化療藥物神經(jīng)毒性

化療藥物神經(jīng)毒性目錄CIPN概述12CIPN

預(yù)防和治療研究進(jìn)展3引起CIPN相關(guān)化療藥物01CIPN概述CIPN:概念：Chemotherapy-inducedperipheralneuropathy是化療藥物對(duì)周?chē)窠?jīng)或自主神經(jīng)損傷產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂的癥狀和體征。01人體的神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）：包括大腦和脊髓。外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）：外周神經(jīng)系統(tǒng)位于大腦和脊髓之外，外周神經(jīng)連接從大腦和脊髓到身體其他部位的神經(jīng)，包括手臂和手、腿和腳、內(nèi)臟、關(guān)節(jié)，甚至嘴巴、眼睛、耳朵、鼻子和皮膚，在軀體和大腦之間來(lái)回傳遞信息。PNS有助于控制以下內(nèi)容：■運(yùn)動(dòng)■感覺(jué)，如觸摸、聽(tīng)、看、嘗、聞■內(nèi)臟器官的功能，如胃、肺和心臟、腸道、膀胱和性器官。CIPN概述CIPN的機(jī)制及臨床表現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自主神經(jīng)顱神經(jīng)疼痛-----夾痛，尖銳的刺痛，灼痛，電擊痛。手套癥一種不舒服的感覺(jué)，當(dāng)你觸摸某物時(shí)可能會(huì)變得更糟。通常不會(huì)導(dǎo)致疼痛的物體引起疼痛。例如，鞋或床罩。難以感受到冷和熱的溫度，或者難以知道自己是否受傷了。位置感喪失。這可能使行走或拾取物體更加困難，特別是在黑暗的房間里，或者在處理小物體時(shí)。虛弱或肌肉疼痛。這可能很容易失去平衡或絆倒。行走和移動(dòng)困難。難以使用手和手臂完成日常任務(wù)，尤其是精細(xì)動(dòng)作技能，如發(fā)短信或扣襯衫扣子或打開(kāi)。手腳抽筋和肌肉萎縮（如果不經(jīng)常使用肌肉）。吞咽或呼吸困難（如果胸部或喉嚨肌肉受到影響）不能正常出汗，出汗過(guò)多或過(guò)少胃腸道問(wèn)題，如腹瀉和便秘血壓低而頭暈或虛弱的感覺(jué)吞咽困難生殖問(wèn)題：男性可能無(wú)法勃起或維持勃起，女性可能無(wú)法達(dá)到性高潮。排尿問(wèn)題，如漏尿或排空尿液有困難。1.聽(tīng)力喪失和/或耳鳴視力喪失和/或視力模糊或復(fù)視2.味覺(jué)和嗅覺(jué)的變化口齒不清或難以表達(dá)自己或語(yǔ)言的理解出現(xiàn)障礙3.吞咽困難CIPN的概述01CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)化療藥物臨床表現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)表現(xiàn)自主神經(jīng)表現(xiàn)長(zhǎng)春新堿（≥40%）遠(yuǎn)端感覺(jué)異常，麻木，感覺(jué)減退；早期遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失劑量較大時(shí)肢體遠(yuǎn)端無(wú)力便秘體位性低血壓紫杉醇遠(yuǎn)端感覺(jué)異常，疼痛，麻木，感覺(jué)減退；遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失常見(jiàn)肌肉疼痛；肢體遠(yuǎn)端稍無(wú)力不常見(jiàn)，多出現(xiàn)于治療后期罕見(jiàn)順鉑遠(yuǎn)端感覺(jué)異常，感覺(jué)遲鈍，麻木，震動(dòng)覺(jué)減退；偶見(jiàn)Lhermitte征；遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失罕見(jiàn)---------奧沙利鉑急性癥狀：寒冷誘發(fā)口周或肢體感覺(jué)異常，咽喉部感覺(jué)遲鈍，下顎疼痛慢性癥狀：遠(yuǎn)端感覺(jué)異常及感覺(jué)減退；偶見(jiàn)Lhermitte征；遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失急性癥狀：下顎抽搐或肌肉抽搐慢性癥狀：罕見(jiàn)遠(yuǎn)端肌無(wú)力---------沙利度胺疼痛性感覺(jué)異常，燒灼感，麻木，感覺(jué)減退；遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失近端或遠(yuǎn)端無(wú)力，震顫及痙攣---------硼替佐米疼痛性感覺(jué)異常（疼痛，燒灼性疼痛，冰凍性疼痛或觸誘發(fā)痛），麻木，感覺(jué)減退；遠(yuǎn)端感覺(jué)減退或反射消失罕見(jiàn)體位性低血壓胃腸道不適1.KandulaT,FarrarMA,KiernanMC,etal.Neurophysiologicalandclinicaloutcomesinchemotherapy-inducedneuropathyincancer[J].ClinicalNeurophysiology,2017,128(7):1166-1175.02CIPN相關(guān)化療藥物CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)化療藥物所屬類(lèi)別可能的作用機(jī)制長(zhǎng)春新堿微管破壞劑干擾細(xì)胞骨架及軸漿流紫杉醇微管穩(wěn)定劑干擾細(xì)胞分裂及細(xì)胞運(yùn)輸順鉑鉑類(lèi)化合物通過(guò)DNA加成物形成而在背板神經(jīng)節(jié)蓄積并產(chǎn)生細(xì)胞毒性?shī)W沙利鉑鉑類(lèi)化合物導(dǎo)致短暫性鈉通道功能障礙而產(chǎn)生急性毒性通過(guò)DNA加成物形成而在背板神經(jīng)節(jié)蓄積并產(chǎn)生細(xì)胞毒性沙利度胺免疫調(diào)節(jié)劑抗血管生成，對(duì)凋亡前的作用及抗炎作用而影響背根神經(jīng)節(jié)和遠(yuǎn)端軸突硼替佐米蛋白酶抑制劑抑制蛋白酶體而導(dǎo)致細(xì)胞破裂并凋亡免疫介導(dǎo)的機(jī)制02CIPN相關(guān)化療藥物2.SmithEML，PangH，CirrincioneC，etal.：CRA9013：CALGB170601：AphaseIIIdoubleblindtrialofduloxetinetotreatpainfulchemotherapy–inducedperipheralneuropathy(CIPN).AmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,June1-5,2012。3.

