醫(yī)藥生物行業(yè)專題報(bào)告：劃時(shí)代大品種GLP-1RA在慢性疾病領(lǐng)域不斷拓展市場前景廣闊-華鑫證券

證券研▌GLP-1RA為劃時(shí)代大品種，海外市場快速崛起，成證券研▌GLP-1RA為劃時(shí)代大品種，海外市場快速崛起，成GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在降低血糖、減輕體重方面功效顯著，展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。近期連續(xù)數(shù)據(jù)的發(fā)布，顯示海外市場快速發(fā)展，GLP-1RA成為備受關(guān)注的熱門賽道。2022年，諾和諾德的司美格魯肽銷售額達(dá)109億美元，成為全球首個(gè)銷售元。新上市禮來的替爾伯肽也表現(xiàn)出強(qiáng)勁的銷▌超重/肥胖人群+糖尿病人群基數(shù)龐大，需求旺盛，且GLP-1RA在積極探索多個(gè)慢病適應(yīng)癥，市場前景廣闊有超重或肥胖，預(yù)計(jì)2030年我國超重或肥胖人群達(dá)8.25億人，國內(nèi)減肥市場需求旺盛。相較于傳統(tǒng)品種，GLP-1RA減肥2021年，國內(nèi)糖尿病患者有1.41億人，是全球糖尿病患者最較于傳統(tǒng)降糖藥物，GLP-1RA降糖效果顯著，同時(shí)可減少用藥低血糖風(fēng)險(xiǎn)，使心血管獲益。按中性評估，GLP-1RA在國內(nèi)糖尿病領(lǐng)域的市場空間預(yù)計(jì)可達(dá)254億元。因此，預(yù)測GLP-1RA在國內(nèi)減重和糖尿病兩個(gè)領(lǐng)域潛在的市場空間，合計(jì)為715億元。在即，關(guān)注新增量》2023-11-13究報(bào)告究報(bào)告—醫(yī)藥生物行業(yè)專題報(bào)告推薦(wujh2@行業(yè)相對表現(xiàn)表現(xiàn)醫(yī)藥生物(申萬)滬深300-5.4-5.53M4.3-7.80.2-2.3市場表現(xiàn)50相關(guān)研究此外，GLP-1RA在不斷拓展慢性腎病、心血管病、非酒精性肝炎（NASH）和阿爾茨海默癥等多種慢性病適應(yīng)癥。2023年10月，諾和諾德司美格魯肽因療效優(yōu)異，提前終止其慢性腎病▌為滿足更多的臨床市場需求，GLP-1RA不斷迭代升證券研究報(bào)告級，長效化、口服化、多靶點(diǎn)協(xié)同是未來發(fā)展趨勢為更好滿足臨床需求，GLP-1RA不斷迭代升級：①由短效到長效：通過對GLP-1RA結(jié)構(gòu)不斷進(jìn)行改造，延長藥物的作用時(shí)間；利拉魯肽是每天一次，司美格魯肽是每周一次，安進(jìn)正在研發(fā)每四周一次；②由單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)：利拉魯肽和司美格魯肽均是單靶點(diǎn)，諾和諾德、禮來、信達(dá)生物、樂普醫(yī)療等都布局了多靶點(diǎn)，多靶點(diǎn)協(xié)同效果比單靶點(diǎn)更有優(yōu)勢；③由注射到口服，以提高便捷性；研發(fā)需要提高口服藥物的生物利用度。▌國內(nèi)藥企紛紛加入，全面布局GLP-1RA賽道，利拉國內(nèi)企業(yè)從不同方向（仿制藥和創(chuàng)新藥的）、不同位點(diǎn)（單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)）、注射和口服不同劑型（注射和口服）和不同適應(yīng)癥（T2DM、超重/肥胖、NASH等）全面布局GLP-1RA賽道，拉魯肽等已獲批上市用于糖尿病和超重/肥胖，信達(dá)生物的雙靶博瑞醫(yī)藥等的多靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。臨床進(jìn)展和數(shù)據(jù)值得密切▌行業(yè)評級及投資策略行業(yè)評級：GLP-1RA為劃時(shí)代的大品種，因其優(yōu)秀的降糖、減重優(yōu)勢，在海外已呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的趨勢。其中，諾和諾德與禮來制藥處于領(lǐng)先地位，兩家企業(yè)的銷售業(yè)績讓市場不斷提高GLP-1RA的峰值預(yù)期，國內(nèi)企業(yè)作為跟隨者或者原料試劑供應(yīng)商也共同獲益于市場的擴(kuò)大。此外，GLP-1RA目前已驗(yàn)證適應(yīng)癥均是擁有廣闊人群的慢病，足以培育出巨大的市場?？春肎LP-1RA在超重/肥胖、糖尿病以及未來多個(gè)慢性疾病領(lǐng)域的彈投資策略：綜合考慮研發(fā)速度、自主研發(fā)、自主定價(jià)、品牌效應(yīng)，重點(diǎn)推薦眾生藥業(yè)（002317.SZ重點(diǎn)關(guān)注信達(dá)生物(1801.HK)、華東醫(yī)藥（000963.SZ）、恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)、博瑞醫(yī)藥（688166.SH）、石藥集團(tuán)（1093.HK）；建議關(guān)注聯(lián) 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告研發(fā)失敗或無法產(chǎn)業(yè)化的風(fēng)險(xiǎn)、市場競爭加劇風(fēng)險(xiǎn)、專利風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)能不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、政策變化風(fēng)險(xiǎn)、推薦公司業(yè)績不及預(yù)重點(diǎn)關(guān)注公司及盈利預(yù)測公司代碼名稱2023-11-13股價(jià)EPSPE投資評級20222023E2024E20222023E2024E000963.SZ華東醫(yī)藥42.041.421.682.0432.8525.0020.63002317.SZ眾生藥業(yè)17.240.400.420.4843.1041.0535.92買入300003.SZ樂普醫(yī)療71.4119.6114.6612.23600276.SH恒瑞醫(yī)藥47.300.610.730.8862.9264.9553.81600867.SH通化東寶11.710.790.530.6211.5722.2118.99603087.SH甘李藥業(yè)47.94-0.780.571.13-41.9383.5242.54688166.SH博瑞醫(yī)藥33.330.570.640.7839.7952.2642.971801.HK信達(dá)生物44.05-1.46-0.67-0.39-21.07-60.23-103.921093.HK石藥集團(tuán)6.870.510.530.5914.3511.9810.773933.HK聯(lián)邦制藥7.436.075.613692.HK翰森制藥14.240.440.460.5230.3928.2925.11資料來源：Wind，華鑫證券研究（注：未評級公司盈利預(yù)測取自 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告1、GLP-1RA為劃時(shí)代大品種，海外市場快速崛起，成為備受關(guān)注的熱門賽道 71.1、GLP-1RA臨床功效顯著，目前主要開發(fā)降糖和減重兩個(gè)方向 71.2、海外GLP-1RA市場快速崛起，司美格魯肽成為主流大單品 1.3、國內(nèi)密集布局GLP-1RA，仿制和創(chuàng)新齊頭并進(jìn) 2、GLP-1RA減肥機(jī)制獨(dú)特、效果優(yōu)秀，減重人群市場潛力巨大 2.1、肥胖人群持續(xù)攀升，減重新需求為GLP-1RA提供全新賽道 2.2、傳統(tǒng)減肥藥物品種豐富，效果顯著、安全性更好的減肥藥需求增加 2.3、GLP-1RA減重療效顯著優(yōu)秀，司美格魯肽上市后快速放量 2.4、GLP-1RA在減重領(lǐng)域需求旺盛，未來市場前景廣闊 3、糖尿病藥物需求穩(wěn)定，GLP-1RA市場規(guī)模前景良好 203.1、糖尿病患者人群龐大，是慢病的主要人群之一 