血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤

血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤（intravascularlargeBcelllymphoma，IVLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的一種罕見亞型，發(fā)病率約0.5/100萬。與其他結(jié)外淋巴瘤不同，IVLBCL的特點為大量腫瘤細(xì)胞聚集在小或中等大小血管管腔，尤其以毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈多見，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、骨髓和肺等器官，而淋巴結(jié)較少受累。2008年WHO淋巴造血組織腫瘤分類將其明確歸類為結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的一個獨立亞型[1]，2022年WHO第五版淋巴造血組織腫瘤新分類（以下簡稱新分類）仍然保留該亞型[2]。既往資料顯示，IVLBCL患者中位生存期約1年，預(yù)后極差[3]。由于IVLBCL臨床少見，對該疾病的認(rèn)識尚未統(tǒng)一，診治尚不規(guī)范。為加強(qiáng)我國臨床醫(yī)師對IVLBCL的認(rèn)知，提高診斷、鑒別診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤專家委員會組織相關(guān)專家參考2007年國際結(jié)外淋巴瘤研究組制定的IVLBCL臨床實踐指南[4]并結(jié)合國內(nèi)外最新的研究進(jìn)展，討論并制定本共識。一、概述IVLBCL由Pfleger和Tappeiner于1959年首次描述，當(dāng)時被稱為血管內(nèi)皮系統(tǒng)性增生性疾病。1986年，Sheibani等通過免疫組織化學(xué)法證實血管內(nèi)異型細(xì)胞為淋巴細(xì)胞起源，將其描述為血管內(nèi)大細(xì)胞淋巴瘤。IVLBCL的中位發(fā)病年齡為64歲，男性稍多見，全身各個臟器均可侵犯[3]。病毒感染（如EB病毒）在IVLBCL發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步確認(rèn)[5,6]。IVLBCL細(xì)胞跨血管遷移和歸巢機(jī)制缺陷導(dǎo)致其生長主要局限于血管內(nèi)壁層，呈現(xiàn)出與其他類型淋巴瘤不同的臨床表現(xiàn)和不良結(jié)局[7,8,9]。二、臨床表現(xiàn)IVLBCL患者半數(shù)以上有B癥狀（不明原因發(fā)熱、盜汗和消瘦等）。因腫瘤細(xì)胞易侵犯全身各個器官的小或中等大小血管，患者可出現(xiàn)因血管阻塞所致一系列復(fù)雜多變的癥狀，是臨床誤診、漏診的重要原因。一項回顧性研究顯示，我國185例IVLBCL中約62%的患者累及2個及以上器官，首發(fā)癥狀高度多樣化[10]。新分類根據(jù)臨床表現(xiàn)將IVLBCL分為三個亞型：經(jīng)典亞型（classicsubtype）、皮膚亞型（cutaneoussubtype）和噬血細(xì)胞相關(guān)亞型（haemophagocyticsubtype）。經(jīng)典亞型常見于西方國家，癥狀與主要受累器官有關(guān)。50%~70%的患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、疼痛、局部器官特異性癥狀或多器官衰竭。30%~40%的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要為腦循環(huán)障礙所致局灶性神經(jīng)功能缺損，因受累部位不同而表現(xiàn)各異，類似于多灶性腦血管病變、腦梗死、脊髓和神經(jīng)根病變、亞急性腦病及外周神經(jīng)疾病或腦神經(jīng)疾病等[11]。皮膚是經(jīng)典亞型最常見的受累部位（30%~40%），但多同時伴有其他器官受累表現(xiàn)，包括腎和腎上腺功能不全、肺動脈高壓、低氧血癥、肺栓塞或呼吸功能衰竭等[11]。即使臨床上無明顯的皮膚病灶，隨機(jī)皮膚活檢、骨髓評估以及經(jīng)支氣管肺活檢也有助于診斷[12,13]。盡管腫瘤細(xì)胞位于血管腔內(nèi)，但5%~10%的病例在外周血涂片中仍能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。皮膚亞型是指病變僅累及皮膚者。皮膚損害最常見的部位為下腹部及下肢等區(qū)域。皮損形態(tài)多樣，包括'橘皮樣'改變、紫色丘疹或結(jié)節(jié)、孤立或聚集呈簇的斑塊和潰瘍，或類似血管內(nèi)栓塞病伴網(wǎng)狀青斑樣損害。該亞型患者往往表現(xiàn)出更有利的臨床特征，包括美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG-PS）評分≤1分和血細(xì)胞計數(shù)正常。盡管多達(dá)30%的患者可能出現(xiàn)全身癥狀，但臨床經(jīng)過相對情性，不同于經(jīng)典亞型[12]。噬血細(xì)胞相關(guān)亞型多見于亞洲國家，患者常表現(xiàn)為多器官功能衰竭、肝脾腫大和全血細(xì)胞減少，骨髓和外周血檢查可檢測到腫瘤細(xì)胞。起病和臨床進(jìn)展均非常迅速。三、檢查IVLBCL的實驗室檢查無特異性，以貧血和（或）血小板減少最常見，通常伴有乳酸脫氫酶升高和（或）低白蛋白血癥。