SmithEM1,

PangH,

CirrincioneC，etal.Effectofduloxetineonpain,function,andqualityoflifeamongpatientswithchemotherapy-inducedpainfulperipheralneuropathy:arandomizedclinicaltrial.JAMA.

2013Apr3;309(13):1359-67.

CALGB170601研究：度洛西汀治療化療誘發(fā)的外周神經(jīng)性疼痛（CIPN）的III期雙盲試驗(yàn)主要觀(guān)察目標(biāo)：評(píng)價(jià)度洛西汀60mg/日是否可有效減輕紫杉類(lèi)或鉑類(lèi)藥物所致的外周神經(jīng)疼痛次要觀(guān)察目標(biāo)：評(píng)價(jià)治療相關(guān)不良反應(yīng)

通過(guò)QOL量表評(píng)價(jià)藥物對(duì)患者生存質(zhì)量的影響

入組標(biāo)準(zhǔn)：1.接受過(guò)紫杉醇或鉑類(lèi)藥物治療的腫瘤病患2.外周神經(jīng)性疼痛評(píng)分≥4分3.化療后出現(xiàn)的疼痛持續(xù)≥3個(gè)月4.年齡≥25歲（N=231）隨機(jī)分組度洛西汀30mg度洛西汀60mg安慰劑1粒安慰劑1粒中斷/洗脫中斷/洗脫week1week2-5week6-7week8week9-12week13-14安慰劑1粒安慰劑1粒度洛西汀30mg度洛西汀60mgN=115N=1160303CALGB170601研究：疼痛控制評(píng)價(jià)疼痛評(píng)分疼痛評(píng)分CALGB170601研究：疼痛控制評(píng)價(jià)03CALGB170601研究03CALGB170601研究：03副反應(yīng)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的發(fā)生率約為7%，而11%的患者由于藥物的副作用退出本研究。2+度疲勞癥狀是最普遍的副反應(yīng)，其在度洛西汀治療組中的發(fā)生率較安慰劑組明顯較高（11%vs.3%,p=0.029）其他一些不常見(jiàn)的藥物副作用還包括頭暈，惡心，失眠CALGB170601研究：03實(shí)驗(yàn)結(jié)論抗抑郁藥物度洛西汀可以減少與紫杉類(lèi)或者鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療相關(guān)的麻木和刺痛感。每日使用60mg度洛西汀對(duì)于化療中使用紫杉類(lèi)或鉑類(lèi)藥物所致的外周神經(jīng)毒性疼痛的治療，其療效及耐受性均較理想。CALGB170601研究：CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)藥物推薦強(qiáng)度證據(jù)級(jí)別有效性安全性乙酰左旋肉堿強(qiáng)烈反對(duì)高低低二乙基二硫代氨基甲酸酯強(qiáng)烈反對(duì)低無(wú)證據(jù)高尼莫地平強(qiáng)烈反對(duì)低無(wú)證據(jù)中氨磷汀中等程度反對(duì)中低中阿米替林中等程度反對(duì)中無(wú)證據(jù)中谷胱甘肽用于接受紫杉醇/卡鉑治療的患者中等程度反對(duì)中低低Org2766中等程度反對(duì)中低低全反式維A酸中等程度反對(duì)低低中rhuLIF（恩非勒明）中等程度反對(duì)低無(wú)證據(jù)低VE中等程度反對(duì)中低低鈣鎂用于接受OXA治療的患者（改善急性癥狀）中等程度反對(duì)低低低谷胱甘肽用于接受DDP/OXA治療的患者未達(dá)成一致低低低乙酰半胱氨酸未達(dá)成一致低低低卡馬西平（鈉通道阻滯劑）未達(dá)成一致低低低谷氨酸鹽未達(dá)成一致低低低GoshajinkiganKampo未達(dá)成一致低低低Omega-3脂肪酸用于接受OXA治療的患者未達(dá)成一致低低低文拉法辛數(shù)據(jù)不充分低低低ASCO指南對(duì)有可能用于預(yù)防CIPN藥物的推薦強(qiáng)度文拉法辛（5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑）不作為常規(guī)推薦用藥，但是可能有潛在的作用，目前證據(jù)還不足。03CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)藥物推薦強(qiáng)度證據(jù)級(jí)別有效性安全性度洛西汀中等程度推薦中中低拉莫三嗪中等程度反對(duì)中無(wú)證據(jù)低乙酰左旋肉堿未達(dá)成一致低低中阿米替林/去甲替林未達(dá)成一致中低低加巴噴丁未達(dá)成一致中低低巴氯芬、阿米替林和氯胺酮外用凝膠未達(dá)成一致中中低ASCO指南推薦有可能用于治療CIPN的藥物度洛西汀是唯一被推薦用于CIPN治療的藥物3.DawnL.Hershman,ChristinaLacchetti，etal.PreventionandManagementofChemotherapy-InducedPeripheralNeuropathyinSurvivorsofAdultCancers:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline[J].JournalofClinicalOncology201432:18,1941-1967.03CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)ASCO指南對(duì)于CIPN的預(yù)防3.DawnL.Hershman,ChristinaLacchetti，etal.PreventionandManagementofChemotherapy-InducedPeripheralNeuropathyinSurvivorsofAdultCancers:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline[J].JournalofClinicalOncology201432:18,1941-1967.03ASCO指南的限制：沒(méi)有高質(zhì)量的研究表明使用任何藥物可以有效預(yù)防CIPN。并不建議向接受神經(jīng)毒性癌癥治療的患者提供任何CIPN預(yù)防藥物。CIPN的誘因及臨床表現(xiàn)文拉法辛MC11C4研究03不支持文拉法辛在臨床實(shí)踐中用于預(yù)防奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變。ZimmermanC，AthertonPJ，PachmanD，SeislerD，Wagner-JohnstonN，DakhilS，LafkyJM，QinR，GrotheyA，LoprinziCL。MC11C4：MC11C4:apilotrandomized,placebo-controlled,double-blindstudyofvenlafaxinetopreventoxaliplatin-inducedneuropathy.。SupportCareCancer.2016Mar;24(3):1071-8..Epub2015Aug8.GM1（雙周化療方案的患者接受40mg，三周方案：60mg），連用7天；停用含奧沙利鉑化療方案的患者：至少14天GM1治療。TJMUCH-GI-001單中心、隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照研究：2018ascoAbstract：100171.年齡＞18歲2.正在接受或已完成OXA為主的化療方案3.持續(xù)存在OPIN癥狀(≥2度)（N=145）GM1(N=73)安慰劑（N=72）PDPD1:1隨機(jī)oror無(wú)效無(wú)效主要研究終點(diǎn)：改良EORTCQLQ-CIPN20（MCIPN20）神經(jīng)毒性評(píng)估減輕達(dá)到或超過(guò)30%患者數(shù)次要研究終點(diǎn)：采用視覺(jué)模擬評(píng)分表（VAS）進(jìn)行患者自評(píng)總體治療效果改善達(dá)到或超過(guò)30%患者數(shù)采用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分級(jí)和奧沙利鉑特異性神經(jīng)毒性評(píng)估量表（OSNS）改善≥1的患者數(shù)單唾液神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（GM1）治療消化道腫瘤奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性O(shè)PINArm/MeasureMCIPN20(scoreimprove≥30%)VAS(scoreimprove≥30%)BothMCIPN20

