肺鱗癌免疫治療進展

肺鱗癌免疫治療進展病例特征患者李某，71歲,PS評分1分2021.9以“咳嗽伴痰中帶血半月余〞為主訴入院半月前開始出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，當?shù)亟o予對癥、抗炎治療效差胸片提示：右肺不規(guī)那么腫物吸煙史40年，40支／天；否認腫瘤家族史入院查體：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大右上肺呼吸音減低2整理ppt入院檢查〔胸部CT2021.9.14〕右肺上葉不規(guī)那么腫塊影，邊緣欠清，強化欠均，腫塊實性不分大小約為41mm41mm，邊緣見不規(guī)那么空洞影?？v膈見多發(fā)淋巴結(jié)影，強化欠均，局部相互融合，短徑約29mm。3整理ppt入院檢查

頭顱MRI：雙側(cè)額葉、頂葉及半卵圓中心斑點狀缺血性脫髓鞘改變未見明顯轉(zhuǎn)移征象彩超：肝左葉小囊腫膽、胰、脾未見異常雙側(cè)腎上腺未見異常未見轉(zhuǎn)移征象4整理ppt入院檢查

〔ECT2021.9.15〕5整理ppt纖維支氣管鏡檢查

〔2021.9.16〕右肺上葉支氣管口粘膜浸潤、肥厚6整理pptCT引導下肺穿刺活檢〔2021.9.23〕右肺：鱗癌，小灶性區(qū)伴腺樣分化免疫組化：CK+，Vim-，Ki-67+約70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+，TTF-1-，CD10-，Pax-8-，RCC-，CK20-/灶+，PSA-，Villin-/小灶+，Hepa-，CD56-7整理ppt一線治療如何選擇？8整理ppt一線治療方案的選擇2021.9-2021.11同步化放療化療方案EPVP-1650mg/m2d1-d5，d29-d33DDP50mg/m2d1，d8，d28，d36胸部放療腫瘤局部及淋巴結(jié)引流區(qū)域：6MV-X線IMRTDT46Gy/23f縮野放療：6MV-X線IMRTDT16Gy/8f療效評價:PR〔接近CR〕出現(xiàn)II度中性粒細胞減少，I度貧血9整理ppt治療前后影像學比照2021.9.142021.11.062021.12.282021.9.1910整理ppt治療前后影像學比照2021.9.142021.11.062021.12.282021.9.1911整理ppt治療前后影像學比照2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.1912整理ppt治療前后影像學比照2021.9.142021.11.062021.12.282021.9.1913整理ppt治療前后影像學比照2021.9.142021.11.062021.12.282021.9.1914整理ppt下一步治療如何選擇？穩(wěn)固治療觀察等待其他15整理ppt2021.3復發(fā)、轉(zhuǎn)移右肺上葉軟組織結(jié)節(jié)伴周圍空洞，較前范圍增大；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；縱隔及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)，較前增大；心包及右側(cè)胸腔少量積液。16整理ppt是否需要進一步行基因檢測?目前診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期)17整理pptASCO2021指南：考慮用EGFRTKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應(yīng)該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFRTKI還是一線使用化療藥物治療。ESMO2021指南：進行個體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進行組織學診斷和分子檢測在疾病進展時應(yīng)考慮重新檢測NCCN2021指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌/混合組織學類型肺癌的治療強調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出“多重/下一代測序工程應(yīng)該包含這2個靶點的檢測〞原發(fā)肺癌診療標準2021版：對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時常規(guī)進行EGFR及ALK基因突變檢測，檢測前應(yīng)有送檢標本的質(zhì)控〔包括亞型確認及樣本量確認〕多部指南均強調(diào)治療前進行基因檢測18整理ppt1.組織形態(tài)學診斷基于臨床與組織學的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學因素為個體患者選擇可用的藥物2.分子學診斷存檔的FFPE標本存檔的組織標本切割或顯微切割核酸抽提DNA與RNA現(xiàn)有的個體化治療（靶向治療V1.0）：單分子學檢測為患者選擇特定的藥物進化的個體化藥物（靶向治療V2.0）更高靈敏度和通路的方法進行多靶點檢測為患者選擇有效的藥物治療未來的個體化治療（個體化治療）高通量測序法應(yīng)用基因組資料為患者制訂個體化的治療方案具有代表性的技術(shù)：單個生物標志物檢驗：?SangerDNA測序或焦磷酸測序?RT-PCR?FISH?IHC多靶點檢驗：?基于PCR的SNapShot?基于PCR大規(guī)模陣列SNP檢測初始高通量技術(shù)：?SNP/CNVDNA微陣列?RNA微陣列?表觀遺傳修飾下一代測序：?全基因組或外顯子組捕獲測序(DNA)?全或有針對性的轉(zhuǎn)錄測序(RNA)?表觀遺傳學分析單基因檢測多基因檢測NGS檢測LiT,etal.JClinOncol.

