分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移

USP分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移一.分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義二.分析方法驗(yàn)證三.分析方法確認(rèn)四.分析方法轉(zhuǎn)移五.總結(jié)驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義USP<1225>:分析方法驗(yàn)證是一個(gè)按照已建立的實(shí)驗(yàn)室研究來證明方法的性能參數(shù)符合期望的分析應(yīng)用要求的過程ICHQ2(R1):分析方法驗(yàn)證的目標(biāo)是闡明分析方法適用于它所期望的應(yīng)用目的FDA工業(yè)指南：方法驗(yàn)證是一個(gè)闡述分析方法適合于其使用目的的過程SFDA(驗(yàn)證)：證明任何操作規(guī)程(或方法)，生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)驗(yàn)證：驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義<1225>:USP-NF所收載方法的使用者不需要驗(yàn)證這些方法的準(zhǔn)確性和可靠性，但需要確認(rèn)這些方法在實(shí)際使用條件下的適應(yīng)性<1225>:簡(jiǎn)而言之：是相關(guān)數(shù)據(jù)而不是重復(fù)驗(yàn)證過程<1226>:確認(rèn)包括所涉及方法的性能參數(shù)，如那些在本章節(jié)中描述的FDA：出現(xiàn)在USP中的方法被認(rèn)為已驗(yàn)證，如果作為已批準(zhǔn)的ANDA的一部分，它們也被認(rèn)為是驗(yàn)證過的對(duì)于法定方法，廠家必須闡明該方法在實(shí)際使用情況下的狀態(tài)確認(rèn)：驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義<1224>:方法轉(zhuǎn)移是一個(gè)文件化的過程，用于確定一個(gè)實(shí)驗(yàn)室(接收方)有能力使用來源于另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室(轉(zhuǎn)移方)的分析方法，由此保證接收方有知識(shí)和能力來應(yīng)用該分析方法，以達(dá)到預(yù)期的效果<1224>將非法定方法從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，即為分析方法轉(zhuǎn)移

通常不適用于法定方法，但可以參考轉(zhuǎn)移：USP分析方法種類類別Ⅰ—用于原料藥中主要成分或藥物制劑中

活性成分(包括防腐劑)定量測(cè)試類別Ⅱ—用于原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解成分

定量和限度測(cè)試類別Ⅲ—用于性能參數(shù)測(cè)試(如：溶出度、釋

放度)類別Ⅳ—鑒別測(cè)試分析方法驗(yàn)證-------常規(guī)要求USP：在驗(yàn)證開始階段將待驗(yàn)證的目的清晰的表述出來是十分必要的ICH：分析方法的目標(biāo)應(yīng)能很清晰地被理解，因?yàn)樗鼘⒅鲗?dǎo)那些驗(yàn)證參數(shù)被評(píng)估分析方法驗(yàn)證-------常規(guī)要求Example：1.原料藥XXX的新生產(chǎn)工藝已被開發(fā)，本方法是針對(duì)原料A色譜純度測(cè)定的HPLC方法，在供應(yīng)商相關(guān)HPLC方法的基礎(chǔ)上開發(fā)。本HPLC方法驗(yàn)證按照ICHQ2B指南進(jìn)行。2.為驗(yàn)證原料A中殘留溶劑(丙酮,二氯甲烷,甲醇)檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性和可靠性，依據(jù)ICH指導(dǎo)原則，制定本方案。分析方法驗(yàn)證-------常規(guī)要求驗(yàn)證實(shí)施所需的條件應(yīng)明確提出Example：液相測(cè)定儀器、設(shè)備試劑對(duì)照品色譜條件驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案包括：

使用目的和分析方法描述

涉及的性能參數(shù)列表

適當(dāng)?shù)慕邮軜?biāo)準(zhǔn)

源于法規(guī)要求的復(fù)核和批準(zhǔn)人簽名

驗(yàn)證方案起草一個(gè)適合的驗(yàn)證方案，應(yīng)考慮：

分析方法的目的性能參數(shù)列表的選擇

基于以下方面考慮的適當(dāng)?shù)慕邮軜?biāo)準(zhǔn)