203.2、GLP-1RA降糖效果顯著，減少用藥低血糖風(fēng)險(xiǎn) 213.3、GLP-1RA在糖尿病領(lǐng)域有多重功效，市場前景可觀 224.GLP-1RA研發(fā)井噴，長效化、口服化、多靶點(diǎn)協(xié)同為發(fā)展趨勢 244.1、長效GLP-1RA有望成為未來的市場主流品種 244.2、口服GLP-1RA便捷性突出，成為研發(fā)的主要方向之一 254.3、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的優(yōu)勢顯著，成為競相布局的熱門方向 295、GLP-1RA具有多種功效，全面拓展慢病領(lǐng)域，前景可期 315.1、GLP-1可使心血管獲益，可降低主要不良心血管事件 325.2、GLP-1RA顯示對腎臟有保護(hù)效益 335.3、GLP-1RA對非酒精性脂肪肝炎(NASH) 355.4、GLP-1RA對阿爾茨海默癥表現(xiàn)潛在的治療作用 376、相關(guān)標(biāo)的情況:國內(nèi)藥企紛紛布局GLP-1RA賽道，后續(xù)進(jìn)展值得密切關(guān)注 386.1、信達(dá)生物：國內(nèi)第一梯隊(duì)布局GCGR/GLP-1RA雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥IBI362，II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀 396.2、華東醫(yī)藥：長期深耕慢病領(lǐng)域，GLP-1仿制藥和創(chuàng)新藥共同推進(jìn) 406.3、眾生藥業(yè)：自主研發(fā)雙靶點(diǎn)GLP-1R值得關(guān)注 416.4、聯(lián)邦制藥：積極投入研發(fā)，仿制藥進(jìn)展較快 426.5、石藥集團(tuán)：積極投入GLP-1創(chuàng)新藥研發(fā)，另辟蹊徑設(shè)計(jì)TG103注射液的化學(xué)合成 426.6、恒瑞醫(yī)藥：全面布局GLP-1賽道，單/雙靶點(diǎn)、口服小分子、復(fù)方制劑均在臨床試驗(yàn)中 436.7、通化東寶：胰島素行業(yè)先驅(qū)，注射和口服都有布局，利拉魯肽進(jìn)展最快 446.8、樂普醫(yī)療：仿制藥開路，轉(zhuǎn)型中瞄準(zhǔn)GLP-1賽道 446.9、甘李藥業(yè)：國產(chǎn)胰島素三代頭部企業(yè)，布局注射和口服GLP1-GZR18 446.10、翰森制藥：以孚來美為起點(diǎn)，新增GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物HS-20094 456.11、博瑞醫(yī)藥：積極布局雙靶點(diǎn)GLP-1/GIPRABMG0504 457、行業(yè)評級及投資策略 468、風(fēng)險(xiǎn)提示 47 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效圖表1：GLP-1RA減重和降糖機(jī)理 7圖表2：GLP-1RA的研發(fā)歷程 8圖表3：主要GLP-1RA結(jié)構(gòu)圖 8圖表4：歐盟、美國和中國目前獲批上市的GLP-1RA 9圖表5：目前國內(nèi)外主要GLP-1RA用藥價(jià)格（月劑量） 圖表6：全球主要GLP-1RA激動(dòng)劑歷年銷售額(億美元) 圖表7：2022年全球GLP-1RA產(chǎn)品的市場份額 圖表8：諾和諾德2022年業(yè)務(wù)分布 圖表9：司美格魯肽系列產(chǎn)品的歷年銷售額(千萬美元) 圖表10：禮來的替爾泊肽和主要競爭藥物上市后同期的處方數(shù)量（千） 圖表11：國內(nèi)利拉魯肽仿制藥臨床在研 圖表12：國內(nèi)司美格魯肽和度拉糖肽仿制藥臨床在研 圖表13：國內(nèi)GLP-1RA藥物治療肥胖的臨床階段在研 圖表14：全球2020-2035年超重和肥胖人（億） 圖表15：肥胖癥基層管理流程圖（2019年版） 圖表16：2016-2020全球減肥藥市場規(guī)模（億美元） 圖表17：2016-2020中國減肥藥市場規(guī)模（億美元） 圖表18：目前批準(zhǔn)上市的減肥藥品種及療效對比 圖表19：因安全性退市的減肥藥物梳理 圖表20：GLP-1RA減肥藥的療效和臨床數(shù)據(jù) 圖表21：GLP-1RA在中國超重及肥胖領(lǐng)域的市場空間 20圖表22：中國2021-2045年糖尿病人數(shù)及2型糖尿病人數(shù)（億） 21圖表23：T2DM降糖藥物治療路徑 21圖表24：降糖藥物類別及優(yōu)劣對比 22圖表25：國外2020年糖尿病藥物市場結(jié)構(gòu) 23圖表26：國內(nèi)2020年糖尿病藥物市場結(jié)構(gòu) 23圖表27：GLP-1RA在中國糖尿病領(lǐng)域的市場空間 23圖表28：短效和長效GLP-1RA藥物對比 24圖表29：GLP-1RA結(jié)構(gòu)改造技術(shù)路線 25圖表30：多肽或蛋白質(zhì)藥物口服吸收影響因素 26圖表31：針對胃腸道不同區(qū)域促進(jìn)多肽和蛋白質(zhì)藥物吸收的改進(jìn)策略 26圖表32：SNAC分子結(jié)構(gòu) 27圖表33：SNAC促進(jìn)司美格魯肽吸收的機(jī)制 27 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效圖表34：口服司美格魯肽IIIa期臨床試驗(yàn)降糖數(shù)據(jù) 27圖表35：口服司美格魯肽IIIa期臨床試驗(yàn)減重?cái)?shù)據(jù) 27圖表36：小分子藥物與多肽藥物對比 28圖表37：多肽藥物與口服小分子藥物結(jié)合位點(diǎn)比較 28圖表38：全球口服制劑在研情況 28圖表39：GLP-1RA口服藥的療效和臨床數(shù)據(jù)對比 29圖表40：GCG基因在腸道編碼5種胰高糖素原衍生肽 30圖表41：在研多靶點(diǎn)GLP-1RA 31圖表42：GLP-1作用于多個(gè)靶器官的機(jī)理 32圖表43：GLP-1RA通過多種途徑抑制動(dòng)脈粥樣硬化 32圖表44：GLP-1RA創(chuàng)新藥涉及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)展 33圖表45：糖尿病對腎臟的影響 33圖表46：GLP-1腎臟獲益的機(jī)理 34圖表47：GLP-1RA在慢性腎病及糖尿病腎病的研發(fā)進(jìn)展 34圖表48：GLP-1RA通過多種途徑抑制動(dòng)脈粥樣硬化 35圖表49：司美格魯肽治療NASH的臨床數(shù)據(jù) 36圖表50：GLP-1RA在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展 36圖表51：GLP-1RA治療阿爾茨海默癥的潛在機(jī)制 37圖表52：GLP-1RA在阿爾茨海默癥研發(fā)進(jìn)展 38圖表53：國內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1RA研發(fā)格局（截至2023年10月27日） 39圖表54：信達(dá)生物GLP-1RA在研管線 39圖表55：瑪仕度肽與其它GLP-1RA的減重效果對比 40圖表56：瑪仕度肽與其它GLP-1RA的給藥方案對比 40圖表57：華東醫(yī)藥糖尿病領(lǐng)域全產(chǎn)品線布局（研發(fā)進(jìn)度截止2023年8月） 40圖表58：華東醫(yī)藥GLP-1RA在研管線 41圖表59：眾生生物GLP-1RA在研管線 41圖表60：聯(lián)邦制藥GLP-1RA在研管線 42圖表61：石藥集團(tuán)GLP-1RA在研管線 43圖表62：恒瑞醫(yī)藥GLP-1RA在研管線 43圖表63：通化東寶GLP-1RA在研管線 44圖表64：樂普醫(yī)療GLP-1RA在研管線 44圖表65：甘李藥業(yè)GLP-1RA在研管線 45圖表66：瀚森制藥GLP-1RA在研管線 45圖表67：博瑞制藥GLP-1RA在研管線 45圖表68：重點(diǎn)關(guān)注公司及盈利預(yù)測 46 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告1、GLP-1RA為劃時(shí)代大品種，海外市場快速崛起，成為備受關(guān)注的熱門賽道1.1、GLP-1RA臨床功效顯著，目前主要開發(fā)降糖和減重兩個(gè)方向進(jìn)食可以刺激GLP-1RA的釋放。