2021Mar10;31(8):1039-49.

新鮮組織如何進行肺癌的個體化檢測？19整理ppt肺癌八基因檢測〔2021.4〕----野生型20整理ppt最終診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期)EGFRALK野生型下一步治療如何選擇？21整理ppt晚期肺鱗癌可選擇的治療方案22整理pptCheckMate-063:

Nivolumab單藥治療先前治療過的肺鱗癌Primaryendpoint:ORRandDoRbyIRC(July2021databaselock)RizviNA,etal.LancetOncol.2021;16:257-265.IIIB/IV期肺鱗癌;

≥2個系統(tǒng)治療;

ECOGPS0-1(N=140)Nivolumab

3mg/kgIVQ2W(n=117)治療直到進展或不可耐受毒性n=95responseevaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmedrespondersAlivePtsBestReductionFromBaseline

inTargetLesion(byIRC)(%)OutcomeIRCAssessment

(n=95)ORR,%(95%CI)15(9-22)MedianDoR,mos(95%CI)NR

(8.3-NR)Ongoingresponse,n/N(%)13/17(77)Mediantimetoresponse,mos(range)3.3(2.2-4.8)MedianOS,mos(95%CI)8.2(6-11)1-yrOS,%(95%CI)41(32-50)18-moOS,%

(95%CI)27(19-35)23整理pptCheckMate-063:探索性分析PD-L1表達和ORR、OS的關(guān)系86可評估標本(76可評估)SubgroupsORR,%(n/N)Overall15(17/117)PD-L1≥1%20(9/45)<1%13(4/31)≥5%24(6/25)<5%14(7/51)Indeterminate/notevaluable30(3/10)MosOS(%)0369121518212427020406080100<1%≥1%NotevaluableRizviNA,etal.LancetOncol.2021;16:257-265.MedianOS,

Mos(95%CI)Events,n/NPD-L1<1%8.3(5.6-15.6)23/31PD-L1≥1%10.1(5.5-16.8)32/45Notevaluable13.0(1.1-20.8)8/1024整理pptCheckMate-017:Nivolumabvs多西他賽二線治療肺鱗癌開放、隨機III期研究IIIB/IV期肺鱗癌;接受過1個含鉑化療方案治療失敗;ECOGPS0-1(N=272)Nivolumab(n=135)

3mg/kgIVq2wDocetaxel(n=137)

75mg/m2IVq3wBrahmerJ,etal.NEnglJMed.2021May31.[Epubaheadofprint]10080604020003691215182124MosProbabilityofSurvival

(%ofPts)MedianOS,Mos(95%CI)

9.2(7.3-13.3)6.0(5.1-7.3)Nivolumab

DocetaxelHR:0.59(95%CI:0.44-0.79);P<.0011-YrOS,Mos(95%CI)

42(34-50)24(17-31)25整理pptCheckMate-017:

