肺栓塞診治進展課件

肺栓塞診治進展——

急性肺栓塞危險分層與治療(1)

肺栓塞診治進展一、意義急性肺血栓栓塞癥（急性肺栓塞）的臨床譜較廣，其表現(xiàn)主要決定于肺栓塞的面積、發(fā)展速度、原心肺功能狀態(tài)、肺血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)體液反應等。輕者2-3個肺段可無任何癥狀，重者15-16個肺段可發(fā)生休克或猝死。病情的輕重直接關系到患者的預后和治療策略的選擇，因此，近年十分重視急性肺栓塞的危險分層。肺栓塞診治進展

二、急性肺栓塞危險分層的血流動力學基礎（一）肺循環(huán)阻力增加：決定于栓子的大小、并存的心肺疾病和神經(jīng)體液反應等。后者可來自血小板釋放的五羥色胺，血漿凝血酶和組織釋放的組胺等所參與的肺血管阻力的增加。肺泡低氧也可能部分地引起肺血管收縮，增加肺血管阻力。原無心肺疾病的患者急性肺栓塞肺動脈平均壓可接近40mmHg,而原有肺動脈高壓者收縮壓可達80mmHg。肺栓塞診治進展

（二）右心室后負荷突然增加，引起右心室急性擴張，運動機能減弱，三尖瓣環(huán)擴大致三尖瓣反流，最后可發(fā)生右心衰竭。當右心室最初受累時血壓可維持正常12～48小時，給人以血流動力學穩(wěn)定的假象，爾后可突然發(fā)生對升壓藥反應不良的低血壓和心臟停搏。壓力負荷過重引起的右心室增大和心室間隔左移，致使左心室舒張功能障礙，影響左心室充盈。肺栓塞診治進展

（三）

心室間隔左移：由于壓力負荷過重引起右心室增大，心室間隔左移，是心室間相互依賴的表現(xiàn)。甚至在收縮末期左室開始松弛后，右心室收縮仍在繼續(xù)，使心室間隔變平，然后凸向左心室腔，伴隨室間隔矛盾運動，改變了正常圓形的左心室腔。由于心室間隔移位引起的左室舒張功能障礙，減少了左心室的擴張性，損傷了舒張過程的左室充盈，左房收縮增強，導致DopplerA峰突出，大于E峰。

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（四）右冠狀動脈血流減少：右心室壓力升高，室壁張力增加，擠壓右冠狀動脈，使心內(nèi)膜下灌注減少，心肌供氧下降，引發(fā)心肌缺血及右心室微梗死。血清肌鈣蛋白水平升高，右心室負荷過重也使前B-型鈉尿肽和B型鈉尿肽含量增加。

急性肺栓塞的血流動力學反應可以無任何變化，也可有不同程度的右心室功能不全，伴正常血壓、低血壓以及心源性休克、猝死等。肺栓塞診治進展

肺血管阻力

肺動脈高壓

右心室后負荷右心室擴張右心室收縮功能不全右室壁張力心室間隔左移左心室順應性左心室前負荷右心室缺血每搏量冠狀血流心排血量低血壓/低灌注

較大肺栓塞引起血流動力學紊亂的病理生理學肺栓塞診治進展

三、危險分層的評估

（一）臨床評估1.格式塔（gestalt）方法：整體直觀評估。2.日內(nèi)瓦預后評估指數(shù)：為8點（分）得分系統(tǒng)，有6個預后不良指標：癌瘤和低血壓各為2分；心力衰竭、既往有深靜脈血栓形成（DVT）、動脈低氧血癥及血管多普勒檢查證實有DVT各為1分。積分越多預后越不好。肺栓塞診治進展

（二）

右心室功能不全的評估1.體征方面：頸靜脈充盈，三尖瓣反流性雜音及肺動脈瓣關閉音（P2）增強。2.心電圖：呈SⅠQⅢTⅢ型，新的右束支傳導阻滯，TV1-4倒置。以上心電圖改變多反映大塊肺栓塞引起的右心室擴張。3.胸部CT：肺動脈擴張，右心室增大，呈“馬鞍狀”或近端大的肺栓塞。

