第3章-藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法(2)-三節(jié)課件

第3章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法(2)-三節(jié)一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造(AlterationsofCompoundwithAlkylorRing)對(duì)先導(dǎo)物優(yōu)化最簡(jiǎn)單的方法是對(duì)化合物烷基鏈作局部的結(jié)構(gòu)改造，得到先導(dǎo)物的衍生物或類(lèi)似物。將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、環(huán)系較多的先導(dǎo)物，在進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，往往是分析藥效團(tuán)，逐漸進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化。天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開(kāi)環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個(gè):1/6/20242如對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，將其五個(gè)環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的合成類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。1/6/20243對(duì)烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個(gè)方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱(chēng)為插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。插烯規(guī)則是在1935年由美國(guó)有機(jī)化學(xué)家Fuson總結(jié)出來(lái)的一條經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，他提出以下規(guī)則：若母體化合物表達(dá)為：A-EI=E2那么，插烯后的化合物表達(dá)為：A-BI=B2-EI=E2插烯減少雙健及插烯規(guī)則后來(lái)被廣泛用在會(huì)成上，在藥物設(shè)計(jì)中，常用來(lái)優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個(gè)及多個(gè)雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對(duì)其生物活性產(chǎn)生影響。1/6/20244如胡椒堿是從民間驗(yàn)方得到的抗癲癇有效成分，全合成有一定困難，經(jīng)減少一個(gè)雙鍵得到栓皮酰胺類(lèi)的衍生物，合成簡(jiǎn)單，而且增強(qiáng)了抗癲癇的活性。藥物設(shè)計(jì)中可以采用輕鏈的同系化原理，通過(guò)對(duì)同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來(lái)優(yōu)化先導(dǎo)化合物。1/6/20245如我國(guó)設(shè)計(jì)的利福噴?。≧ifapentine），是將原藥利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強(qiáng)2～10倍。當(dāng)烴鏈增長(zhǎng)、縮短或分支化時(shí)，或保留原活性，或產(chǎn)生拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。1/6/20246生物電子等排原理:將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等(同價(jià))或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性(包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來(lái)藥物，利用這種規(guī)律進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法，稱(chēng)為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。二、生物電子等排（Bioisosteris）

生物電子等排原理為設(shè)計(jì)新藥提供了一條相當(dāng)有實(shí)用價(jià)值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國(guó)制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實(shí)際情況。1/6/20247生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類(lèi)型：

第一類(lèi)是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)，從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。

第二類(lèi)是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見(jiàn)的相互替代可具有相似活性的基團(tuán)有一CH＝CH一，一O一，NW－，－CH2—等

一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

1/6/202481/6/20249生物電子等排原理常用于對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行類(lèi)似物的變換，是藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取代法來(lái)發(fā)展先導(dǎo)化合物的一般過(guò)程可用下圖表示1/6/202410用生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物,具有以下一些特點(diǎn)：第一，用生物電子等排體替代時(shí)，往往可以得到相

似的藥理活性。通過(guò)藥物設(shè)計(jì)可以得到新的化學(xué)實(shí)體或類(lèi)似物。

如N-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性.1/6/202411將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時(shí)，生物活性沒(méi)有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。

第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類(lèi)的藥物.例如尿嘧啶5位的H，以其電子等排體F替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶。

1/6/202412第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會(huì)比原藥低。如鈣敏化類(lèi)強(qiáng)心藥硫馬唑（Sulmazole）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑（Isomazole）毒性明顯下降

第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。1/6/202413如頭孢西?。–efoxitin）的S分別用生物電