PD-L1表達和ORR、OS的關(guān)系PD-L1ExpressionLevel*ORR,?%<1%≥1%<5%≥5%<10%≥10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193InteractionPvalue0.940.290.64MedianOS,Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1%PD-L1ExpressionLevel5%PD-L1ExpressionLevel10%PD-L1ExpressionLevelNivolumabPD-L1+NivolumabPD-L1-DocetaxelPD-L1+DocetaxelPD-L1-PD-L1≥1%PD-L1<1%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9MedianOS,MosPD-L1≥5%PD-L1<5%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1MedianOS,MosPD-L1≥10%PD-L1<10%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS(%)*Percentmembranousstainingin≥100tumorcells.

?CR+PRperRECISTv1.1criteriaconfirmationofresponserequired(investigatorassessment).NivolumabwasFDAapprovedinmetastaticsquamousNSCLConorafterprogressionwithplatinum-basedchemotherapybasedondatafromCheckMate-063and-01726整理pptKEYNOTE-001:

Pembrolizumab治療NSCLC的I期研究GaronEB,etal.NEnglJMed.2021;372:2021-2028.初治或經(jīng)治的晚期NSCLC

(N=495)PembrolizumabIV2mg/kgq3w(n=6)強制留取腫瘤組織標本PembrolizumabIV10mg/kgq3w(n=287)PembrolizumabIV10mg/kgq2w(n=202)CR,PR,SDPD,不能耐受的AE,或研究者決定繼續(xù)原劑量治療每9周評價療效出組ORRPts,nAllCohorts,%(95%CI)Total49519.4(16.0-23.2)Treatmentnaive10124.8(16.7-34.4)Previouslytreated39418.0(14.4-22.2)Nonsquamous40118.7(15.0-22.9)Squamous8523.5(15.0-34.0)主要終點:ORR(RECIST)次要終點:免疫相關(guān)的療效標準(irRC)27整理pptKEYNOTE-001:Pembrolizumab療效與PD-L1表達PFSOS100806040200PFS(%)100806040200OS(%)02468101214161820222426Mos04812162024Mos28PS≥50%(n=119)PS<1%(n=76)PS1-49%(n=161)PS≥50%(n=119)PS<1%(n=76)PS1-49%(n=161)ORRPts,nAllCohorts,%(95%CI)PercentPD-L1staining≥50%7345.2(33.5-57.3)1%to49%10316.5(9.9-25.1)<1%2810.7(2.3-28.2)GaronEB,etal.NEnglJMed.2021;372:2021-2028.PembrolizumabwasFDAapprovedinmetastaticNSCLCexpressingPD-L1,asdeterminedbyanFDA-approvedtest,withdiseaseprogressiononorafterplatinum-containingchemotherapybasedondatafromKEYNOTE-00128整理pptKEYNOTE-001:組織學類型和抗腫瘤活性TPS≥50%TPS1-49%TPS<1%TotalnORR,