腸促胰島素家族主酶-4（DDP-4）分解。GLP-1RA通過激活與其特異性結(jié)合的受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素(胰島β細(xì)胞)的合成，抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，達(dá)到降低血糖、減輕體重等作用。因GLP-1RA不同于傳統(tǒng)降糖藥的獨(dú)特機(jī)理，為糖尿病和減重治療開辟圖表1：GLP-1RA減重和降糖機(jī)理 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表2：GLP-1RA的研發(fā)歷程GLP-1RA多個(gè)品種陸續(xù)上市，技術(shù)方面不斷迭代升級。短效藥物艾塞那期短、伴有急性胰腺炎等副作用，逐漸被后續(xù)產(chǎn)品替代。研發(fā)端通過脂肪酸鏈鏈接、氨基酸位點(diǎn)的替換等方式，不斷延長藥物的作用時(shí)間，同時(shí)增強(qiáng)藥物的臨床療效。陸續(xù)上市的水平胃排空的影響與周制劑GLP-1RA相似，被當(dāng)為長效制劑；第二代司美格魯肽，半衰期），），圖表3：主要GLP-1RA結(jié)構(gòu)圖 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告艾塞那肽、利斯那肽和阿必魯肽屬于艾塞那肽類，市場占比不斷減少。利拉魯肽、司美格魯肽獲批降糖和超重/肥胖適應(yīng)癥后，因臨床效果優(yōu)秀得到市場高度的認(rèn)可；禮來的替爾泊 圖表4：歐盟、美國和中國目前獲批上市的GLP-1RA公司Victoza—超重/肥胖 ——超重/肥胖Wegow超重/肥胖—超重/肥胖—美國目前上市的GLP-1RA價(jià)格較貴，減重/減肥適應(yīng)癥尚未納入醫(yī)保。以推薦劑量的重/減肥適應(yīng)癥的GLP-1RA，美國目前尚未納入醫(yī)保。司美格魯肽Wegovy和利拉魯肽國內(nèi)目前上市的GLP-1RA藥品均被醫(yī)保覆蓋，用于糖尿病治療。利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽注射液分別在2017年、2020和2021年納入中國醫(yī)保。其中司美格魯肽 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告糖尿病適應(yīng)癥后，目前還未納入醫(yī)保，有待通過國談納入醫(yī)保后可價(jià)格進(jìn)一步降低，惠及到更多有臨床需要的患者。未來隨著仿制藥和新藥陸續(xù)上市，GLP-1RA在圖表5：目前國內(nèi)外主要GLP-1RA用藥價(jià)格（月劑量）癥公司入Wegovy $935(￥6545）$935(￥6545）Victoza$930(￥6510） ），注：醫(yī)保后價(jià)格（乙類，按照70%報(bào)銷計(jì)算）僅供參考，醫(yī)保情況因地區(qū)和政策的不同而有所差異；用藥成本的計(jì)算基礎(chǔ)為一般1.2、海外GLP-1RA市場快速崛起，司美格魯肽成為主流大單品GLP-1RA市場增長快速，司美格魯肽成為重大單品。隨著迭代藥物的陸續(xù)上市，GLP-中，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽等新藥物上市后迅速放量，2022年四種GLP-1RA市場藥物品種、企業(yè)格局均呈現(xiàn)高度集中局面。迭代藥物上市后，短效GLP-1RA艾塞那肽類藥物市場持續(xù)縮窄，新品種快速崛起。2022年，利拉魯肽、度拉糖肽、司 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表6：全球主要GLP-1RA激動(dòng)劑歷年銷售額(億美元)圖表7：2022年全球GLP-1RA產(chǎn)品的市場份額資料來源：諾和諾德財(cái)報(bào)、禮來制藥財(cái)報(bào)，華鑫證券研究資料來源：諾和諾德財(cái)報(bào)、禮來制藥財(cái)報(bào)，華鑫證券研究），成為全球首個(gè)年銷售額超過百億美元的GLP-1類藥物。其中，減重品種Wegovy銷售額為），減重領(lǐng)域全面放量增長，其中注射降糖Ozempi別實(shí)現(xiàn)營收85.3（+59%）、16.1（+109%32.8億美元（-7%），其中注射降糖Victoza、注射減重Saxenda分別實(shí)現(xiàn)營收17.6（-圖表8：諾和諾德2022年業(yè)務(wù)分布圖表9：司美格魯肽系列產(chǎn)品的歷年銷售額(千萬美元)資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，華鑫證券研究 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告），圖表10：禮來的替爾泊肽和主要競爭藥物上市后同期的處方數(shù)量（千）全球GLP-1RA市場前景廣闊，多家企業(yè)爭相布局該黃金賽道。GLP-1RA在降糖、減重領(lǐng)域得到廣泛的認(rèn)可，市場滲透率持續(xù)提升，全球GLP28.7%。隨著多個(gè)適應(yīng)癥的開發(fā)，未來市場前景十分廣闊。根據(jù)預(yù)測，僅計(jì)算糖尿病和肥胖約為350-400億美元，減肥藥物市場約為500-550準(zhǔn)上市階段。1.3、國內(nèi)密集布局GLP-1RA，仿制和創(chuàng)新齊頭并進(jìn)增長和研究數(shù)據(jù)的持續(xù)發(fā)布，國內(nèi)企業(yè)扎堆布局。國內(nèi)研發(fā)分兩個(gè)方向，一是仿制藥跟隨，二是自主研發(fā)創(chuàng)新藥。目前仿制藥主要集中在利拉魯肽和司美格魯肽。利拉魯肽的化合物的競爭比較激烈。仿制藥利拉魯肽研究最快，十余個(gè)企業(yè)均有布局。其中，華東醫(yī)藥利魯平進(jìn)展最快， 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表11：國內(nèi)利拉魯肽仿制藥臨床在研公司肽注射液生物類似藥，進(jìn)展較快的是齊魯制藥、華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥和麗珠醫(yī)藥，均處于III期臨床，適用于糖尿病適應(yīng)癥；國內(nèi)共圖表12：國內(nèi)司美格魯肽和度拉糖肽仿制藥臨床在研公司 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告藥企也積極自主研發(fā)GLP-1RA創(chuàng)新藥，其中進(jìn)展最快的是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽于是全人源的GLP-1RA，但一日三次注射造成便捷性不足，信達(dá)生物甘李藥業(yè)等公司的創(chuàng)新藥物進(jìn)度較快，后續(xù)的臨床進(jìn)展和數(shù)據(jù)結(jié)果值得密切關(guān)注和跟蹤。圖表13：國內(nèi)GLP-1RA藥物治療肥胖的臨床階段在研公司GLPGLP-1SHR-1816SHR-18162、GLP-1RA減肥機(jī)制獨(dú)特、效果優(yōu)秀，減2.1、肥胖人群持續(xù)攀升，減重新需求為GLP-1RA提供全新賽道全球超重和肥胖人數(shù)持續(xù)攀升，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界肥胖聯(lián)盟將BMI≥25kg/m2 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告測，到2035年，全球?qū)⒂谐^40億人屬于肥胖或超重，超重和肥胖的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)十分嚴(yán)重。