早期診斷，避免漏診、誤診

等待病原學檢查的同時，盡早開始抗真菌治療擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFI防治策略:一般預防靶向預防擬診治療臨床診斷治療確診治療宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學17內(nèi)

容1COPD患者發(fā)生肺部真菌感染現(xiàn)狀218COPD患者肺部真菌感染特點及治療策略19肺部是侵襲性真菌感染的好發(fā)部位一項對1980年1月至1997年6月間的280例深部念珠菌感染患者進行的研究，其中156例為老年患者（年齡≥60歲），124例為中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好發(fā)部位。1.劉永碧,

等.中華醫(yī)院感染學雜志.1998;

8(1):31-32.2.PattersonTF,etal.Medicine(Baltimore).2000

Jul;79(4):250-60.患者比例患者比例一項回顧性研究，納入595例侵襲性曲霉菌感染患者進行分析。COPD在老年人群中患病率較高一項對2010年、美國國家住宅保健設施（RCF）、8089例居民進行的調(diào)查，旨在評估RCF居民COPD的患病率，并比較COPD和非COPD患者間住院模式和合并癥發(fā)生情況。20患者比例WheatonAG,etal.JAgingHealth.2014Oct5.pii:0898264314552419.[Epubaheadof

print]21COPD患者常并發(fā)多種基礎疾病一項對2010年、美國國家住宅保健設施（RCF）、8089例居民進行的調(diào)查，旨在評估RCF居民COPD的患病率，并比較COPD和非COPD患者間住院模式和合并癥發(fā)生情況。RCF居民中：

COPD患者并發(fā)基礎疾病的比例高達97%；

過去一年間，COPD患者急診及住院率顯著高于非COPD患者（P＜0.05）；患者比例（%）患者比例（%）高血壓 抑郁關(guān)節(jié)炎

骨質(zhì)疏松癌癥 神經(jīng)系統(tǒng)病變其他精神/情感/緊張狀態(tài)COPD急診患者COPD住院患者WheatonAG,etal.JAgingHealth.2014Oct5.pii:0898264314552419.[Epubaheadof

print]22COPD患者并發(fā)真菌感染具有多種危險因素COPD患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險因素AderF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2009;4279-87.Epub2009Aug

3針對COPD患者肺部真菌感染特點制定相應治療策略COPD合并肺部真菌感染患者多為老年人、高齡合并多種基礎疾病病情長期反復，免疫力低下應用抗生素和糖皮質(zhì)激素肝腎功能不全抗真菌藥物的選擇：療效性——選擇肺組織濃度高的抗真菌藥物，更有效治療肺部感染抗菌活性——首選廣譜覆蓋白念、非白念和曲霉的抗真菌藥物安全性——選擇對老年人及肝腎功能不全患者毒副作用小、更安全的抗真菌藥物23針對COPD患者傳統(tǒng)抗真菌藥物存在一定局限性20世紀50-70年代第一批抗真菌藥陸續(xù)上市

兩性霉素B自1958年上市，因其廣泛的抗菌譜、顯著的抗菌活性和極低的耐藥性，一直是臨床治療深部真菌感染的“金標準”

但由于其嚴重的輸液反應、腎毒性及貧血等不良反應限制其在臨床中的廣泛應用20世紀80年代后期相繼開發(fā)出氟康唑、伊曲康唑等唑類抗真菌藥

三唑類抗真菌藥可用于表淺或深部真菌感染，具有口服和注射劑型，是臨床上應用最為廣泛的抗真菌藥物

但該類藥物由于對CYP450酶系統(tǒng)的影響而造成肝毒性等不良反應

另外，近年來唑類藥物耐藥率呈上升趨勢，且存在交叉耐藥24兩性霉素B及其衍生物安全問題不適合COPD患者的抗真菌治療1.PatelGP,etal.JMedToxicol.2011;7(1):12-15.2.UllmannAJ,etal.ClinInfectDis.2006Aug