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4.放射性核素肺灌注顯像：核素肺灌注缺損占全部肺段數(shù)的30%或以上者，預測右心室運動機能減弱的敏感性為92%，小于30%者多無右心室運動機能減弱。

右室射血分數(shù)？肺栓塞診治進展

5.超聲心動圖：是分層和右心室功能不全評價的最重要技術(shù)方法?？梢娪倚氖覕U張，右心室/左心室舒張內(nèi)經(jīng)比率＞1.0,右心室游離壁（特別是中段）運動機能減弱，右心室功能下降伴右心室后負荷增加和右心室搏出功下降，多普勒估測肺動脈壓升高，心室間隔左移，收縮期室間隔矛盾運動，左心室舒張充盈障礙（A/E比率＞1）等。急性肺栓塞有以上一項即可診斷急性右心室功能不全。

根據(jù)209例連續(xù)肺栓塞超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞有以下四種情況：（1）休克或心臟停搏（13%）；（2）低血壓無休克（9%）；（3）正常血壓右心室功能不全（31%）；（4）正常血壓正常右心室功能（47%）。肺栓塞診治進展肺栓塞診治進展

四、危險分層與預后從預后的觀點，超聲心動圖檢查可把肺栓塞分為3組：（1）低危險肺栓塞組：血壓正常無右心室功能不全，住院病死率＜4%；（2）次大塊肺栓塞組：右心室功能不全血壓正常，住院病死率為5%～10%；（3）大塊肺栓塞組：右心室功能不全伴低血壓或心源性休克，住院病死率近30%。

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超聲心動圖右心室功能不全是急性肺栓塞早期死亡的獨立，強有力的預測因子。

超聲心動圖死亡間接預測因子有三尖瓣反流率增加，＞2.6m/s提示肺動脈收縮壓升高，中心靜脈壓增高引起擴張的下腔靜脈吸氣回陷變小。有報道，右心室運動機能減弱組肺栓塞復發(fā)率為13%，而運動正常組為0%。肺栓塞診治進展

五、危險分層與治療

（一）

右心室功能不全伴血壓下降或并發(fā)心源性休克的大塊肺栓塞組，如無溶栓禁忌證，應積極迅速地給予溶栓治療或在某些情況下實施介入或外科血栓摘除術(shù)。

國內(nèi)常用的溶栓方案是（1）尿激酶（UK）20000U/體重（Kg）/2h,靜脈泵入或滴注；（2）重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）50～100mg/2h,靜脈泵入或滴注。前者有效率為86.1%，無大出血并發(fā)癥。溶栓治療時間窗通常在肺栓塞發(fā)病或復發(fā)后2周內(nèi)實施，溶栓治療開始越早，療效越好。溶栓后常規(guī)繼以抗凝治療（肝素、華法令）。肺栓塞診治進展

（二）

血壓正常無右心室功能不全的急性肺栓塞低危險組，如無抗凝禁忌證，應一律給予抗凝治療。首先應用普通肝素或低分子量肝素，后者對靜脈血栓栓塞癥（VTE）的治療效果至少不比前者差，也不增加出血發(fā)生率。劑量一般按體重給予（如依諾肝素1mg/kg），不需血凝監(jiān)測。普通肝素多主張靜脈滴注,負荷劑量為2000～3000U/h，繼以1000U/h維持。根據(jù)aPTT(為對照值的1.5～2.0倍)調(diào)整肝素劑量。啟用肝素后，給予口服抗凝藥，最常用的是華法林(首劑為3mg),直到PTINR達2.0～3.0,停用肝素。VTE標準抗凝期限為6個月，特發(fā)性VTE（無手術(shù)或外傷誘因者）或并發(fā)肺動脈高壓患者，抗凝時間宜適當延長或終身抗凝。肺栓塞診治進展

（三）

血壓正常而右心室功能不全的次大塊肺栓塞，是溶栓治療抑或抗凝治療，意見尚不一致。一篇有關的薈萃分析表明，各家結(jié)果不一，認為，在未得到更多有價值的資料以前，右心室功能不全本身并不是溶栓治療的適應證。Hamel等報道，根據(jù)單中心回顧性（1992-1997年）資料，128例大塊肺栓塞血流動力學穩(wěn)定，有右心室功能不全的患者，將其分為兩組：（1）溶栓組64例；肝素組64例。結(jié)果溶栓組肺灌注顯像好轉(zhuǎn)率為54%，肝素組為42%；兩組肺栓塞復發(fā)率均為4.7%；出血溶栓組為15.6%，顱內(nèi)出血4.7%，死亡6.25%，而肝素組無出血和死亡者，結(jié)論是對本組患者不支持溶栓療法。