超重和肥胖是多種慢性病的主要危險(xiǎn)因素，包括各類癌癥、高血壓、心血管疾病、糖尿病、肝臟和腎臟疾病等，失業(yè)、長期殘疾和提前退休等也與肥胖及其共病健康狀況有關(guān)。圖表14：全球2020-2035年超重和肥胖人（億）我國是全球肥胖人口最多的國家。中國將BMI≥24kg/m2定義為超重，BMI≥28kg/m2定義為肥胖。2020年《中國國民健康與營養(yǎng)大數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，中國超重及肥胖癥人口有5.07億人，是全球超重和肥胖人數(shù)最多的國家。其中，超過1/2的成年人有超重或肥我國超重和肥胖帶來的健康問題和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加劇。慢性病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占中國居民總死亡人數(shù)的近90%，成為中國的重大公共衛(wèi)生問題，而超重減少慢性病發(fā)生率是超重/肥胖的重要健康需求，也是減少社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2.2、傳統(tǒng)減肥藥物品種豐富，效果顯著、安全性更好的減肥藥需求增加肥胖的治療難度較大，多種減肥措施效果不理想。目前對于肥胖癥的臨床管理主要是三個(gè)方面：生活方式干預(yù)、減肥藥物、減重手術(shù)。其中，改變生活方式是減重的基礎(chǔ)，副作用最低，但需要人們維持長期良好的飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣；減重手術(shù)效果最好，但副作 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告用和長期的健康隱患比較多。目前關(guān)于超重和肥胖癥的治療，主要是減少熱量攝取及增加熱量消耗，強(qiáng)調(diào)以飲食、運(yùn)動(dòng)為主的綜合治療，必要時(shí)才輔以藥物或手術(shù)治療。2019年發(fā)布的《肥胖癥基層管理流程圖》顯示，超重或肥胖，伴有1種及以上相關(guān)疾病、或者有疾病重度并發(fā)癥者才增加手術(shù)治療，各種并發(fā)癥及伴隨病應(yīng)給予相應(yīng)的處理。因此，對于超圖表15：肥胖癥基層管理流程圖（2019年版）減肥藥需求旺盛，中國市場快速擴(kuò)容。隨著人民生活水平的提高以及健康美麗意識(shí)的增強(qiáng)，人們對減重、減肥的需求在急劇增加。減肥，尤其是相對安全，且見效更快的減肥方式成為大眾關(guān)注的熱點(diǎn)。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，全球減肥圖表16：2016-2020全球減肥藥市場規(guī)模（億美元）圖表17：2016-2020中國減肥藥市場規(guī)模（億美元）資料來源：華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究,華鑫證券研究資料來源：華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究,華鑫證券研究 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告減肥藥物陸續(xù)獲批上市，如奧利司他（羅氏）、芬特明-托吡酯（Virus）、安非酮（武田制藥）等。2014年，諾和諾肽被NMPA獲批，成為國內(nèi)首家獲批均減重效果分別達(dá)到5.4%、12.6%和22.8%，圖表18：目前批準(zhǔn)上市的減肥藥品種及療效對比公司—傷Vivus率安非他酮-納批壓批感—(Imciveree，2.4mgWegovy)食欲抑制，加快—癥—資料來源：PharmacologicTreatment傳統(tǒng)減肥藥的安全性不佳，GLP-1RA安全有效能更好滿足市場需求。傳統(tǒng)減肥藥奧利），），），用后相對安全、機(jī)理獨(dú)特，即降低食欲，延長胃排空，將患者的體重與體重指數(shù)（BMI）降 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表19：因安全性退市的減肥藥物梳理公司苯丙胺類食欲抑制藥物,通過作用于神經(jīng)中樞2.3、GLP-1RA減重療效顯著優(yōu)秀，司美格魯肽上市后快速放量GLP-1RA創(chuàng)新減重藥物不斷升級，靶點(diǎn)研發(fā)逐漸增加。自利拉魯肽上市后，長效GL型組成：①單靶點(diǎn)：以司美格魯肽（GLP-1RA）注射劑為代表的的單靶點(diǎn)藥物；②多靶點(diǎn)：以IBI-362（GLP-1RA/GC1RA/GCG/GIP）為代表的雙靶點(diǎn)與多靶點(diǎn)藥物；③組合療法：以Cagrisema（司美格魯肽+cagrilintide）為代表的組合型注射療法。其中，已上市的藥物有單靶點(diǎn)的司美格魯肽，禮來雙靶點(diǎn)藥物替爾泊肽進(jìn)一步升級，減重獲批值得期待。替爾泊肽（Tirzepatide）同時(shí)，嚴(yán)重不良反應(yīng)率（SAE）僅為5.9%，小于目前上市的司美格魯 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表20：GLP-1RA減肥藥的療效和臨床數(shù)據(jù)公司公司6NDAIAE/%諾和諾德減重品種司美格魯肽（Wegov月，替爾泊肽正式獲FDA批準(zhǔn)減重適應(yīng)癥，但從已有臨床數(shù)據(jù)來看，其減肥效果為目前上2.4、GLP-1RA在減重領(lǐng)域需求旺盛，未來市場前景廣闊減重和肥胖人群基數(shù)龐大，需求旺盛，市場前景廣闊。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病月，超重及肥胖患者的用藥依從性預(yù)計(jì)為45% 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告應(yīng)用市場空間213-745億元。按中性評估，GLP-1RA在國內(nèi)超重圖表21：GLP-1RA在中國超重及肥胖領(lǐng)域的市場空間超重及肥胖人數(shù)年增長率（%）5%60%65%70%0.250.540.87478478478444超重及肥胖患者的用藥依從性（%）45%45%45%212.95461.39745.323、糖尿病藥物需求穩(wěn)定，GLP-1RA市場規(guī)模前景良好3.1、糖尿病患者人群龐大，是慢病的主要人群之一尿病、妊娠期糖尿病和其他類型糖尿病，其中國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的報(bào)告顯示，全球糖尿病患者數(shù)已超5.37億人，這一數(shù)字預(yù)計(jì)到全球近半數(shù)的糖尿病患者未被確診，總?cè)藬?shù)達(dá)2尿病患者人數(shù)為1.41億，約占全球患測，到2045年我國糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到報(bào)告顯示，中國2型糖尿病占比90%，患者知曉 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表22：中國2021-2045年糖尿病人數(shù)及2型糖尿病人數(shù)（億）3.2、GLP-1RA降糖效果顯著，減少用藥低血糖風(fēng)險(xiǎn)類、DPP-4抑制劑類、SGLT-2抑制劑類、圖表23：T2DM降糖藥物治療路徑），GLP-1RA對2型糖尿病的降糖效果顯著，安全性也相對更優(yōu)。GLP-1RA促進(jìn)呈葡萄糖濃度依賴性，隨著血糖升高，胰島素分泌量增加，但當(dāng)血糖濃度過低時(shí)，不促進(jìn) 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告胰島素分泌。因此，使用GLP-1RA可以有引起低血糖，被譽(yù)為“智能”降糖藥物。此外，與傳統(tǒng)降糖藥物相比，GLP-1RA對肥胖、心血肥胖和心血管疾病，都能從GLP-1RA中獲益。