現(xiàn)代制藥中的綠色工藝

現(xiàn)代制藥中的綠色工藝主講人：傅彪

西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院1整理ppt現(xiàn)代制藥中的綠色工藝一.制藥工藝學(xué)的研究對象與內(nèi)容二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn)三.制藥工程技術(shù)的理解四、現(xiàn)代制藥中的為什么要綠色工藝？五、生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法〔重點(diǎn)、考點(diǎn)〕六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品〔重點(diǎn)、考點(diǎn)〕七、技術(shù)創(chuàng)新推動綠色制藥八、各大跨國藥企獲美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎一覽表(制藥工藝)2整理ppt一.制藥工藝學(xué)的研究對象與內(nèi)容1.化學(xué)制藥工藝學(xué)研究對象：化學(xué)類藥物研究內(nèi)容：化學(xué)藥物的合成原理；工藝路線設(shè)計、選擇、評價與中試放大；生產(chǎn)過程的技術(shù)和管理；“三廢〞的防治2.中藥制藥工藝學(xué)研究對象：中藥、天然藥物研究內(nèi)容：前處理、提取、別離純化、濃縮、枯燥理論根底是傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論3.生物制藥工藝學(xué)研究對象：生物技術(shù)藥物(多肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、生物活性代謝產(chǎn)物、天然活性化合物及類似物)研究內(nèi)容：發(fā)酵、前處理、提取、別離純化、濃縮、枯燥3整理ppt二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn)1.高度的科學(xué)性、技術(shù)性現(xiàn)代化的儀器設(shè)備〔精密、連續(xù)、自動〕；先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)；高效的管理手段2.分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不同工序具有相對固定的人員配置；從藥品的生產(chǎn)到臨床試驗(yàn)、流通都有嚴(yán)格的質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)3.生產(chǎn)過程復(fù)雜、品種繁多原輔料種類繁多，僅輔料就有60多種；產(chǎn)品種類繁多；制造過程多反響單元、多反響步驟，且經(jīng)常幾個反響單元串聯(lián)；具有副反響，且反響復(fù)雜；溶劑種類多，其中局部是危險品4.生產(chǎn)過程的連續(xù)性不同工序間必須協(xié)調(diào)，符合一定的生產(chǎn)比例；不同工序間在時間上必須統(tǒng)籌安排5.高投入、高產(chǎn)出研發(fā)資金投入量大，一些國家僅次于國防科研的資金投入，居其他民用工業(yè)之首；高產(chǎn)出和高效益4整理ppt三.制藥工程技術(shù)的理解藥物探索藥物臨床研究制藥工程技術(shù)藥物產(chǎn)品藥品消費(fèi)需求

1.制藥工程技術(shù)的地位和作用2.科學(xué)、技術(shù)、工程的區(qū)別和聯(lián)系〔1〕科學(xué)以發(fā)現(xiàn)為核心、技術(shù)以創(chuàng)造為核心、工程以建造為核心〔2〕科學(xué)成果：概念、定律、理論、論文等；技術(shù)成果：創(chuàng)造、專利、配方等；工程成果：產(chǎn)品、設(shè)施等〔3〕科學(xué)活動主體是科學(xué)家、技術(shù)活動主體是創(chuàng)造家、工程活動主體是企業(yè)家、工程師和工人