---使用目的(定性/定量)---歷史要求---來自研發(fā)部門針對(duì)QC/法定方法進(jìn)行的預(yù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)驗(yàn)證方案----性能參數(shù)典型的性能參數(shù)包括：●專屬性●檢測(cè)限●定量限●線性●范圍●準(zhǔn)確度●精密度(重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性)●耐用性●系統(tǒng)適用性性能參數(shù)----線性線性方程：Y=a+kxa---Y軸截距：背景干擾(≤標(biāo)準(zhǔn)溶液響應(yīng)值的n%)k---斜率r2---線性相關(guān)系數(shù)回歸線的離均差平方和SStotal=SSexplained+SSunexplainedr2=SSexplained/SStotal性能參數(shù)----線性藥物X中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定目的：檢測(cè)含量在0.05%—2%的各種雜質(zhì)樣品：藥物X用流動(dòng)相配制成1mg/mL對(duì)照溶液：藥物X用流動(dòng)相配制成0.002mg/mL(0.2%)接受標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)性r2≥0.999Y軸截距≤標(biāo)準(zhǔn)溶液響應(yīng)值的20%性能參數(shù)----線性藥物X雜質(zhì)水平的線性原始數(shù)據(jù)性能參數(shù)----線性性能參數(shù)----線性線性數(shù)據(jù)是否達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)？預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)是否合適？相關(guān)系數(shù)R2=0.9994＞0.999Y-截距：355.49＜（1863×20%=373）性能參數(shù)----線性性能參數(shù)----線性線性/準(zhǔn)確度---在0.5-2%范圍，應(yīng)在±n%或F值RSD≤n%響應(yīng)因子F對(duì)濃度C作圖性能參數(shù)----系統(tǒng)適用性相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)標(biāo)準(zhǔn)溶液的重復(fù)進(jìn)樣系統(tǒng)重復(fù)性的評(píng)價(jià)---對(duì)于要求不超過2.0%的，測(cè)試物進(jìn)樣5次---對(duì)于要求大于2.0%的，測(cè)試物進(jìn)樣6次---對(duì)于主藥成分在1.0—2.0%---有關(guān)物質(zhì)在5.0—15.0%分析方法確認(rèn)USP<1226>:驗(yàn)證：使用確定好的樣品對(duì)分析方法進(jìn)行挑戰(zhàn)確認(rèn)：使用確定的方法對(duì)試驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行挑戰(zhàn)，包

括以下因素：----分析員----設(shè)備----試劑----其他因素常規(guī)測(cè)試一般不需要確認(rèn)(水分、重金屬、熾灼殘?jiān)?針對(duì)原料藥和輔料進(jìn)行確認(rèn)的數(shù)據(jù)要求(包括但不限于以下項(xiàng)目)方法種類類別I類別Ⅱ類別Ⅲ類別Ⅳ定量限度HPLC/GCPP,S,LOQS,LOD---SSpectro.orcolorimetPP,LOQS,LOD---STitrationPP---------TLC---S,LOQS,LOD---SGelElectro---S,LOQS,LOD---SP-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-檢測(cè)限；LOQ-定量限精密度專屬性線性針對(duì)制劑產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)的數(shù)據(jù)要求

(包括但不限于以下項(xiàng)目)方法種類類別I類別Ⅱ類別Ⅲ類別Ⅳ定量限度HPLC/GCP,S,LP,S,LOQS,LODPSSpectro.orcolorimetP,LP,LOQS,LODPSTitrationP,LP---------TLC---S,LOQS,LOD---SGelElectro---S,LOQS,LOD---SP-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-檢測(cè)限；LOQ-定量限精密度專屬性線性確認(rèn)過程沒有通用的確認(rèn)方案按所寫的進(jìn)行測(cè)試全驗(yàn)證確認(rèn)分析方法轉(zhuǎn)移什么時(shí)候需要進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移？---研發(fā)實(shí)驗(yàn)室至QC實(shí)驗(yàn)室---A場(chǎng)地至B場(chǎng)地(同一公司內(nèi)部或不同公司之間)---QC實(shí)驗(yàn)室至合同實(shí)驗(yàn)室---A儀器至B儀器到目前為止還沒有官方發(fā)布的關(guān)于分析方法轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)移方式方法轉(zhuǎn)移比較測(cè)試共同驗(yàn)證驗(yàn)證/重驗(yàn)證轉(zhuǎn)移免除比較測(cè)試---目的：表明驗(yàn)證過的方法在兩個(gè)或更多實(shí)驗(yàn)室使用的一致性---比較測(cè)試是最常用的方法轉(zhuǎn)移方式---用已驗(yàn)證過的方法進(jìn)行---不需要挑戰(zhàn)所有驗(yàn)證參數(shù)；是比較性研究---兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相同的樣品(集)：

1.選擇有良好批均勻性的樣品

2.確保樣品在所有實(shí)驗(yàn)室都在預(yù)定的時(shí)間范圍內(nèi)得到檢驗(yàn)

3.對(duì)于用于降解研究的方法，使用含有在定量限或更高水平雜質(zhì)的樣品比較測(cè)試---數(shù)據(jù)評(píng)估---觀察所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)：確保數(shù)據(jù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)確保在各實(shí)驗(yàn)室之間的偏差和平均值相符并和以往的經(jīng)驗(yàn)符合確保沒有偏移比較測(cè)試---數(shù)據(jù)評(píng)估---常用的用于設(shè)定可接收標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)：

T-test

F-test

ANOVA(單因素方差分析)

f2(溶出度)