%(95%CI)nORR,%(95%CI)nORR,%(95%CI)NORR,%(95%CI)Overall14438.2

(30.2-46.7)18511.9

(7.6-17.4)8010.0

(4.4-18.8)55020.2

(16.9-23.8)Squamous2450.0

(29.1-70.9)2917.2

(5.8-35.8)130.0

(0.0-24.7)9526.3

(17.8-36.4)Non-squamous11735.9

(27.2-45.3)15311.1

(6.6-17.2)6512.3

(5.5-22.8)44619.1

(15.5-23.0)HellmanMD,etal.WCLC2021.Abstract3057.048121620242832020406080100MosPFS(%)6SquamousTPS≥50%TPS1-49%TPS<1%10.3(1.9-15.7)6.0(4.1-8.2)3.5(2.0-6.2)MedianPFS,Mos(95%CI)242913172161183632001000000000000TPS≥50%TPS1-49%TPS<1%048121620242832020406080100MosOS(%)242913202410161578125022000000000000TPS≥50%TPS1-49%TPS<1%SquamousTPS≥50%TPS1-49%TPS<1%14.0(8.3-15.7)9.2(6.0-NR)15.8(3.4-NR)MedianOS,Mos(95%CI)29整理pptPOPLAR:Atezolizumab比照Docetaxel在經(jīng)治的進展期NSCLC主要終點:PD-L1–選擇和ITT人群的OS次要終點:safety,PD-L1–選擇和ITT人群的PFS,ORR,DoR局部進展或轉(zhuǎn)移性NSCLC；ECOGPS0-1；含鉑化療方案治療失敗(N=287)Atezolizumab1200mgIVq3w(n=144)Docetaxel75mg/m2IVq3w(n=143)按照PD-L1在免疫細胞表達(0vs1vs2vs3),組織學分型(鱗癌vs非鱗癌),和治療線數(shù)(二線vs三線)分層SpiraAI,etal.ASCO2021.Abstract8010.II期研究30整理pptPOPLAR:ORR和OSMedianOS,Mos(Range)TC3orIC3(n=47)TC2/3orIC2/3(n=105)TCorIC1/2/3(n=195)TC0orIC0(n=92)Atezolizumab15.5(9.8-NE)15.1(8.4-NE)11.5(11.0-NE)9.7(8.6-12.0)Docetaxel11.1(6.4-14)7.4(6.0-12.5)9.2(7.3-12.8)9.7(6.7-11.4)HR(95%CI)

Pvalue0.49(0.22-1.07)0.0680.54(0.33-0.89)0.0140.63(0.40-0.85)0.0051.12(0.64-1.93)0.871TC3orIC3TC1/2/3orIC1/2/3TC0andIC0TC2/3orIC2/3ITTSpiraAI,etal.ASCO2021.Abstract8010.

VansteenkisteJ,etal.ESMO2021.AbstractLBA14.38403020100ORR

(%)Atezolizumab(n=144)Docetaxel(n=143)132215181881015155031整理pptPOPLAR:組織學分層的OSEvent/ptratio:Squamous69%(63%foratezolizumab,75%fordocetaxel)Nonsquamous56%(49%foratezolizumab,62%fordocetaxel)VansteenkisteJ,etal.ESMO2021.AbstractLBA14.10.1(6.7-14.5)15.5(9.8-NE)12.6(9.7-16.4)8.6(5.4-11.6)10.9(8.8-13.6)9.7(8.6-12.0)AtezolizumabDocetaxelMedianOS,Mos(95%CI)SquamousNonsquamousITT97(34)190(66)N=287Subgroupn(%)0.2120.690.800.73FavorsatezolizumabFavorsdocetaxelHR**UnstratifiedHRforsubgroupsandstratifiedHRforITT.DatacutoffMay8,2021.32整理ppt如果不保持警惕,可能導致更嚴重的免疫治療相關(guān)性AEs肺肺炎間質(zhì)性肺疾病急性間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性神經(jīng)病變脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病格林·巴利綜合癥重癥肌無力肝臟肝炎,自身免疫性GastrointestinalColitisEnterocolitisNecrotizingcolitisGIperforation皮膚剝脫性皮炎多形性紅斑Stevens-Johnson綜合癥中毒性表皮壞死溶解癥白癜風脫發(fā)免疫治療相關(guān)的免疫性AEs眼葡萄膜炎虹膜炎胃腸結(jié)腸炎小腸結(jié)腸炎壞死性結(jié)腸炎胃腸穿孔腎臟自身免疫性腎病腎衰內(nèi)分泌甲狀腺機能減退甲狀腺功能亢進腎上腺功能不全垂體炎33整理pptPD-1/PD-L1抑制劑免疫介導的毒性VilladolidJ,etal.TranslLungCancerRes.2021;4:560-575.WeberJS,etal.JCl