5整理ppt四、現(xiàn)代制藥中的為什么要綠色工藝？？？

事故悲劇1984年12月2日午夜到3日凌晨，美國聯(lián)合碳化公司(UnionCarbide)在印度博帕爾的農(nóng)藥廠，因管理混亂、操作不當(dāng)，致使地下儲罐內(nèi)的劇毒物甲基異氰酸酯因壓力升高而爆炸外泄，造成近兩萬人死亡，20多萬人受害，5萬人失明，受害面積40平方公里，數(shù)千頭牲畜被毒死，對環(huán)境造成了難以補(bǔ)救的破壞。該事件是迄今為止世界上最嚴(yán)重的化學(xué)災(zāi)難，對當(dāng)時化學(xué)界造成巨大震撼。6整理ppt四、現(xiàn)代制藥中的綠色工藝綠色化工工藝：在制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時應(yīng)有效利用(最好可再生)原料,消除廢物和防止使用有毒的和危險的試劑和溶劑。而今天的綠色化工是指能夠保護(hù)環(huán)境的化工工藝技術(shù).它可通過使用自然能源,防止給環(huán)境造成負(fù)擔(dān)、防止排放有害物質(zhì).利用太陽能為目的的光觸媒和氫能源的制造和儲藏技術(shù)的開發(fā)，并考慮節(jié)能、節(jié)省資源、減少廢棄物排放量。

綠色化學(xué)工藝流程7整理ppt五、生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法〔一〕重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝〔二〕優(yōu)化工藝條件〔三〕改進(jìn)操作方法〔四〕采用新技術(shù)

8整理ppt〔一〕重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝1.在重新設(shè)計藥品的生產(chǎn)工藝時應(yīng)盡可能選用無毒或低毒的原輔材料來代替有毒或劇毒的原輔材料，以降低或消除污染物的毒性。氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化劑制異丙醇鋁，后改用三氯化鋁，減少汞污染氯霉素的合成9整理ppt〔一〕重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝2.在重新設(shè)計生產(chǎn)工藝時，簡化合成步驟，可以減少污染物的種類和數(shù)量，從而減輕處理系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，有利于環(huán)境保護(hù)。西他列汀(sitagliptin，)：從不對稱催化氫化到無金屬催化的生物酶工藝。西他列汀10整理ppt西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成西他列汀作用：西他列汀是默沙東在2006年獲FDA批準(zhǔn)上市的一種降糖藥，是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。西他列汀的第一代合成方法工藝使用多步反響才能制備API，其中包括引入基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，以及手性胺的定量使用，對催化劑、手性膦配體以及反響條件如溶劑、溫度、壓力、反響時間等工藝要求嚴(yán)格，這些都不可防止地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學(xué)原那么的。

11整理ppt西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成多么復(fù)雜的過程？？〔五步驟〕12整理ppt西他列汀的第二代合成方法——不對稱催化合成在第二代的合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導(dǎo)，可以直接進(jìn)行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學(xué)活性的-氨基酰胺，高度立體選擇性ee值高達(dá)98％，并成功實(shí)施了工業(yè)化生產(chǎn)。為此，默沙東制藥獲得了2006年的美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎?！仓恍枰€步驟〕13整理ppt西他列汀的第三代合成方法——生物酶技術(shù)催化合成更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园?，生成的副產(chǎn)物為丙酮。經(jīng)過改進(jìn)的轉(zhuǎn)氨酶與原來的酶相比，轉(zhuǎn)化率提高了25000倍，可在溫和的條件下有效地進(jìn)行不對稱復(fù)原胺化，高度立體選擇性(ee值99.95％)。這一新穎的生物酶催化反響消除了高壓氫化、貴金屬的使用以及隨后的純化過程，綠色化程度更高，收率提高了10％～13％，而廢物減少了19％。為此，默沙東制藥和Codexis又獲得了2021年的美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎。〔僅僅一個步驟〕14整理ppt〔二〕優(yōu)化工藝條件化學(xué)反響的許多工藝條件，如原料純度，投料比，反響時間，反響溫度，反響壓力，溶劑，pH值等，不僅會影響產(chǎn)品收率，而且也會影響污染物的種類和數(shù)量。對化學(xué)反響的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，獲得最正確工藝條件，是減少或消除污染的一個重要手段。乙酰苯胺的硝化：原工藝要求溶于硫酸中，再加混酸進(jìn)行硝化。后研究發(fā)現(xiàn)，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸濃度已經(jīng)夠高，混酸中硫酸可以省去。這樣不但節(jié)省大量硫酸，而且大大減輕污染物的處理負(fù)擔(dān)。15整理ppt〔三〕改進(jìn)操作方法在生產(chǎn)工藝已經(jīng)確定的前提下，可以從改進(jìn)操作方法入手，減少或消除污染物的形成。羅氟沙星合成中的對氯硝基苯氟化反響，原工藝采用DMSO做溶劑。而DMSO沸點(diǎn)與對氟硝基苯沸點(diǎn)接近，難以直接用精餾別離，需用水蒸汽蒸餾才能獲得對氟硝基苯，產(chǎn)生廢水。后改用環(huán)丁砜做溶劑，反響除無機(jī)鹽后，無廢水產(chǎn)生。16整理ppt〔四〕采用新技術(shù)使用新技術(shù)不僅能顯著提高生產(chǎn)技術(shù)水平，而且有時也十分有利于污染物的防治和環(huán)境保護(hù)。藥物中間體4-氨基吡啶：原工藝用鐵粉復(fù)原需大量溶劑醋酸，產(chǎn)生廢水廢渣。現(xiàn)先采用催化加氫復(fù)原，簡化工藝操作，消除環(huán)境污染。17整理ppt六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品全新的抗生素抗病毒終極方案廉價診斷試紙18整理ppt六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品1.全新的抗生素