目前常用的降糖藥圖表24：降糖藥物類別及優(yōu)劣對比年500-1000ASCVD 無GLP-1RAGLP-1RA無無有4000-6000有無有糖有資料來源：中華糖尿病雜志，NCBI美國國家生物技術(shù)信多重優(yōu)勢備受認(rèn)可，GLP-1RA在全球降糖藥物市場滲透率快速提升。研究顯示，GLP-優(yōu)勢備受認(rèn)可。全球降糖藥市場中，20203.3、GLP-1RA在糖尿病領(lǐng)域有多重功效，市場前景可觀GLP-1RA進(jìn)入我國市場較晚，整體滲透率較低，市場前景可觀。我國降糖藥市場結(jié)構(gòu)與全球存在較大差異。2020年，國內(nèi)糖尿病藥物市場第一品種是胰島素及其類似物，占比達(dá) 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告45.1%；其次是雙胍類和α-糖苷酶抑制劑類等傳統(tǒng)口服糖尿病藥物，占比分別為13.2%和制劑、SLT-2抑制劑以及GLP-1R圖表25：國外2020年糖尿病藥物市場結(jié)構(gòu)圖表26：國內(nèi)2020年糖尿病藥物市場結(jié)構(gòu)資料來源：弗若斯特沙利文，華鑫證券研究元。按中性評估，GLP-1RA在國內(nèi)糖尿病領(lǐng)域的市場空間預(yù)圖表27：GLP-1RA在中國糖尿病領(lǐng)域的市場空間478478478444糖尿病患者用藥依從性（%） 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告4.GLP-1RA研發(fā)井噴，長效化、口服化、多靶點(diǎn)協(xié)同為發(fā)展趨勢內(nèi)外企業(yè)研發(fā)布局呈現(xiàn)井噴的密集形勢。研發(fā)在現(xiàn)有的產(chǎn)品基礎(chǔ)上，不斷進(jìn)行迭代升級，更進(jìn)一步挖掘未被滿足的市場需求。GLP-1RA藥物的發(fā)展趨勢為長效化、口服化、多靶點(diǎn)4.1、長效GLP-1RA有望成為未來的市場主流品種種一次，能顯著刺激空腹胰島素分泌，減重效果整體更優(yōu)秀?？紤]到藥物的作用時(shí)長和患者依從性，GLP-1RA研發(fā)追求長效化，也更容易被患者認(rèn)可和接納。圖表28：短效和長效GLP-1RA藥物對比種，目的主要是為了延長藥物作用時(shí)間，分別是：①本鏈順序修飾：改變第8位氨基酸，成融合蛋白，提高藥物分子量，大大降低腎臟過濾的幾率，延長半衰期；③脂肪酸側(cè)鏈修飾：引入脂肪酸鏈?zhǔn)怪舅崤c白蛋白形成可逆性結(jié)合，從而減緩腎清除；④藥物微球緩釋：那肽等短效藥物，不斷研發(fā)出利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽和替爾泊肽等 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表29：GLP-1RA結(jié)構(gòu)改造技術(shù)路線4.2、口服GLP-1RA便捷性突出，成為研發(fā)的主要方向之一周注射一次，降糖、減重效果顯著。相對每日一次的短效制劑，周制劑顯然改善了治療的依從性，但對于糖尿病等慢病患者來說，長期注射無疑是個(gè)沉重的心理和生理負(fù)擔(dān)。而口大分子藥物通常為注射劑型，口服劑型的開發(fā)是一大挑戰(zhàn)。胃腸道作為人體的消化道，也環(huán)境、蛋白水解酶活性、生物外排系統(tǒng)等導(dǎo)致多肽易被降解、胃腸道表皮的滲透性有限，從而導(dǎo)致多肽類藥物的生物利用度極低。因此，提高生物利用度，增加藥物吸收是關(guān)鍵。 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表30：多肽或蛋白質(zhì)藥物口服吸收影響因素多個(gè)途徑促進(jìn)多肽類藥物吸收，臨床應(yīng)用品種較少。為克服上述影響多肽類藥物吸收的因素，通過不同機(jī)制、胃腸道不同部分提高多肽和蛋白質(zhì)藥物口服吸收的方法不斷被開發(fā)，主要有微粒給藥系統(tǒng)如微球、微乳、脂質(zhì)體、納米粒等；能快速提高腸道上皮屏障通透性的吸收促進(jìn)劑；以及細(xì)胞穿透肽、水凝膠等。這些方法各有優(yōu)劣勢，其中有些已趨于圖表31：針對胃腸道不同區(qū)域促進(jìn)多肽和蛋白質(zhì)藥物吸收的改進(jìn)策略諾和諾德突破瓶頸，成功研發(fā)目前全球唯一上市的口服GLP-1RA司美格魯肽。諾和諾德基于原多肽分子基礎(chǔ)上，加入吸收促進(jìn)劑SNAC（N-[8-(2-羥苯基)氨基]辛酸鈉），成一種小脂肪酸衍生物，可以促進(jìn)司美格魯肽藥物分子跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、升高胃局部pH值，在SNAC的助攻下，司美格魯肽片得以在生物體胃中短暫的中性酸堿環(huán)境被快速吸收入血，且 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表32：SNAC分子結(jié)構(gòu)圖表33：SNAC促進(jìn)司美格魯肽吸收的機(jī)制球首個(gè)獲批的口服GLP-1RA，實(shí)現(xiàn)了GLP-1RA多肽類口服藥物零的突破。根據(jù)臨床研究PIONEER4顯示，在降低糖化血紅蛋白射液組（1.8mg）相比具有非劣效性且優(yōu)于安慰劑（1.3%vs1.1%vs0.1%）。第52周）；時(shí)，口服組、利拉魯肽、安慰劑分別降低4.7，3.2，0.7kg。Rybelsus圖表34：口服司美格魯肽IIIa期臨床試驗(yàn)降糖數(shù)據(jù)圖表35：口服司美格魯肽IIIa期臨床試驗(yàn)減重?cái)?shù)據(jù)資料來源：柳葉刀，華鑫證券研究資料來源：柳葉GLP-1口服肽類藥物生物度利用率低，口服小分子藥物優(yōu)勢獨(dú)特、另辟蹊徑。司美格魯肽口服制劑是以多肽原料為主，成本較高，所需的原料藥量比生物制劑多。同時(shí)，司美格魯肽片的吸收會(huì)受到多種因素干擾，生物利用度只1%左右，用藥劑量遠(yuǎn)超皮下注射劑。司美格魯肽的產(chǎn)能不足，全球供應(yīng)緊張，2023年被歐美先后確認(rèn)為短缺藥物品種。與口服多肽類藥物比較，小分子藥口服具有多重優(yōu)勢：生物利用度高是其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢；此外，生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于生物制品，生產(chǎn)工藝相對簡單且成熟等優(yōu)勢。因此，小分子口服藥物成為 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告與GLP-1受體的結(jié)合模式存在巨大差異，因此，篩選替代天然肽類的小分子配體難度較大。因安全隱患或有效性數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，2023年，輝瑞和阿斯利康相繼宣布終止小分子口服圖表36：小分子藥物與多肽藥物對比圖表37：多肽藥物與口服小分子藥物結(jié)合位點(diǎn)比較高高強(qiáng)服）高低低高資料來源：中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)，華鑫證券研究資料來源：《GLP-1RSignalingandFunctionalMoleculesin肽類制劑僅司美格魯肽片獲批上市，適應(yīng)癥為糖尿病治療，用于減重的處于III期臨床研圖表38：全球口服制劑在研情況公司VCT220 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告禮來的小分子GLP-1RAOrforglipron表現(xiàn)優(yōu)秀，后續(xù)進(jìn)展值得關(guān)注。II期臨床研究圖表39：GLP-1RA口服藥的療效和臨床數(shù)據(jù)對比公司公司—AE/%4.3、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的優(yōu)勢顯著，成為競相布局的熱門多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的優(yōu)勢顯著，成為熱門布局的競爭方向。