RSD共同驗(yàn)證---接收方作為驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的一員，參加轉(zhuǎn)移方的實(shí)驗(yàn)室間共同驗(yàn)證---當(dāng)方法未被完全驗(yàn)證時(shí)---通則<1225>法定方法驗(yàn)證提供了指導(dǎo)，以說明哪些參數(shù)適合用于驗(yàn)證測(cè)試---接收方實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證數(shù)據(jù)將包含在方法驗(yàn)證報(bào)告中作為方法轉(zhuǎn)移的證據(jù)重驗(yàn)證---接收方重復(fù)部分或全部驗(yàn)證試驗(yàn)來挑戰(zhàn)適用的驗(yàn)證性能參數(shù)---這種方式更費(fèi)時(shí)，更難發(fā)現(xiàn)存在于兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室、操作人員及儀器間的差異---不能保證實(shí)驗(yàn)室間測(cè)試方法的等效性轉(zhuǎn)移免除接收方實(shí)驗(yàn)室能在不進(jìn)行跨實(shí)驗(yàn)室比較測(cè)試的情況下使用檢測(cè)方法何時(shí)使用：---新產(chǎn)品配方與現(xiàn)有產(chǎn)品類似，且接收方已有這樣的分析經(jīng)驗(yàn)---轉(zhuǎn)移的方法與現(xiàn)在已使用的方法相同或類似---負(fù)責(zé)產(chǎn)品開發(fā)、驗(yàn)證或日常分析的轉(zhuǎn)移方人員調(diào)職于接收方總結(jié)：轉(zhuǎn)移方法轉(zhuǎn)移已驗(yàn)證？能轉(zhuǎn)移免除嗎？有接收方嗎？能用比較測(cè)試嗎？共同驗(yàn)證重驗(yàn)證轉(zhuǎn)移免除比較測(cè)試NOYesYesYesYesNONO方法轉(zhuǎn)移要素---培訓(xùn)---方案---檢驗(yàn)規(guī)程---設(shè)施和儀器---樣品和標(biāo)準(zhǔn)品---轉(zhuǎn)移報(bào)告培訓(xùn)---轉(zhuǎn)移方應(yīng)對(duì)接收方提供培訓(xùn)，或者接收方須在轉(zhuǎn)移方案批準(zhǔn)前進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)可能需要解決的問題---培訓(xùn)依據(jù)開發(fā)的階段、方法的復(fù)雜程度以及對(duì)于相關(guān)儀器的經(jīng)驗(yàn)---涵蓋盡可能多的檢驗(yàn)程序相關(guān)的技術(shù)項(xiàng)目包括安全事項(xiàng)和方法的注意事項(xiàng)---對(duì)培訓(xùn)和分析員的確認(rèn)進(jìn)行記錄方案---在分析方法轉(zhuǎn)移執(zhí)行前應(yīng)討論、商定并起草精心設(shè)計(jì)的方案---方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.范圍

2.轉(zhuǎn)移方和接收方的職責(zé)與責(zé)任

3.檢驗(yàn)規(guī)程

4.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和接受標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)規(guī)程---檢驗(yàn)規(guī)程應(yīng)包含充分的細(xì)節(jié)及明確的指導(dǎo)，使得經(jīng)過培訓(xùn)的分析員能夠毫無困難的執(zhí)行---應(yīng)由明確規(guī)定重復(fù)次數(shù)以及進(jìn)樣順序---如果有完整或者部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)，此信息應(yīng)提供給接收方，包括任何檢測(cè)相關(guān)的技術(shù)細(xì)節(jié)設(shè)施和儀器---接收方應(yīng)確保設(shè)施和儀器經(jīng)過恰當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)和確認(rèn)，并確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)符合相關(guān)的法規(guī)和內(nèi)部實(shí)驗(yàn)室通則的要求---一個(gè)經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的系統(tǒng)適用性測(cè)試能幫助發(fā)現(xiàn)儀器的問題樣品和標(biāo)準(zhǔn)品---盡量使用法定標(biāo)準(zhǔn)品---當(dāng)涉及的實(shí)驗(yàn)室處于不同地理區(qū)域，標(biāo)準(zhǔn)品尤其關(guān)鍵轉(zhuǎn)移報(bào)告當(dāng)分析方法轉(zhuǎn)移完成后，接收方應(yīng)起草方法轉(zhuǎn)移報(bào)告，報(bào)告要包含獲得結(jié)果和可接收標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比以及確認(rèn)接收方是否適合來運(yùn)行此方法的結(jié)論

---兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)應(yīng)一致

---兩組數(shù)據(jù)應(yīng)同方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較

---包含任何對(duì)于方案的修正和偏差，以及這些變化發(fā)生的原因和影響

---應(yīng)由轉(zhuǎn)移方和接收方共同批準(zhǔn)如果不能符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)啟動(dòng)調(diào)查來確定失敗的原因方法轉(zhuǎn)移的程序準(zhǔn)備階段培訓(xùn)階段確認(rèn)階段差異分析Summary<1225>分析方法驗(yàn)證：分析方法用于非藥典物質(zhì)或使用替代方法測(cè)試藥典物質(zhì)<1226>分析方法確認(rèn)：第一次使用USP方法測(cè)定藥典物質(zhì)需進(jìn)行方法確認(rèn)<1224>分析方法轉(zhuǎn)移：將非法定方法從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至另一個(gè)試驗(yàn)室Summary