第二章 新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法課件

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法一、新農(nóng)藥研究中先導(dǎo)化合物的概念及重要性二、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一般途徑三、隨機(jī)合成篩選四、類(lèi)同合成五、天然產(chǎn)物模型六、生物合理設(shè)計(jì)本章內(nèi)容要點(diǎn)第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第一節(jié)新農(nóng)藥研究中先導(dǎo)化合物的概念及重要性

新農(nóng)藥的研制過(guò)程大體上可分為“研究”與“開(kāi)發(fā)”兩個(gè)階段,如圖

2-1。

研究階段

先導(dǎo)化合物大量化合物篩選生物活性

先導(dǎo)優(yōu)化

開(kāi)發(fā)階段

應(yīng)用開(kāi)發(fā)安全性評(píng)價(jià)選定新品種工業(yè)化開(kāi)發(fā)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)

最佳侯選化合物商品化淘汰淘汰淘汰登記注冊(cè)專利申請(qǐng)一、先導(dǎo)化合物的概念圖2-1

新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)過(guò)程示意圖第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

所謂先導(dǎo)化合物(Leadcompound)

，是指通過(guò)生物測(cè)定，從眾多的化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農(nóng)藥活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的發(fā)展?jié)摿Γ梢杂米髌鹗佳芯磕Ｐ?，?jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開(kāi)發(fā)出新農(nóng)藥品種。申報(bào)注冊(cè)

先導(dǎo)化合物又稱為母體化合物（mothercompound）、原型化合物（prototype）、關(guān)鍵化合物（keycompound）或線索化合物（cluecompound）。

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法1.正確選定先導(dǎo)化合物能夠提高開(kāi)發(fā)成功率；2.正確選定先導(dǎo)化合物能夠節(jié)省研究開(kāi)發(fā)的成本。二、先導(dǎo)化合物在新藥研究開(kāi)發(fā)中的重要性第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一般途徑一、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要四種途徑

非定向途徑

隨機(jī)篩選(合成)

先導(dǎo)化合物

定向途徑

天然活性物質(zhì)模型

農(nóng)藥品種代謝、作用機(jī)理研究類(lèi)同合成

生物合理設(shè)計(jì)先導(dǎo)優(yōu)化

圖2-2

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑

RandomsynthesisNaturalbioactiveproductmodelanaloguesynthesisBiorationaldesign第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、選定和優(yōu)化程序隨機(jī)合成篩選

類(lèi)同合成

天然活性物質(zhì)模型

生物合理設(shè)計(jì)

先導(dǎo)（母體）產(chǎn)生

一次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化

最佳候選物1

先導(dǎo)展開(kāi)

二次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化

最佳候選物2

先導(dǎo)展開(kāi)n次先導(dǎo)化合物

先導(dǎo)優(yōu)化最佳候選物n

應(yīng)用開(kāi)發(fā)安全性評(píng)價(jià)商品化新農(nóng)藥品種RandomsynthesisAnaloguesynthesisNaturalbioactiveproductmodelBiorationaldesign圖2-3

先導(dǎo)化合物產(chǎn)生、展開(kāi)、優(yōu)化程序第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法最初發(fā)現(xiàn)具有生物活性的母體化合物稱為先導(dǎo)產(chǎn)生（leaddiscovery）,亦即第一次先導(dǎo)化合物。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，衍生一系列類(lèi)似化合物的過(guò)程稱為先導(dǎo)優(yōu)化（leadoptimization），由此可選出侯選化合物，從而開(kāi)發(fā)出新的品種。

反復(fù)進(jìn)行多次的結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生更高層次的先導(dǎo)化合物，這個(gè)過(guò)程稱為先導(dǎo)展開(kāi)（leaddevelopment）。

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第三節(jié)隨機(jī)合成篩選

一、概述隨機(jī)合成(randomsythesis)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物經(jīng)常采用的經(jīng)典途徑,發(fā)現(xiàn)的活性化合物完全是依靠機(jī)遇,化合物活性和生化機(jī)制是不可預(yù)測(cè),又稱隨機(jī)篩選(randomscreening)。如噻嗪酮(buprofezin)的開(kāi)發(fā)第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-4