人體內(nèi)擁有多種腸道內(nèi)分泌細(xì)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在腸道被進(jìn)一步加工就產(chǎn)生5種胰高糖素原衍生肽（PGDPs），GLP-1、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）、腸高糖素（Glicentin）及中間肽-2（IP2）。葡萄糖依賴活多個(gè)信號通路，帶來更優(yōu)異的降糖、減重效果和拓展更多的適用癥。 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表40：GCG基因在腸道編碼5種胰高糖素原衍生肽全球企業(yè)密集進(jìn)軍多靶點(diǎn)GLP-1RA，研發(fā)進(jìn)度快者先發(fā)優(yōu)勢明顯。多靶點(diǎn)聯(lián)合可能具有更顯著的效應(yīng)，吸引全球企業(yè)密集進(jìn)入開展研發(fā)，大部分集中在GLP-1/GIP、GLP-1/GCG、GLP-1/GIP/GCG領(lǐng)域。其中，GLP-1/GIP方向，禮來的替爾泊肽進(jìn)展最快，其活方式干預(yù)+72周）用藥后，總體重降低26.6國內(nèi)多個(gè)企業(yè)布局多靶點(diǎn)研發(fā)GLP-1RA，信達(dá)生物進(jìn)展最快。GL 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表41：在研多靶點(diǎn)GLP-1RA公司AMG-133超重/肥胖糖尿病腎病/腎臟病AltimmuneSHR-1816短腸綜合癥（SBS）阻塞型睡眠呼吸暫停/5、GLP-1RA具有多種功效，全面拓展慢病領(lǐng)域，前景可期個(gè)器官或組織，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝。基于司美格魯肽在糖尿病和酒精性脂肪性肝炎）和阿爾茨海默癥等多個(gè)慢性疾病。其中，司美格魯肽的先發(fā)優(yōu)勢明顯，在各個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)上進(jìn)展較快。 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表42：GLP-1作用于多個(gè)靶器官的機(jī)理5.1、GLP-1可使心血管獲益，可降低主要不良心血管心血管疾病是威脅我國公眾健康的重大疾病。根據(jù)《國家心血管健康與疾病報(bào)告億，且發(fā)病率和死亡率仍處于上升態(tài)勢。糖尿病合并心血管疾病流行現(xiàn)狀嚴(yán)峻。CAPTURE研究結(jié)果顯示T2DM患者中心血管疾病總體患為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）。中國亞組分析顯示T2DM患者心血管疾病患病率研究顯示，GLP-1可通過多機(jī)制、多應(yīng)激、減少小而密低密度脂蛋白、減少體內(nèi)巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動(dòng)脈硬化和心肌細(xì)胞壞死，從而減少心血管主要惡性事件發(fā)生。圖表43：GLP-1RA通過多種途徑抑制動(dòng)脈粥樣硬化 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效肽（2.4mg）可將超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）降低20%。這項(xiàng)心血管結(jié)果試驗(yàn)的陽性數(shù)據(jù)，為將司美格魯肽的應(yīng)血管疾病領(lǐng)域鋪平了道路。國內(nèi)外企業(yè)積極拓展心血管適應(yīng)癥研發(fā)。目前，利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽均已獲批用于降低伴有心血管疾?。–VD）研究中，也同時(shí)探索對心血管疾病的影響，天士力和派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽在申報(bào)臨床中。圖表44：GLP-1RA創(chuàng)新藥涉及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)展公司5.2、GLP-1RA顯示對腎臟有保護(hù)效益糖尿病腎臟?。―KD）是糖尿病患者的常見慢性并發(fā)癥之一。DKD是指由糖尿病引起的慢性腎臟病,引起糖尿病腎病的原因主要是糖尿病本身的病理特性,例如糖代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、免疫炎癥因素、遺傳因素等，導(dǎo)致了慢性的腎臟損害。臨床上以白蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過率下降持續(xù)超過3個(gè)月為主要特征。隨著糖尿病患病人數(shù)劇增，腎臟這一重要靶器官的損害也隨之增多。圖表45：糖尿病對腎臟的影響 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告GLP-1RA受體激動(dòng)劑可改善蛋白尿，改善糖尿病患者大血管和微血管病變的預(yù)后，且不依賴于血糖差異。而GLP-1RA對腎臟的保護(hù)機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，但現(xiàn)有證據(jù)表明可能通過多種作用途徑，如通過增加尿鈉排泄、超濾、降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性、降低炎癥因子來直接介導(dǎo)，或通過改善血壓、血糖、體重等多重代謝危險(xiǎn)因素的間接影響，從而改善尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、減少腎損害和腎替代療法。圖表46：GLP-1腎臟獲益的機(jī)理司美格魯肽在腎病上的研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，提前終止三期臨床試驗(yàn)。2023年10月，年上半年發(fā)布。該試驗(yàn)的主要目標(biāo)是比較司美格魯肽在2型糖尿病和慢性腎臟疾病（CKD）患者中，預(yù)防腎功能受到損害的效果，以及降低以下五項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)：與基線相比，①eGFR1持續(xù)降低≥50%；②持續(xù)性eGFR1<15mL/mi腎病領(lǐng)域的GLP-1RA研發(fā)是諾和諾德進(jìn)展最快。目前諾和諾德司美格魯肽病的進(jìn)展最快，已經(jīng)提前終止III期臨床；禮來的度拉糖肽和替爾泊肽治療慢性腎病處于II期臨床。國內(nèi)企業(yè)目前尚沒有布局腎臟保護(hù)方向，隨著正在研發(fā)適應(yīng)癥的落地，后續(xù)也圖表47：GLP-1RA在慢性腎病及糖尿病腎病的研發(fā)進(jìn)展公司 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告5.3、GLP-1RA對非酒精性脂肪肝炎(NASH)非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者群體龐大。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是除了酒精和其他明確的損肝因素所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NASH可能繼續(xù)發(fā)展成進(jìn)行性纖維化，并且與肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有接近1/4的人群受NAFLD影響。全球NAFLD人群穩(wěn)步增長，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到24.3億人，對應(yīng)NASH患者則將達(dá)到4.9億人。截至2020年，中國NAFLD/NASH人群數(shù)量分別為1.93/0.39億人，預(yù)計(jì)到2030NASH藥物市場空間巨大，GLP-1RA展現(xiàn)治療NASH的潛力。