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而MAPET-3雙盲試驗比較了256例rt-PA+肝素組與單純肝素組治療右心室功能不全無休克患者的療效,結(jié)果顯示，單純肝素組主要終點發(fā)生率為25%，而rt-PA+肝素組為10%﹝P＜0.006〕，也無顱內(nèi)出血發(fā)生。而在2454例肺栓塞患者登記中有304例接受了溶栓治療，顱內(nèi)出血發(fā)生率為3.0%，顯示兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率差別之大。肺栓塞診治進展

根據(jù)歐洲肺栓塞指南和最大一組溶栓試驗，建議纖溶治療不應僅僅限于有休克的肺栓塞患者，也應用于不增加出血風險，血壓正常的右心室功能不全的患者。明智的選擇是，入院后密切觀察，延期做出溶栓決定。對有高風險出血者（包括高齡）應予抗凝治療，出血風險較小者應盡早溶栓。

根據(jù)我們的經(jīng)驗，用UK20000U/Kg/2h和rt-PA50～100mg/2h溶栓方案，治療該組患者是安全有效的，如無禁忌證，應積極實施溶栓療法，以盡快恢復肺組織灌注和右心室功能，以及減少肺栓塞復發(fā)。肺栓塞診治進展

無休克

休克BNP肌鈣蛋白BNP肌鈣蛋白

超聲心動圖無RV功能不全RV功能不全

單純抗凝考慮溶栓或血栓剝脫術(shù)

華法令目標值（INR2．0～3．0）6個月PE由外科或創(chuàng)傷引起者停止抗凝抗凝特發(fā)性PE患者繼續(xù)無限期危險分層與治療策略示意圖注：BNPB-型鈉尿肽RV右心室PE肺栓塞肺栓塞診治進展

深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis,DVT）

（2）

阜外心血管病醫(yī)院程顯聲肺栓塞診治進展

肺動脈血栓栓塞癥（Pulmonarythromboembolism,PTE肺栓塞）是一致死性心肺疾病，其發(fā)生絕大多數(shù)與深靜脈血栓形成（DVT）血栓脫落有關。一般講，DVT是源，PTE是果。DVT與PTE應視為同一疾病過程的兩種表現(xiàn)，故將他們共同稱為靜脈血栓栓塞?。╲enousthromboembolism,VTE）。DVT是一內(nèi)科問題！肺栓塞診治進展

一、

Virchow學說

約在100年前，Virchow就提出了著名的DVT發(fā)病三要素，即靜脈損傷、血流緩慢及血液異常。當今賦予了新的內(nèi)涵：（1）靜脈損傷已不只限于靜脈組織結(jié)構(gòu)的損傷，還有深層次的內(nèi)皮及其功能損害所引起的一系列分子水平的改變；（2）血流緩慢可使靜脈瓣局部產(chǎn)生缺氧引起內(nèi)膜損傷，炎癥介子表達，白細胞黏附、遷徙和局部凝血因子積聚以及凝血抑制因子耗損，使靜脈管腔易于形成血栓；（3）血液異常通過內(nèi)源性和組織因子途徑激活一系列酶原，引發(fā)凝血過程，最后由凝血酶原復合物形成血栓?？傊?，近代對DVT病因的研究有兩個突出特點：（1）Virchow理論由于分子生物學技術(shù)的發(fā)展，豐富和深化了DVT三大要素的內(nèi)涵；（2）單獨三個病因因素之一并不一定會引起臨床事件，而幾個危險因素的共同參與才可能促使血栓形成。肺栓塞診治進展