噻嗪酮的開(kāi)發(fā)過(guò)程第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法咪唑啉酮ALS抑制劑的研究開(kāi)發(fā)

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-5

鄰苯二甲酰亞胺類(lèi)化合物的合成路線第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-6第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖

2-7第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-8

咪唑啉酮模式結(jié)構(gòu)第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-9第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法二、隨機(jī)合成篩選的分子設(shè)計(jì)思路2.設(shè)計(jì)和合成各種新穎的雜環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu);3.立體化學(xué)結(jié)構(gòu)思路。

在隨機(jī)合成中，分子設(shè)計(jì)思路的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)即新的分子骨架方面。設(shè)計(jì)的思路應(yīng)著重考慮以下幾個(gè)領(lǐng)域：1.在分子結(jié)構(gòu)中引入過(guò)去農(nóng)藥分子中少見(jiàn)的元素，包括金屬和非金屬元素;第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法三、隨機(jī)合成篩選的特點(diǎn)1.總特征：非定向性和廣泛性2.優(yōu)點(diǎn)：思路廣闊，發(fā)現(xiàn)新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的機(jī)會(huì)多，一旦成功則發(fā)揮潛力的余地大，有利于開(kāi)辟新的品種領(lǐng)域。3.缺點(diǎn)：工作量大、投資多，相對(duì)成功率較低，尤其是進(jìn)入20世紀(jì)80年代以來(lái)，靠隨機(jī)合成篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物越來(lái)越困難。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法四、組合化學(xué)(combinationalchemistry)

采用組合化學(xué)方法進(jìn)行新藥創(chuàng)制研究包括三個(gè)關(guān)鍵步驟：化合物庫(kù)的合成；生物活性篩選；活性化合物結(jié)構(gòu)鑒定。

與傳統(tǒng)的合成、篩選技術(shù)相比，組合化學(xué)技術(shù)具有下述特點(diǎn)：第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法1.組合化學(xué)技術(shù)打破了傳統(tǒng)的合成化學(xué)觀念，不再以單個(gè)化合物為目標(biāo)逐個(gè)地進(jìn)行合成，而是采用相似的條件，一次性同步合成千萬(wàn)個(gè)化合物，即合成一個(gè)化合物庫(kù)(圖2-10);

2.與組合化學(xué)合成相配合的是高度集合、高效率的庫(kù)群方式生物活性篩選，而不是對(duì)每一個(gè)化合物進(jìn)行生物測(cè)定(圖2-11);3.組合化學(xué)在分析鑒定產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)方面也與傳統(tǒng)入法不同，其特點(diǎn)是：a.后分析b.少分析c.無(wú)分析(圖2-11)。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-10

經(jīng)典合成與組合化學(xué)比較第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-11

組合庫(kù)的合成、篩選和結(jié)構(gòu)識(shí)別第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第四節(jié)類(lèi)同合成一、概述

類(lèi)同合成亦稱衍生物合成，可分為兩個(gè)層次。其中低層次的類(lèi)同合成就是“模仿分子”（metoo），高層次的類(lèi)同合成在分子設(shè)計(jì)上有兩條主要途徑，一是亞結(jié)構(gòu)連接法(Substructurelinkway)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)來(lái)改變結(jié)構(gòu)。

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-12磺酰脲類(lèi)除草劑的類(lèi)同合成

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-13三唑類(lèi)殺菌劑的類(lèi)同合成第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-14

氨基甲酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法二、亞結(jié)構(gòu)拼接法（Substructurelinkway

）圖2-15

苯甲?；孱?lèi)殺蟲(chóng)劑第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

亞結(jié)構(gòu)拼接法是將兩種或更多的已知活性結(jié)構(gòu)片斷進(jìn)行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，目的是將作用方式相同或不同的兩種分子的活性部分連接在一起，以增強(qiáng)或產(chǎn)生新的藥效，或者提高其選擇性作用。拼接合成的新的生物活性分子也稱為攣藥（twinpesticide）。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法圖2-16