目前，除了印度批準(zhǔn)的一億美元，其中2016-2025年復(fù)合增長率可達(dá)結(jié)合后能降低肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能減低肝細(xì)胞炎性反圖表48：GLP-1RA通過多種途徑抑制動(dòng)脈粥樣硬化司美格魯肽臨床結(jié)果積極，有望為NAS期試驗(yàn)（NCT02970942）中，司美格魯肽表現(xiàn)良好。結(jié)果顯示，在未發(fā)生纖維化惡化的情況 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表49：司美格魯肽治療NASH的臨床數(shù)據(jù)圖表50：GLP-1RA在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展公司AZD9550VK2735VikingTherapeutics 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告5.4、GLP-1RA對阿爾茨海默癥表現(xiàn)潛在的治療作用阿爾茨海默癥人群龐大，對家庭和社會(huì)帶來顯著的負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默癥（AD）是發(fā)生于老年和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。阿爾茨海默癥患者。據(jù)《中國阿爾茨海默癥報(bào)告2022》統(tǒng)計(jì)，2019年，我國已經(jīng)有1300患者僅占21%。阿爾茨海默癥給患者及其家人葡萄糖代謝異?？赡芘c認(rèn)知功能下降和阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦經(jīng)細(xì)胞難以獲取所需能量；胰島素阻抗?fàn)顟B(tài)下，大腦的記憶和學(xué)習(xí)區(qū)域的血糖濃度不夠，GLP-1RA對治療阿爾茲海默展現(xiàn)出潛在的治療效果。2023年阿爾茨海默癥、帕金森病默癥疾病進(jìn)程中大腦會(huì)隨著時(shí)間的推移而萎縮，細(xì)胞也會(huì)死亡，利拉魯肽的使用而大大緩解了大腦萎縮的過程。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認(rèn)知能力下降較慢。這項(xiàng)研究明確證明了GLP-1RA多肽可以減緩阿爾茨海默癥的進(jìn)展。但具體圖表51：GLP-1RA治療阿爾茨海默癥的潛在機(jī)制阿爾茨海默癥藥物上市品種少，市場潛力大、開發(fā)價(jià)值高。阿爾茨海默癥一直是被廣準(zhǔn)了日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）和美國醫(yī)藥公司渤健研發(fā)的阿爾茨海默癥治療藥物L(fēng)eqembi。Leqembi是第一款被證明可以減緩阿爾茨海默癥進(jìn)程的藥物，但該藥物屬于單抗在大約3700名早期阿爾茨海默癥患者中，研究司美格魯肽的療效。EVOKE試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表52：GLP-1RA在阿爾茨海默癥研發(fā)進(jìn)展公司公司Alzheimer'sResearch&Therapy，各公司公告，華鑫證券研究6、相關(guān)標(biāo)的情況:國內(nèi)藥企紛紛布局GLP-GLP-1RA成為黃金賽道，國內(nèi)眾多企業(yè)紛紛布局。同臨床試驗(yàn)階段。其中，華東的仿制藥利拉魯肽等已獲批達(dá)生物的創(chuàng)新藥已經(jīng)進(jìn)入臨床III期。各項(xiàng)臨床研 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表53：國內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1RA研發(fā)格局（截至2023年10月27日）格魯肽糖肽單雙三超重肥胖??????????????????????????????????????????????????翰森制藥????????????????????????????????????6.1、信達(dá)生物：國內(nèi)第一梯隊(duì)布局GCGR/GLP-1RA雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥IBI362，II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀公司深耕腫瘤領(lǐng)域，在國內(nèi)最早布局GLP-1RA/GCGR雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥。信達(dá)生物和禮來于），目前已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，也是國內(nèi)最早布局、進(jìn)度最快的GLP-1RA創(chuàng)新藥。目前圖表54：信達(dá)生物GLP-1RA在研管線超重/肥胖NASH 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告IBI362（瑪仕度肽）II期臨床減重?cái)?shù)據(jù)優(yōu)秀，同時(shí)具有良好的安全性。公者因不良事件提前終止治療，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，瑪仕度肽僅兩步劑量滴定即達(dá)到穩(wěn)定維持劑量，其瑪仕度肽后續(xù)臨床進(jìn)展值得緊密關(guān)注。圖表55：瑪仕度肽與其它GLP-1RA的減重效果對比圖表56：瑪仕度肽與其它GLP-1RA的給藥方案對比資料來源：信達(dá)生物官網(wǎng)，華鑫證券研究6.2、華東醫(yī)藥：長期深耕慢病領(lǐng)域，GLP-1仿制藥和創(chuàng)新藥共同推進(jìn)公司長期深耕慢病領(lǐng)域，糖尿病藥物品種豐富。公司多年來深耕?？?、慢病及特殊用藥領(lǐng)域，在慢性腎病、內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)等治療領(lǐng)域構(gòu)筑了良好的品牌效應(yīng)和雄厚的市場基礎(chǔ)，市場占有率持續(xù)保持國內(nèi)同類產(chǎn)品前列。在糖尿病臨床主流治療靶點(diǎn)形成了創(chuàng)新藥和差異化仿制藥產(chǎn)品管線全面布局，目前商業(yè)化及在研產(chǎn)品達(dá)到二十余款，公司在內(nèi)分泌領(lǐng)域擁有豐富的產(chǎn)品和銷售經(jīng)驗(yàn)。圖表57：華東醫(yī)藥糖尿病領(lǐng)域全產(chǎn)品線布局（研發(fā)進(jìn)度截止2023年8月） 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告公司全面布局GLP-1RA仿制藥和創(chuàng)新藥，利魯平為國內(nèi)首個(gè)獲批用于減重的仿制藥。公司以GLP-1RA靶點(diǎn)為核心，打造了全球領(lǐng)先的糖尿病創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺(tái),已建立了涵蓋口服、注射劑等多種劑型，包括長效和多靶點(diǎn)分別獲批2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥，成為國內(nèi)公司道爾生物研發(fā)的多靶點(diǎn)（GLP-1RA/GCG/FGF21）DR10624，布局了糖尿病、減重、重度高甘油三酯血癥適應(yīng)癥；口服小分子HDM100IND批準(zhǔn)。華東醫(yī)藥是目前覆蓋品種最豐富、劑型齊全、適應(yīng)癥最多的企業(yè)。圖表58：華東醫(yī)藥GLP-1RA在研管線GLP-1肥胖/超重GLP-1肥胖/超重肥胖/超重NASHGLP-1GLP-1肥胖/超重—6.3、眾生藥業(yè)：自主研發(fā)雙靶點(diǎn)GLP-1R值得關(guān)注眾生藥業(yè)長期深耕中藥領(lǐng)域，同時(shí)不斷開拓創(chuàng)新，布局長效GLP-1RA類創(chuàng)新藥RAY1225。