血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI的臨床藥學(xué)特征

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕的臨床藥學(xué)特征1編輯pptACEI被一致推薦過(guò)去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕治療心血管病的價(jià)值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級(jí)預(yù)防，并寫(xiě)入國(guó)內(nèi)外指南之中。?2021ESH/ESC高血壓管理指南??2021AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)聲明：高血壓控制的有效途徑??2021年成人高血壓治療指南?〔JNC-8〕?2021ACCF/AHA心力衰竭管理指南??2007中國(guó)慢性心衰指南?………一致推薦ACEIACEI的地位2編輯pptACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類(lèi)ACE的活性部位中，其中一個(gè)含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失?，F(xiàn)有的ACE抑制劑與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類(lèi)：代表藥物：開(kāi)博通研發(fā)時(shí)間：1981代表藥物：雷米普利、

賴(lài)諾普利等研發(fā)時(shí)間：1985-1991代表藥物：蒙諾研發(fā)時(shí)間：1991巰基類(lèi)ACEI羧基類(lèi)ACEI膦酸基類(lèi)ACEI3編輯pptACEI藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物半衰期（h）經(jīng)腎排泄（%）劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法巰基類(lèi)

卡托普利29512.5~100mg,3次/d佐芬普利4.5607.5~30mg,2次/d羧基類(lèi)

貝那普利11885~40mg,1次/db西拉普利10801.25~5mg,1次/d依那普利11885~40mg,1次/db咪達(dá)普利8

2.5~10mg,1次/d賴(lài)諾普利12705~40mg,1次/d培哚普利3~10754~8mg,1次/d喹那普利2~47510~40mg,1次/db雷米普利13~17602.5~10mg,1次/db螺普利1.6503~6mg,1次/d群多普利16~24331~4mg,1次/db膦酸基類(lèi)

福辛普利125010~40mg,1次/db:也可將每日劑量等分成2次服用4編輯ppt喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴(lài)諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低1.DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低各種ACEI的組織親和力5編輯ppt雷米普利：藥代能力優(yōu)異6編輯ppt1008060402000.11101001000心肌ACE活性的抑制(%)雷米普利卡托普利賴(lài)諾普利依那普利濃度(μmol/L)1.AmJCardiol1993;72:25H雷米普利以較低的ACEI血漿濃度實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)雷米普利心肌內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它ACEI，心臟保護(hù)更勝一籌7編輯pptACEI對(duì)于RAS和KKS系統(tǒng)的作用機(jī)制肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增生無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增生基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增生凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEI抑制抑制阻斷ARB抑制轉(zhuǎn)化阻斷降解增加8編輯pptAng-(1-7)的降壓機(jī)制內(nèi)皮依賴(lài)性舒血管作用機(jī)制復(fù)雜，在不同種屬或組織由不同血管活性物質(zhì)介導(dǎo)，如NO、前列腺素、內(nèi)皮源性超極化因子等，產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用、降低血壓，拮抗AngII的作用。非內(nèi)皮依賴(lài)性舒血管作用推測(cè)與抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)有關(guān)與緩激肽〔BK〕的舒血管作用的協(xié)同效應(yīng)9編輯ppt1.FerraioCM,etal.AmJHypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P<0.01高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄〔pmol/mmol肌酐〕Ang-(1-7)有降壓作用10編輯pptACEI的根本藥理作用11編輯ppt血管緊張素原血管緊張素I激肽原ACE失活性〔無(wú)活性的肽〕血管緊張素II腎素PAI-1NO緩激肽NOt-PAACEI對(duì)纖溶平衡系統(tǒng)的作用ACEIACEI能降低PAI-1的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的血小板凝集。12編輯ppt炎癥反響腎單位喪失出球小動(dòng)脈收縮>入球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長(zhǎng)期作用腎小球硬化氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì)↑粘附分子↑趨化因子↑巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)↑PAI-1、TGF-β↑細(xì)胞增生、膠原沉積AngII腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿1.AmJMed.2004;116:263–272循環(huán)RAAS組織RAASAngII過(guò)度激活A(yù)T1高濾過(guò)AngII是高血壓腎臟損傷中的重要生物因子13編輯pptACEI在心衰治療中的應(yīng)用全部階段的患者目前尚無(wú)心臟結(jié)構(gòu)和〔或〕功能異常，但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者-階段A〔IIaA〕、階段B、C、D〔IA〕全部NYHAI、II、III、IV級(jí)患者〔IA〕所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無(wú)病癥的左室收縮功能異?；颊呤堑谝活?lèi)藥物證明能降低心衰的死亡率，是心衰治療的基石。都必須使用ACEI，而且需終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受14編輯ppt39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果

顯示了ACEI對(duì)心衰的顯著益處ACEI組降低24％P<0.001

ACEI降低35％P<0.001因心力衰竭住院或死亡總死亡率1.JAMA,May10,1995;273(18):1450-6ACEI對(duì)心衰有顯著益處15編輯ppt循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：ACEI對(duì)血管性疾病患者的良好保護(hù)作用對(duì)PEACE，HOPE及EUROPA的三項(xiàng)無(wú)LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析1.Lancet.2006;368:581-88.ACE抑制劑組事件（%）對(duì)照組事件（%）風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）P值總體死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA6.16.90.89(0.77-1.02)0.098PEACE7.28.10.88(0.75-1.04)0.13總體7.88.90.86(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死HOPE5.97.50.770.65-0.900.0013EUROPA4.86.20.770.66-0.900.0010PEACE5.35.31.000.83-1.210.98總體5.36.40.820.75-0.910.0001致命、非致命性卒中HOPE3.44.90.680.55-0.840.0003EUROPA1.61.70.960.73-1.270.77PEACE1.72.20.760.56-1.040.089總體2.22.80.770.66-0.890.000416編輯ppt雷米普利顯著降低各種心血管事件和死亡危險(xiǎn)性HOPE研究顯示雷米普利與撫慰劑相比，在降低CV死亡復(fù)合終點(diǎn)，心肌梗死或腦卒中心血管事件方面有顯著優(yōu)勢(shì)P<0.0011.NewEnglandJouranlofMedIcine,January20,2000150017編輯pptSAVEAIRETRACE0204060病死率(%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后3－16天開(kāi)始治療雷米普利顯著降低心梗后病死率1.NEnglJMed.1995;333:1670-1676.2.NEnglJMed.1992;327:669-677.3.Lancet.1993;342:821-828.撫慰劑18編輯pptACEI：6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證的抗高血壓藥1.JAMA.2003;289:2560-257219編輯pptAECI，有效保護(hù)腎單位1.JClinInvest.1986Jun;77(6):1993-2000.未治療ACEI其他降壓藥動(dòng)物試驗(yàn)，高血壓模型，隨機(jī)分為未治療〔1、4組〕、ACEI〔2、5組〕、氫氯噻嗪+利血平+肼屈嗪〔3、6組〕治療12周腎小球毛細(xì)

血管透明樣變腎小球毛細(xì)

血管透明樣變20編