芳氧苯氧丙酸類(lèi)除草劑第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法三、生物（電子）等排體

1.概念的提出（演化發(fā)展過(guò)程）：

“生物電子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“電子等排性”（Isosterism）發(fā)展和延伸而來(lái)。

1919年，Langmuir提出“電子等排體”（Isostere）的概念，即凡是具有相同數(shù)目的原子和相同數(shù)目電子，并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團(tuán)（離子）稱為電子等排體。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。

第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

Hinsberg于1916年提出“環(huán)等價(jià)部分”（Ringequivalents）概念，即當(dāng)芳香環(huán)的等價(jià)部分相互替代，不會(huì)顯著地改變理化性質(zhì)，如-S-與-CH=CH-，-N=與-CH=為兩對(duì)環(huán)等價(jià)部分。此后，Hückel將Hinsberg的等價(jià)概念推廣到其他有機(jī)和無(wú)機(jī)物，認(rèn)為CH3-、CH2=和CH≡分別與F、O、N相當(dāng)而可以相互替代。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法表2-1

Grimm的氫化物取代規(guī)律（Hydridedisplacementlaw）

CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2+CH3NH3OH3+CH4NH4+氫化物取代規(guī)律（Hydridedisplacementlaw）具有相同價(jià)電子數(shù)但不同原子數(shù)的基團(tuán)的理化相似性。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

1932年Erlenmeyer將電子等排體的概念進(jìn)一步擴(kuò)大：凡原子、離子和分子的外圍電子數(shù)目相等者均為電子等排體（表2-2）；并首次將電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來(lái)，用其解釋電子等排體生物活性的相似性。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

表2-2基于外圍電子數(shù)目的電子等排體外圍電子數(shù)目45678N+P+S+As+Sb+PAsSbSSeTePHClBrISHPH2ClHBrHIHSH2PH3第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

1951年Friedman將“生物等排體”定義為：符合最廣大的電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物。

1974年Hansch提出了新的生物等排定義：在同一標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中能引起相似的生化或藥理作用的基團(tuán)（立體性、電性、疏水性等一些重要性質(zhì)也相似）均是生物等排體。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

1979年Thornber將“生物電子等排體”(bioisostere)定義為：具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)。

2.生物電子等排體的分類(lèi)生物電子等排體可分為經(jīng)典等排體和非經(jīng)典等排體。Grimm的氫化物取代規(guī)律和Erlenmeyer所定義的電子等排體被認(rèn)為是經(jīng)典的電子等排體，分為一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)和環(huán)內(nèi)等價(jià)五大類(lèi)（表2-3）。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法表2-3經(jīng)典的電子等排體類(lèi)型等排體一價(jià)二價(jià)三價(jià)四價(jià)環(huán)內(nèi)等價(jià)物-X（X為鹵素），-OH，-NH2，-CH3，-SH，-PH2-O-，-S-，-Se-，-CH2-，-NH-，-CO2R，-COSR，-CONHR，-COCH2R-CH=，-N=，-P=，-As=C，Si，N+，P+-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH-，-N=第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

非經(jīng)典等排體主要為Hansch所定義的等疏水性、等電性或等立體性并具有相似生物活性的生物等排體，因此，非經(jīng)典的電子等排體包括的范圍非常廣泛（表2-4）。第二章新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的基本思路、途徑和方法

表2-4

非經(jīng)典的電子等排體鹵素

FClBrICF3CNSCNN（CN）2C（CN）3

羥基

OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH（CN）2

醚

-O--S（O）n-=N-CN=N-COR=N（CN）2

硫脲亞胺-N=-C（CN）=

共軛雙鍵

-（CH=CH）n-羧酸基團(tuán)

CO2HSO2NHRSO3HPO（OH）OEtPO（OH）NH2CONHCN

第二章