存在不能解釋的血象異常時，需盡快完善多部位骨髓活檢；對于不明原因發(fā)熱者，排除感染、實體腫瘤及自身免疫性疾病后，需盡早對臨床或影像學(xué)檢查顯示的可疑部位行多次多點活檢。隨機(jī)多部位皮膚活檢（randomskinbiopsy,RSB）（強(qiáng)調(diào)必需深達(dá)肌層；建議取材部位為大腿兩側(cè)和腹部）對臨床疑似患者早期明確診斷意義重大[12,13,14,15]。一項回顧性研究顯示，RSB對于診斷IVLBCL的敏感度和特異度分別為78%和99%[16]。下述臨床和實驗室指標(biāo)對于臨床盡早行RSB有指導(dǎo)作用，包括：不明原因發(fā)熱；意識改變；低氧血癥；PLT<120×109/L；乳酸脫氫酶>800U/L；血清可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL2R）水平>5000U/ml。具備5項者，預(yù)測RSB陽性概率為65%，不足2項者，RSB陽性概率為0[16]。近年來，細(xì)胞因子檢測在協(xié)助特殊部位淋巴瘤的診治中發(fā)揮了重要作用[17]。北京協(xié)和醫(yī)院的研究表明，血清白細(xì)胞介素10>95.65pg/ml時，診斷IVLBCL的敏感度和特異度分別為80%及100%，且可用于療效監(jiān)測[18]。臨床出現(xiàn)診斷困難時，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞因子檢測，用于協(xié)助診斷與鑒別診斷。病變早期影像學(xué)檢查無特異性表現(xiàn)，中晚期可在影像學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤占位效應(yīng)，提示IVLBCL存在血管外浸潤可能，并非絕對血管內(nèi)生長[19]。根據(jù)具體臨床表現(xiàn)可以選擇顱腦增強(qiáng)MRI、胸腹部增強(qiáng)CT和正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）等檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的顱腦影像提示腫瘤多累及額、頂、顳、枕葉，可表現(xiàn)為占位效應(yīng)、低密度灶或腔隙性腦梗死和出血，也可僅表現(xiàn)為信號異常[20]。肺部受累患者，肺部CT可表現(xiàn)為雙肺多發(fā)磨玻璃影、結(jié)節(jié)影和胸腔積液等[10]。PET-CT檢查在輔助病理取材中具有重要作用，但值得注意的是，PET-CT陰性時也不能排除IVLBCL[21,22]。病理檢查鏡下表現(xiàn)為單個或成簇淋巴瘤細(xì)胞分布于小或中等大小血管腔內(nèi)，瘤細(xì)胞游離漂浮、黏附呈巢狀或邊集/黏附于血管壁生長，但血管結(jié)構(gòu)尚完整；部分病例可見血管腔內(nèi)纖維素性血栓、出血和壞死等現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞以大細(xì)胞為主，核圓形、類圓形或不規(guī)則，核膜常清晰，染色質(zhì)較粗，核仁明顯，核分裂象常易見，形態(tài)類似DLBCL細(xì)胞。少數(shù)瘤細(xì)胞呈間變特征或較小細(xì)胞形態(tài)。部分病例在血管腔外可見少量/小灶腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞免疫表型表達(dá)廣譜B細(xì)胞標(biāo)志，包括CD20、PAX5、CD19、CD22、CD79a、OTC2、BOB1等，約38%的病例表達(dá)CD5；大部分（75%~80%）病例腫瘤細(xì)胞表達(dá)MUM1/IRF4，呈非生發(fā)中心免疫表型，但有約13%的病例表達(dá)CD10。Ki-67增殖指數(shù)一般較高，約81%的患者Ki-67≥60%。部分病例腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1[23]，有研究結(jié)果提示PD-L1可能與IVLBCL的免疫逃逸有關(guān)[24]。此外，CD34和CD31標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞可用于證實腫瘤細(xì)胞位于血管內(nèi)。分子遺傳學(xué)檢查提示IVLBCL無特異性染色體易位，免疫球蛋白（Ig）重鏈和輕鏈基因呈克隆性重排。二代測序分析提示IVLBCL為非生發(fā)中心B細(xì)胞基因表達(dá)譜系，存在NF-κB通路過度激活[25]，MYD88（57%）、CD79B（67%）、SETD1B（57%）和HLA-B（57%）突變頻率較高[26]。四、診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后1．診斷：IVLBCL的診斷主要依靠組織病理學(xué)，即小到中等血管管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)大B淋巴瘤細(xì)胞。取材部位通常推薦骨髓或皮膚[27,28]。由于受累血管大多位于皮下脂肪層，因此必須進(jìn)行深部皮膚活檢。對于疑似累及腦部的患者，應(yīng)在腦組織活檢前進(jìn)行皮膚活檢[29]。如果皮膚活檢不能明確診斷，特別是有證據(jù)表明存在器官功能障礙時，應(yīng)活檢其他部位。影像學(xué)引導(dǎo)下病變部位活檢可提高診斷的敏感性。2．