andVAS(scoreimprove≥30%)OSNS(improve≥1grade)CTCAE4.03(improve≥1grade)Acute

neurotoxicityInoxaliplatin-usepatientsPeripheralsensoryPeripheralmotorGM1(N=73)39363088337Placebo(N=72)1016555329RR(95%CI)Pvalue3.85(2.08-7.11)＜0.00012.22（1.36-3.63）0.0015.92(2.43，14.40)＜0.0001RR:0.96(0.86-1.06)0.4RR:0.97(0.88-1.07)0.56RR:1(0.94-1.07)0.99RR:1.18(0.84-1.65)0.34SensitivityAnalysisRR(95%CI)Pvalue4.34（2.08-9.04）＜0.00012.31（1.31-4.07）0.0045.59(2.06，15.12)0.0007TJMUCH-GI-001隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照研究：結(jié)論：和安慰劑相比，GM可緩解消化道腫瘤患者的CIPN。

而且對(duì)于已經(jīng)發(fā)生CIPN且需要繼續(xù)OXA化療的患者，使用GM1同樣可獲益。TJMUCH-GI-001隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照研究：TJMUCH-GI-001隨機(jī)、雙盲、III期對(duì)照研究：?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂（GM1）發(fā)揮作用的機(jī)制：是神經(jīng)節(jié)苷脂的一種，廣泛存在于哺乳類(lèi)動(dòng)物的細(xì)胞膜上，尤以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富，具有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受神經(jīng)毒性物質(zhì)損傷并促進(jìn)神經(jīng)重塑的作用。說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥：

用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

帕金森氏病小結(jié)04CIPN的機(jī)制為感覺(jué)神經(jīng)、自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損傷，最常見(jiàn)感覺(jué)神經(jīng)損傷有遠(yuǎn)端肢體感覺(jué)異常和襪套狀感覺(jué)缺失，本體感覺(jué)受損表現(xiàn)為精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損（扣紐扣、戴耳環(huán)）和感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。鉑類(lèi)、微管蛋白抑制劑、沙利度胺、硼替佐米等是臨床常見(jiàn)的引起CIPN的藥物。度洛西汀對(duì)于紫杉和鉑類(lèi)所致CIPN是唯一被ASCO推薦用于CIPN治療的藥物，國(guó)內(nèi)尚無(wú)預(yù)防和治療CIPN的指南推薦。國(guó)內(nèi)對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在奧沙利鉑導(dǎo)致的CIPN研究中取得了一定的成績(jī)，我們?nèi)云诖诓煌[瘤患者群體和多中心之間開(kāi)展更大樣本的多中心臨床試驗(yàn)。目前沒(méi)有高質(zhì)量的研究表明使用任何藥劑有效預(yù)防CIPN。并建議不要向接受神經(jīng)毒性癌癥治療的患者提供任何CIPN預(yù)防藥物。目前有關(guān)CIPN的研究成果并不盡人如意。參考文獻(xiàn)05KandulaT,FarrarMA,KiernanMC,etal.Neurophysiologicalandclinicaloutcomesinchemotherapy-inducedneuropathyincancer[J].ClinicalNeurophysiology,2017,128(7):1166-1175.SmithEML，PangH，CirrincioneC，etal.：CRA9013：CALGB170601：AphaseIIIdoubleblindtrialofduloxetinetotreatpainfulchemotherapy–inducedper