15;43(4):e29-38.一項縱向、前瞻性、觀察性研究，納入來自歐洲20所醫(yī)院的418例血液/腫瘤患者，給予多烯類藥物進行抗真菌治療，進而對各藥物的腎毒性進行比較分析。25患者比例一項回顧性研究，納入75例患者，評估兩性霉素B脂質(zhì)體(L-MAB)對肝、腎功能的影響。兩性霉素B肝、腎毒性發(fā)生率高兩性霉素B及其衍生物易引起腎毒性患者發(fā)生率26三唑類藥物常見不良反應包括肝、腎、心臟毒性及胃腸道反應等肝、腎、心臟毒性胃腸道反應過敏反應頭痛、眩暈三唑類常見不良反應FDA批準的藥品說明書首頁黑框警示:伊曲康唑靜脈注射液可以導致充血性心力衰竭:當伊曲康唑通過靜脈用于狗和健康人類個體時，可以觀察到負性肌力作用。如果在應用伊曲康唑靜脈注射過程中，出現(xiàn)充血性心力衰竭的體征或癥狀，應當重新評價是否繼續(xù)治療藥物相互作用:伊曲康唑膠囊、靜脈注射液或口服液禁止與下列藥物同時使用:西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁或多非利特。伊曲康唑、細胞色素P450

3A4同功酶系統(tǒng)(CYP3A4)的高效抑制劑，可以增加經(jīng)此途徑代謝藥物的血藥濃度。在服用伊曲康唑或其他CYP3A4抑制劑時，同時服用西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁的患者中，已經(jīng)觀察到嚴重心臟不良事件，包括QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、室性心動過速、心臟驟停、和/或猝死需慎用的科室:

高干科、冠心病監(jiān)護病房注意事項:

針對老年患者及心臟病功能較差患者應慎用唑類藥物對念珠菌的耐藥性不適合COPD患者的抗真菌治療氟康唑不敏感念珠菌：包括白色及非白色念珠菌一項為期10年、單中心、回顧性研究，納入141例、于2001年1月1日至2010年12月12日在北京朝陽醫(yī)院診斷為侵襲性念珠菌感染的患者，目的是了解侵襲性念珠菌感染的發(fā)病率及高危因素。27WangL,etal.MedMycol.2014

Feb;52(2):115-22.唑類藥物對念珠菌的不敏感檢出率逐年增加，2010年已達47.1%氟康唑不敏感念珠菌比例（%）28曲霉菌中唑類耐藥菌株所占比例上升一項為期14年（1994-2007年）的研究，納入1219例侵襲性曲霉菌感染患者，目的是評估伊曲康唑的耐藥性。SneldersE,etal.PLoS

Medicine.2008;5:e219.藍色柱形：代表煙曲霉陽性的患者數(shù)量(左縱坐標軸)紅色線：代表對伊曲康唑耐藥的患者百分比(右縱坐標軸)年煙曲霉陽性的患者數(shù)量伊曲康唑耐藥的患者百分比（%）29181614121086420阿霉素兩性霉素B脂質(zhì)體及其復合物#of

drugs制霉菌素兩性霉素

B灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑伊曲康唑氟康唑卡泊芬凈伏立康唑特比萘芬米卡芬凈阿尼芬凈1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2006Year棘白菌素類藥物是新一代抗真菌藥物泊沙康唑抗真菌治療藥物的發(fā)展歷程21世紀初，新一代抗真菌藥棘白菌素類出現(xiàn)30米卡芬凈在肺泡巨噬細胞中濃度更高

曲霉孢子突破纖毛清除作用后，肺泡巨噬細胞和中性粒細胞就成了宿主防御的主要屏障

在健康志愿者中，米卡芬凈（150mg/天）主要累積在肺泡巨噬細胞（AC）中，并不在肺泡上皮襯液（ELF）中，濃度約為血漿濃度的106%一項前瞻性、Ⅰ期臨床研究，納入15名、不吸煙的健康受試者，靜脈給予米卡芬凈（150mg/天），給予三次劑量后收集1、4、12、24小時后的血液樣本，通過支氣管鏡檢和支氣管肺泡灌洗術(shù)測定抗真菌藥物在肺內(nèi)的藥代動力學情況。NicasioAM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009