鑒別診斷：（1）血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤：新分類已將該腫瘤作為一個獨立的亞型在侵襲性NK細(xì)胞白血病章節(jié)加以描述。瘤細(xì)胞常為小至中等大小或小、中、大細(xì)胞混合存在，免疫組織化學(xué)顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)胞質(zhì)CD3、CD56及細(xì)胞毒分子（TIA1、GranzymeB和Perforin），CD5常陰性，通常不表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)志物，與EB病毒感染密切相關(guān)[30]。（2）炎性病變：IVLBCL可表現(xiàn)為類似急性肝膽感染的臨床表現(xiàn)[31]或粟粒性肺結(jié)核的相關(guān)特征[32]，需引起臨床重視，以免漏診或誤診。（3）DLBCL累及血管及淋巴管：DLBCL有時會在血管及淋巴管腔內(nèi)形成瘤栓，但同時伴有明顯的血管外腫塊，如淋巴結(jié)受累腫大或結(jié)外臟器占位性病變，需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)檢查及組織病理診斷鑒別。（4）轉(zhuǎn)移性癌：成簇的癌細(xì)胞位于淋巴管和（或）血管內(nèi)；免疫組織化學(xué)染色CK陽性而白細(xì)胞共同抗原陰性，易于鑒別。3．分期：目前尚無IVLBCL特有的分期體系，仍采用AnnArbor分期系統(tǒng)。大多數(shù)病例診斷時即為Ⅳ期[3]。既往報道僅有皮膚累及，分期為ⅠE期的病例，尸檢均證實為Ⅳ期。因此，對于診斷時存在不能解釋的臟器功能不全，需要警惕器官累及可能。五、治療目前尚無最佳的治療方案，通常采用以R-CHOP方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，1年、3年的總生存（OS）率分別為60%、17%，中位OS時間為450d，中位無進(jìn)展生存（PFS）時間為420d。中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及是預(yù)后不良的重要因素[3]，初診時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，1年內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)概率為25%；而初診時不伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，3年內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)概率為25%[33]，因此預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)至關(guān)重要[34]。PRIMEUR-IVL研究是一個多中心的、單臂的、Ⅱ期臨床試驗，評估R-CHOP方案聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤和鞘內(nèi)注射對初診且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累IVLBCL患者的療效和安全性。中位隨訪3.9（2.5~5.5）年，2年P(guān)FS率和OS率分別為76%和92%，2年內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險為3%[35]，國內(nèi)北京協(xié)和醫(yī)院的研究同樣證實了上述療效[18]?；诖?，本共識推薦R-CHOP方案聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤的治療作為初診且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累IVLBCL患者的一線誘導(dǎo)方案。當(dāng)前的治療策略，包括鞘內(nèi)注射、大劑量甲氨蝶呤等藥物的應(yīng)用對診斷時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的預(yù)后改善仍然有限，亟需探索新的治療策略[3]。基于IVLBCL患者M(jìn)YD88、CD79B突變頻率高的特征[26]，R-CHOP方案聯(lián)合BTK抑制劑成為目前探索的方向。北京協(xié)和醫(yī)院一項前瞻性、單臂、Ⅱ期臨床試驗評估澤布替尼聯(lián)合R-CHOP（ZR-CHOP）方案治療初診IVLBCL患者的療效和安全性，截至2021年7月共入組9例患者，均獲得治療反應(yīng)，其中5例取得完全緩解，中位隨訪10（1~18）個月時，療效持續(xù)保持，且安全性可控，值得臨床推廣應(yīng)用[36]。IVLBCL患者復(fù)發(fā)后的生存極差，如何避免復(fù)發(fā)是臨床關(guān)注的另一問題。緩解后序貫自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）鞏固治療的IVLBCL患者的3年P(guān)FS率和OS率分別為83%和89%，3年累積復(fù)發(fā)率為14%[37,38]。因此，本共識推薦對于年齡小于65歲或體能狀況較好的患者行ASCT鞏固治療。六、療效評估和隨訪與其他類型淋巴瘤不同，IVLBCL的療效評估標(biāo)準(zhǔn)為[27]：①完全緩解：診斷時所有臨床癥狀、實驗室檢查異常指標(biāo)均正常，并且無任何新發(fā)表現(xiàn)；②疾病進(jìn)展：出現(xiàn)與疾病有關(guān)的新發(fā)異常，或與疾病相關(guān)的初始異常明顯惡化；③疾病穩(wěn)定：未獲得完全緩解，也無疾病進(jìn)展；④疾病復(fù)發(fā)：最初獲得完全緩解后病情進(jìn)展。