設(shè)計新型化合物的方法可用來對抗耐藥菌很難想象一個沒有抗生素的世界是什么樣的，不過因?yàn)榇笠?guī)模地濫用抗生素，我們正走近這樣的世界。美國疾病控制與預(yù)防中心表示，僅在美國，每年就有超過23000人因感染抗生素?zé)o法對付的病菌而死亡。英國政府資助的一項(xiàng)研究估計，到2050年，全世界每年會有1000萬人死于耐藥菌。19整理ppt全新的抗生素的合成科學(xué)家正苦苦尋找能殺死超級病菌的新藥，例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素〔macrolide〕。大環(huán)內(nèi)酯是抗生素的一大門類，可以治療一般的細(xì)菌感染，包括肺炎、鏈球菌性咽炎、耳部和皮膚感染，以及性傳播等疾病。哈佛大學(xué)化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授安德魯?邁爾斯和他的團(tuán)隊找到了從頭合成大環(huán)內(nèi)酯的方法。為了合成這種化合物，研究人員把大環(huán)內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)分解成8個根本模塊，然后以新的形式把它們組合起來，利用不同的組合方式調(diào)節(jié)其化學(xué)性質(zhì)。邁爾斯團(tuán)隊在2021年5月發(fā)表于?自然?雜志的論文中表示，他們已經(jīng)合成了超過300種新型化合物。研究人員使用了14種致病細(xì)菌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物可以抑制細(xì)菌，而且有很多可以殺死耐藥菌株。20整理ppt1.全新的抗生素