二、DVT的高危因素

發(fā)生率：尸檢35%～52%，造影：1．6%。1．內(nèi)在因素：（1）蛋白C缺陷，2%～5%，年輕患者10%～15%（2）蛋白S缺陷，人群0．1%，占DVT5%～6%（3）抗凝血酶Ⅲ，15%～30%（我國）（4）組織因子途徑抑制物，⑴LeidenⅤ因子；⑵凝血酶原基因變異（5）高同型半胱胺酸血癥（6）P-選擇素與血小板活化2．年齡3．制動4．手術(shù)與創(chuàng)傷肺栓塞診治進展

2．疾病因素：

（1）DVT病史，23%～26%有DVT史（2）DVT中19%～30%有惡性腫瘤，腫瘤中15%有DVT（3）系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡抗凝物34%，抗心肌磷脂抗體44%（4）女性特殊情況：①妊娠DVT0．1%～0．7%②口服避孕藥與雌激素治療，25%DVT與避孕藥有關肺栓塞診治進展

三、DVT的診斷

（一）DVT的臨床因素：既往有VTE病史、惡性腫瘤、年齡＞70、肥胖、長期臥床、有內(nèi)科疾病、做外科手術(shù)、ICU重癥患者、妊娠或分娩、卒中、心肌梗死、靜脈曲張、口服避孕藥、抗精神病藥及旅行等。肺栓塞診治進展

（二）DVT可能的臨床情況（Wells評分體系）：

既往有DVT病史、活動性腫瘤、偏癱或不全偏癱、石膏固定或制動、近期臥床>3天、4周內(nèi)的大手術(shù)、肢體局部疼痛、全腿腫脹、一側(cè)小腿腫脹比對側(cè)粗〉2cm、凹陷性水腫、側(cè)枝表淺靜脈顯現(xiàn)、除DVT外其他疾病不可能或不太可能。有上述任何一條為1分，最后一項為2分。積分為0分或〈1分者為低度可能；1-2分者為中度可能；≥3分者為高度可能。最近對Wells評分體系做了修改，將原低中高三種可能性合并成兩種，即0-1分為低可能性，≥2分為高可能性。肺栓塞診治進展

（三）Wells評分體系結(jié)合D-二聚體測定評估：對臨床低可能性的患者用膠乳凝集法測定D-二聚體正常，可以安全地排除DVT，敏感性為87.5%，特異性為76.9%，3個月VTE發(fā)生率為0.5%。用低敏感膠乳凝聚法測定D-二聚體可能會漏診一些DVT患者，他們需要進一步做靜脈超聲多普勒檢查，以明確診斷。用高敏感性的ELISA或放免測定方法，如結(jié)果正常，可有效排除臨床低度和中度可能性的患者，其診斷的敏感性為97.7%，特異性較低僅為45.7%，3個月VTE的發(fā)生率為0.4%。肺栓塞診治進展

（四）用于DVT診斷的實驗室檢查，還有CT、MRI、血管多普勒、放射性核素靜脈造影和下肢阻抗容積波圖等方法。肺栓塞診治進展

四、DVT的治療積極治療DVT不僅能減少患者的痛苦及其以后的并發(fā)癥，而且也是最有效的預防PTE的重要步驟。

（一）DVT的治療目的：1.減少肢體癥狀的嚴重性和時間；2.預防發(fā)生PTE；3.減少靜脈血栓形成的復發(fā)；4.預防血栓形成后綜合征。（二）DVT的具體治療：肺栓塞診治進展

1.抗凝治療：

是DVT的標準治療方法。旨在防止血栓進展（15%～50%）和/或血栓復發(fā)。長期抗凝多用于近端靜脈血栓形成，也用于腓靜脈血栓形成。根據(jù)循證醫(yī)學的證據(jù)：（1）如對有癥狀的腓靜脈血栓形成僅用數(shù)日普通肝素，不繼以長期抗凝，約20%癥狀性血栓擴展和/或復發(fā)；（2）皮下小劑量普通肝素（5000Ubid）代替長期口服維生素K拮抗劑，結(jié)果小劑量普通肝素組無效，VTE復發(fā)率為47%；（3）4～6周抗凝治療比3個月抗凝治療重要血栓復發(fā)事件增多。