隨訪頻率通常參考其他類型淋巴瘤，即完成治療后的前2年應(yīng)每3個月進(jìn)行一次隨訪，包括病史、查體、血細(xì)胞計數(shù)、生化常規(guī)和細(xì)胞因子檢查，每6個月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查（包括頭顱、頸部、胸部及全腹部）。完成治療后第3~5年每半年進(jìn)行一次隨訪。5年后每年進(jìn)行一次隨訪或有癥狀時進(jìn)行檢查，如有異常或考慮疾病進(jìn)展，則進(jìn)行相關(guān)的檢查等。七、預(yù)后IVLBCL的預(yù)后主要與其累及部位相關(guān)，單純皮膚累及患者的預(yù)后常相對較好；診斷時表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及合并噬血細(xì)胞綜合征的IVLBCL患者預(yù)后差。IVLBCL的預(yù)后與患者治療與否也明顯相關(guān)。年齡>60歲、未接受大劑量甲氨蝶呤治療及未獲得完全緩解均是不良預(yù)后因素[18]，目前研究數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)分子特征和疾病預(yù)后的相關(guān)性[1,

3]。（執(zhí)筆：趙海軍、易紅梅、李志峰、林志娟）（主審：吳德沛、馬軍、朱軍、李建勇、周道斌）參與共識討論的專家（以專家所在單位拼音首字母排序）：北京大學(xué)第三醫(yī)院（景紅梅）；北京大學(xué)人民醫(yī)院（楊申淼）；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（朱軍）；北（劉輝）；重慶市腫瘤醫(yī)院（劉耀）；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院（陳彤）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院（譚獲）；哈爾濱血液病腫瘤研究所（馬軍、趙東陸）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（王樹葉）；河南省人民醫(yī)院（朱尊民）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（崔國惠、張利玲）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（黃亮）；吉林大學(xué)第一醫(yī)院（白鷗）；江蘇省人民醫(yī)院（李建勇、徐衛(wèi)、范磊）；陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院（高力）；南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李菲）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（馮茹）；南京鼓樓醫(yī)院（許景艷）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（紀(jì)春巖、葉靜靜）；山東省立醫(yī)院（王欣）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（黃洪暉）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（趙維蒞、易紅梅、許彭鵬）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（王昭）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（牛挺）；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（吳德沛、李彩霞、金正明、黃海雯）；天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（張會來）；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（賀鵬程）；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（徐兵、趙海軍、李志峰、林志娟）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（徐開林、桑威）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（錢文斌）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（俞文娟）；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（宋永平）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（周道斌、張薇）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（邱錄貴、鄒德慧、易樹華）；中山大學(xué)腫瘤防治中心（李志銘、蔡清清）參考文獻(xiàn)[1]TurnerJJ,

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