Mar;53(3):1218-20.米卡芬凈抗菌譜更廣、抗菌活性更強真菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬凈曲霉菌-+++黃曲霉-+++煙曲霉-+++黑曲霉-±++土曲霉-+++念珠菌++++白色念珠菌++++光滑念珠菌±±++克柔念珠菌-±++葡萄牙念珠菌++++近平滑念珠菌+++±熱帶念珠菌++++新生隱球菌+++-球孢子菌+++±*芽生菌+++±*組織胞漿菌+++±*鐮刀菌--+-尖端賽多孢子菌-±+-多育賽多孢子菌--±-接合菌----+，有活性；-，無活性；

±，可變活性；*，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類，特別是米卡芬凈可能對二相性真菌的活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣的形式出現(xiàn)。迄今為止，已有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染的病例報告。31Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl

1):S28-39.米卡芬凈治療念珠菌感染療效顯著總體有效率一項雙盲、隨機、非劣效性、III期臨床研究，旨在比較米卡芬凈與兩性霉素B脂質(zhì)體治療念珠菌血癥或侵襲性念珠菌病的療效和安全性情況。32KuseER,etal.Lancet.

2007;369:1519-27米卡芬凈治療念珠菌感染療效與兩性霉素B脂質(zhì)體相當，且安全性更優(yōu)95%CI：0.7%(-5.3~6.7)95%CI：4.5%(-3.5~12.4)n=190n=202n=247n=247米卡芬凈治療肺曲霉病療效良好治療成功率P=0.543P=0.399一項大型、前瞻性、隨機、多中心、開放、對照臨床試驗，納入107例慢性肺曲霉?。–PA）患者，評估靜脈給予米卡芬凈（n=50）和伏立康唑（n=47）作為CPA誘導治療的療效和安全性。33KohnoS,etal.JInfect.2010

Nov;61(5):410-8.米卡芬凈治療肺曲霉病成功率與伏立康唑相當34米卡芬凈在肝、腎功能不全者與健康人體內(nèi)的藥代動力學無明顯差異米卡芬凈(單劑100mg)在中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7-9分)和健康人體內(nèi)藥代動力學參數(shù)比較*校正體重差異后，P=0.2米卡芬凈(單劑100

mg)在重度腎功能不全患者(Ccr<30

mL/min)和健康人體內(nèi)藥代動力學參數(shù)比較HebertMF,etal.JClinPharmacol.2005;45(10):

1145-1152.兩組患者的清除率（CL）、穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）、半衰期（t1/2）等其他藥代動力學參數(shù)與健康人比較也無顯著性差異米卡芬凈在特殊患者中應用，無需調(diào)整劑量35患者類型棘白菌素三唑類米卡芬凈氟康唑伊曲康唑伏立康唑肝功能不全輕度無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，需監(jiān)測肝功能證據(jù)有限，應用時需仔細監(jiān)測維持劑量減半中度無需調(diào)整劑量重度無需調(diào)整劑量無研究證據(jù)腎功能不全無需調(diào)整劑量根據(jù)Ccr降低調(diào)整劑量Ccr<30ml/min禁用Ccr<50ml/min慎用(注射改口服)透析無需調(diào)整劑量血透3h，血漿濃度降低約50%無可加速清除，透析4h無需調(diào)整劑量老年無需要調(diào)整劑量如患者無腎功能受損，無需調(diào)整劑量。腎功能受損患者，根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量老年患者劑量選擇應謹慎。老年人臨床資料有限，只有在利大于弊時，方可使用無需調(diào)整劑量米卡芬凈藥物間相互作用少，應用更方便36米卡芬凈氟康唑伊曲康唑伏立康唑免疫抑制劑西羅莫司環(huán)孢霉素，他克莫司環(huán)孢霉素，他克莫司、西羅莫司環(huán)孢霉素，他克莫司、西羅莫司口服降糖藥---格列吡嗪，格列本脲，甲苯磺丁脲格列吡嗪，格列本脲，甲苯磺丁脲磺脲類抗病毒藥物阿昔洛韋，更昔洛韋齊多夫定奈