用于長期抗凝治療的藥物首選維生素K拮抗劑（如華法林），有禁忌證者改用普通肝素或LMWH，而妊娠或癌癥患者用LMWH則更安全有效。

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（1)抗凝療法的期限：

長期口服炕凝藥的期限應個體化確定，主要決定于停止治療后VTE復發(fā)的危險和繼續(xù)抗凝出血的風險，以及費用等因素。DVT長期抗凝的合理期限，依以下6種情況而不同：①繼發(fā)于一時性危險因素的首次DVT，抗凝治療3個月；②癌癥患者第一次DVT，抗凝時間至少6個月，經(jīng)常是無限期的；③特發(fā)性或合并凝血因子異常的DVT，需無限期抗凝；④復發(fā)性DVT，抗凝時間宜適當延長，應＞6個月；⑤孤立的遠端DVT或高危出血的DVT，宜較短期抗凝，一般≯3個月；⑥是PTE抑或DVT，PTE患者VTE復發(fā)危險與近端DVT相似，然而，初發(fā)為PTE患者約60%的復發(fā)仍為PTE，而初發(fā)是DVT患者復發(fā)PTE者僅20%。PTE或DVT抗凝3個月后復發(fā)PTE的病死率約15%，而死于急性DVT者不到2%。病死率前者大于后者2倍，因此有PTE復發(fā)和慢性栓塞性肺動脈高壓的患者，抗凝時間應是無限期的。肺栓塞診治進展

（2）維生素K拮抗劑抗凝的合適強度：VTE患者最初的3-6個月抗凝治療后，繼以長期抗凝，INR目標值是2.0-3.0，并發(fā)大出血每年平均為2%（每年增加2-3倍，或每年絕對增加1.0%-1.5%）。大出血中約10%是致死性的，每年約0.2%。有報道，3個月的標準強度抗凝治療后隨機分二組，低強度組：INR1.5-1.9（370例），常規(guī)強度組：2.0-3.0（369例），平均隨診2.3年。低強度組VTE每年復發(fā)率為1.9%,標準強度組為0.6%；大出血分別為0.96%和0.93%。而低強度組與安慰劑組比較，VTE年復發(fā)率前者為2.6%，后者為7.2%。研究提示，華法林抗凝預防VTE復發(fā)低強度組比安慰劑組有效，而比標準強度組差，且不減少出血發(fā)生率。另一組試驗比較了華法林INR2.0-3.0與3.1-4.0預防抗磷脂抗體陽性和既往有血栓栓塞史患者的效果，平均隨診2.7年，標準強度組血栓栓塞復發(fā)率為2/58例（3.4%），高強度組為6/56例（10.7%），未顯示提高抗凝強度能提高血栓保護作用，且重要出血達20%之多，故口服維生素K拮抗劑最佳抗凝強度推薦INR為2.0-3.0。肺栓塞診治進展

抗凝治療出血的危險性因人而異，受個體特征所影響，諸如年齡、合并癥（既往胃腸道出血、卒中、慢性腎臟疾病、轉(zhuǎn)移腫瘤、酒精相關疾病或糖尿病等）及并用抗血小板藥物等?？鼓委煹某跗诔鲅ｋU性最大，抗凝難以調(diào)控也易于發(fā)生出血。遺傳因素，如細胞色素P450系統(tǒng)多態(tài)性可能增加維生素K拮抗劑出血的敏感性?？鼓委?個月后，無DVT發(fā)病誘因、小于60歲，無出血危險因素的VTE患者長期抗凝每年發(fā)生大出血的危險約為1%。肺栓塞診治進展（3）口服維生素K拮抗劑替代藥物各種皮下注射肝素方案已用于因某些原因不能應用維生素Ｋ拮抗劑的患者。普通肝素和LMWH治療DVT都有效，多數(shù)選用LMWH，用藥方便.每天1-2次，且不必監(jiān)測，也可用于妊娠患者。LMWH長期抗凝（3-6個月）治療DVT，至少與維生素K拮抗劑同樣有效，對癌癥患者預防VTE復發(fā)比華法林更好，病死率兩藥相似。第七次美國胸科醫(yī)師會議（2003年）制訂的《抗血栓溶栓指南》建議合并癌癥的DVT患者長期應用KMWH至少3-6個月。其他替代維生素K拮抗劑的藥物還有口服直接凝血酶拮抗劑Ximelagalran，預防VTE復發(fā)的有效率為84%，出血無明顯增加。肺栓塞診治進展