創(chuàng)新藥中，RAY1216（來瑞特韋片）是公司自主研發(fā)的擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，于2023年3月獲批附條件上市，用于治療輕中度新冠年3月已完成治療成人單純性流感的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全部受試者入組工作。公司新研發(fā)的RAY1225注射液（RAY002），是擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的長效GLP-1RA類創(chuàng)新藥。在臨床圖表59：眾生生物GLP-1RA在研管線NASH 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告6.4、聯(lián)邦制藥：積極投入研發(fā)，仿制藥進(jìn)展較快公司在糖尿病業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上，積極拓展研發(fā)GLP-1RA。糖尿病藥物有重組人胰島素注射液優(yōu)思靈、甘精胰島素注射液優(yōu)樂靈等多個(gè)品種。GLP-1床獲批階段，為國內(nèi)首家獲得司美格魯肽減重的德谷胰島素利拉魯肽注射液進(jìn)入臨床III期，雙組分優(yōu)勢可在顯著降糖的基礎(chǔ)上疊加減重液的臨床試驗(yàn)注冊申請獲得受理，包括2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝適應(yīng)癥。該產(chǎn)品也是國內(nèi)首家、全球第二家以化學(xué)合成多肽法制備的長效GLP-1圖表60：聯(lián)邦制藥GLP-1RA在研管線GLP-1GLP-1超重/肥胖GLP-1超重/肥胖NASH 6.5、石藥集團(tuán)：積極投入GLP-1創(chuàng)新藥研發(fā)，另辟蹊徑設(shè)計(jì)TG103注射液的化學(xué)合成公司綜合性覆蓋多個(gè)藥物領(lǐng)域，GLP-1RA布局多個(gè)適應(yīng)癥，另辟蹊徑設(shè)計(jì)TG103注射液的化學(xué)合成路線。石藥集團(tuán)在中國的制藥行業(yè)中極具領(lǐng)導(dǎo)地位，擁有創(chuàng)新藥、普藥及原料藥三大業(yè)務(wù)板塊,成藥產(chǎn)品包括抗生素、心腦血管用藥、抗腫瘤用藥等系列近千個(gè)產(chǎn)品。NASH、阿茲海默癥等多個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究，并且具有兩周注射1次的超長效潛能，優(yōu)勢統(tǒng)DNA重組技術(shù)制備的司美格魯肽相比，化學(xué)合成的優(yōu)勢在于產(chǎn)品雜質(zhì)水平更低，目前全 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表61：石藥集團(tuán)GLP-1RA在研管線GLP-1RANASHGLP-1RA6.6、恒瑞醫(yī)藥：全面布局GLP-1賽道，單/雙靶點(diǎn)、口服小分子、復(fù)方制劑均在臨床試驗(yàn)中公司深耕腫瘤創(chuàng)新藥，同時(shí)全面布局GLP-1RA賽道，單/雙靶點(diǎn)、口服小分子、復(fù)方制諾利糖肽2型糖尿病、口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）、胰島素/GLP-1的復(fù)方藥（HR17031）、GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)（RS9531）等，均進(jìn)入II期臨床；GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)（SHR-1816）進(jìn)入I期。其中，胰島素復(fù)方制劑可有效解決注射胰島素后肥胖等不良反應(yīng)問題，也是諾和諾德等胰島素產(chǎn)品的后續(xù)布局方向?；蚱渌麌?yán)重事件，明顯降低血糖和體重，用藥后空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴性下降，圖表62：恒瑞醫(yī)藥GLP-1RA在研管線GLP-1RA超重/肥胖GLP-1RA超重/肥胖SHR-1816 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告6.7、通化東寶：胰島素行業(yè)先驅(qū)，注射和口服都有布局，利拉魯肽進(jìn)展最快公司長期深耕糖尿病治療領(lǐng)域，仿制藥和多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥都有布局，利拉魯肽注射液在上市申報(bào)中。公司仿制藥利拉魯肽上市申請已獲得CDE受理，預(yù)計(jì)于2023年底可獲批上囊。其中，2023年1月，THDBH120圖表63：通化東寶GLP-1RA在研管線GLP-1R超重/肥胖GLP-1R超重/肥胖6.8、樂普醫(yī)療：仿制藥開路，轉(zhuǎn)型中瞄準(zhǔn)GLP-1賽道樂普醫(yī)療主營業(yè)務(wù)是醫(yī)療器械、藥品、醫(yī)療服務(wù)及健康管理，在轉(zhuǎn)型中投入資金研發(fā)圖表64：樂普醫(yī)療GLP-1RA在研管線超重/肥胖超重/肥胖超重/肥胖6.9、甘李藥業(yè)：國產(chǎn)胰島素三代頭部企業(yè)，布局注射和口服GLP1-GZR18公司長期深耕糖尿病領(lǐng)域，是胰島素三代頭部企業(yè)，研布局發(fā)GLP-1RA周制劑GZR18。2023年，公司長效GLP-1周制劑GZR18在國內(nèi) 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告圖表65：甘李藥業(yè)GLP-1RA在研管線GLP-1R超重/肥胖GLP-1R超重/肥胖6.10、翰森制藥：以孚來美為起點(diǎn)，新增GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物HS-20094翰森制藥專注于抗腫瘤、抗感染及自身免疫性疾病等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研究，布局單/雙白圖表66：瀚森制藥GLP-1RA在研管線GLP-1超重/肥胖BMG0504博瑞醫(yī)藥逐步建立起原料藥與制劑一體，仿制藥與創(chuàng)新藥結(jié)合的業(yè)務(wù)體系，積極研發(fā)圖表67：博瑞制藥GLP-1RA在研管線 誠信、專業(yè)、穩(wěn)健、高效證券研究報(bào)告7、行業(yè)評級及投資策略GLP-1RA為劃時(shí)代的大品種，引領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新風(fēng)向，覆蓋多種慢性疾病，市場前景廣闊。蓬勃發(fā)展的趨勢。GLP-1RA以諾和和銷售業(yè)績讓市場不斷提高GLP-1RA的峰值預(yù)期。國內(nèi)企業(yè)作為跟隨者或者原料試劑供應(yīng)是擁有廣闊人群的慢病。中國目前糖尿病人NASH、慢性腎病、阿爾茨海默癥等慢病處于臨床研究中，足以培育出巨大的市場。我們看好GLP-1RA在超重/肥胖領(lǐng)域以及國內(nèi)企業(yè)紛紛加入GLP-1RA賽道，全面布局多種GLP-1RA。國內(nèi)企業(yè)分別從不同方向（仿制藥和創(chuàng)新藥的）、不同位點(diǎn)（單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)）、不同劑型（注射和口服）和不同同臨床試驗(yàn)階段。其中，華東的仿制藥利拉魯肽等已獲批上市用于糖尿病和超重/肥胖，信期臨床。各項(xiàng)臨床研究后續(xù)的進(jìn)展、療效和安全性值得密切關(guān)注。未來GLP-1RA是長效化、口服化、多靶點(diǎn)協(xié)同的發(fā)展趨勢。綜合考慮研發(fā)速度、以及自主研發(fā)、自主定價(jià)、