該研究團(tuán)隊已經(jīng)研究出另外兩類抗生素：林可酰胺類抗生素〔lincosamide〕和氨基糖苷類抗生素〔aminoglycoside〕這類抗生素對革蘭氏陽性菌作用較強(qiáng)，對厭氧菌效果較好。林克酰胺類抗生素能夠與核糖體上的50S核糖體亞基結(jié)合，阻止原核翻譯的進(jìn)行，從而使細(xì)菌死亡。抗生素代表21整理ppt2.抗病毒終極方案〔2021年新創(chuàng)造技術(shù)〕病毒很擅長躲避人造藥物的攻擊，但它們面對罕見基因突變ISG15時卻很無力。帶有這個突變的人能更好地抵御大多數(shù)可以感染人類的病毒——但每1000萬人里只有不到1人攜帶這一突變。該怎么辦呢？抗病毒終極方案〔2021年新創(chuàng)造技術(shù)〕22整理ppt2.抗病毒終極方案〔2021年新創(chuàng)造技術(shù)〕方案一：西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的杜贊?博古諾維奇〔DusanBogunovic〕認(rèn)為，可以模擬這一突變來研發(fā)藥物。如果他想得沒錯，他找到一種可以臨時對抗所有病毒的藥物，讓人不會因感染病毒而生病。而在服藥期間接觸的病毒，病人還會對它們產(chǎn)生終身免疫力〔如果病毒沒有像流感病毒那樣發(fā)生突變〕。方案二：美國博古諾維奇團(tuán)隊為了研究突變抑制病毒的機(jī)理，并找出模擬這一突變的藥物，找到了6個攜帶這一突變的人做實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊為他們的基因組測序，別離了他們的血液和皮膚細(xì)胞。研究人員讓這些細(xì)胞接觸多種病毒，包括寨卡病毒、流感病毒和皰疹病毒，24小時后，這些細(xì)胞里的病毒數(shù)量比正常細(xì)胞要低幾個數(shù)量級。23整理ppt3.廉價診斷試紙一個發(fā)著高燒的病人來到了非洲農(nóng)村的一家診所。診斷結(jié)果可能是從輕度傷寒到埃博拉的任何一種疾病。即使這家診所有驗(yàn)血設(shè)施，也需要幾天時間才能獲得結(jié)果。

那么醫(yī)生該怎么辦呢？是開抗生素處方還是要求隔離病人？廉價診斷試紙

對埃博拉、肺結(jié)核等疾病的廉價快速的篩查方法，可以挽救偏遠(yuǎn)貧窮地區(qū)病人的生命，這些測試只需要幾美元，使用前也都不需要特殊訓(xùn)練。24整理ppt3.廉價診斷試紙非營利機(jī)構(gòu)DiagnosticsForAll正在等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)他們在非洲使用肝功能血檢測試。比爾及梅琳達(dá)?蓋茨基金會資助的高智創(chuàng)造〔IntellectualVentures，位于美國華盛頓州〕，正在研究超敏感瘧疾測試和結(jié)核診斷尿檢工具。華盛頓大學(xué)的生物工程教授保羅?耶格爾〔PaulYager〕也在研發(fā)一套檢測血液中埃博拉病毒蛋白的工具。這些診斷工具的核心是試紙，上面蝕刻或覆蓋了可以別離、濃縮和混合液體的結(jié)構(gòu)。紙本身就可以吸收血液和尿樣等液體，所以樣本可以不依賴外力就流過檢測設(shè)備。試紙上的結(jié)構(gòu)可以引導(dǎo)液體稀釋，并發(fā)生識別病原體或疾病標(biāo)記物所需的化學(xué)反響。診斷試紙25整理ppt七、技術(shù)創(chuàng)新推動綠色制藥

第77屆原料藥會期間，在“2021〔第六屆〕中國國際工業(yè)生物技術(shù)大會〞等以環(huán)保節(jié)能為主題的專題研討會上，國內(nèi)外環(huán)保技術(shù)公司攜帶各自的環(huán)保新技術(shù)悉數(shù)亮相，吸引了制藥企業(yè)的目光。這些技術(shù)包括環(huán)保集成蒸發(fā)脫鹽技術(shù)、高效脫氫技術(shù)和高級氧化技術(shù)、MVR蒸發(fā)器在治理制藥廢水中的應(yīng)用、VTU高級氧化作用技術(shù)等。26整理ppt八、各大跨國藥企獲美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎一覽表(制藥工藝)1999生物催化法生產(chǎn)抗痙攣候選藥物L(fēng)Y3001642000有效生產(chǎn)抗病毒藥物更昔洛韋ganciclovir2002重新設(shè)計并實(shí)施綠色工藝生產(chǎn)舍取林Sertraline2004開展紫杉醇的綠色合成法paclitaxel2005重新設(shè)計并實(shí)施環(huán)保新工藝生產(chǎn)阿瑞吡坦aprepitant2006新穎綠色新工藝生產(chǎn)糖尿病新藥