（4）長期抗凝VTE復發(fā)與出血應均衡減少

根據(jù)病死率的比較，長期抗凝引起的大出血后果與PTE后VTE復發(fā)的后果相似，并比DVT后VTE復發(fā)后果的嚴重性大2倍。因此，在長期抗凝過程中，若使VTE復發(fā)危險減少>90%，和每年大出血發(fā)生率為2%時，PTE后VTE年復發(fā)危險性必須>1.5%,DVT后=3%，才能抵消致死性出血的后果。肺栓塞診治進展

表1VTE抗凝治療時間指南VTE危險因素 治療時間（INR2.0-3.0）重要的一過性危險因素 3個月較次要的危險因素 6個月無發(fā)病誘因的 無限期無誘因并同時存在孤立性小腿DVT抗凝治療困難 6個月中到高度出血風險不能控制的惡性腫瘤 無限期（優(yōu)選LMWH） 不能控制的腫瘤并同時存在非常高的出血風險附加可逆性誘發(fā)因素 6個月

肺栓塞診治進展2.DVT初始治療的全身溶栓療法理論上，溶栓藥能溶解靜脈栓子，迅速緩解血管堵塞，是治療DVT合適的療法，然而，溶栓使部分堵塞的血管段完全溶解者為50%，完全堵塞的血管段僅為10%。溶栓緩解靜脈早期堵塞的關系并不確切，而且增加溶栓相關的出血?；颊呷缒苎杆匍_始抗凝治療，劑量合適，死亡和早期復發(fā)并不多見。因此，對近端DVT的初始治療，是用溶栓好還是抗凝好，一直存在爭議。6個DVT隨機臨床試驗，做了急性DVT鏈激酶與肝素效果的匯總比較，鏈激酶溶栓效果比肝素大3.7倍，然而大出血發(fā)生率鏈激酶比肝素多2.9倍。最近尿激酶和rt-PA的類似研究，結(jié)果與鏈激酶相似。至于溶栓治療能否減少血栓形成后綜合征尚不肯定。其適應證較一致的看法是，新近發(fā)生的大面積股髂DVT，盡管恰當?shù)厥褂昧烁嗡兀杂兄w壞死危險的患者。

總之，沒有證據(jù)支持在DVT的治療中普遍應用溶栓藥物。一旦啟用了抗凝治療，PTE的病死率僅約1.7%,不值得冒大出血的風險常規(guī)使用溶栓治療。肺栓塞診治進展

3.其他治療：（1）導管引導下溶栓治療（2）開放外科血栓切除術(shù)（3）經(jīng)皮機械血栓切除術(shù)（4）腔靜脈血栓阻斷術(shù)（5）制動肺栓塞診治進展五、DVT的預防策略（一）改變生活方式：避免肥胖、少動及長時間航空旅行，戒煙和控制血壓。（二）機械措施：血管加壓彈力襪，氣壓靴。（三）藥物：1.注射用藥:(1)LMWH(依諾肝素,克賽）40mg,術(shù)前2～12hqd，術(shù)后qd；(達肝素鈉,法安明）5000Uqd；(2)普通肝素術(shù)前開始5000Uq8h，維持APTT正常上限；(3)磺達肝葵鈉(pondaporinux)，Xa間接抑制劑2.5mgqd。2.口服藥：華法林，多于術(shù)后開始，INR2.0～3.0.3.特小劑量阿司匹林，81mgqd.(1)預防心臟病和腦卒中比DVT好；(2)預防DVT的作用微小；(3)第七屆美國胸科醫(yī)師學會抗血栓形成和溶栓療法會議反對對任何VTE患者單用阿司匹林作為預防用藥。4.機械與藥物聯(lián)合方法。

總之，在DVT預防策略方面，基本有兩大類，個體化方法，根據(jù)危險因子分層常規(guī)預防建議，詳見表2。肺栓塞診治進展

表2手術(shù)患者VTE危險分層和無預防情況下VTE的發(fā)病率和推薦預防方法

DVT（%）PTE（%）推薦預防小腿近端癥狀性致命性低危：＜40歲無附加危險因素的小手術(shù)20.40.2＜0.