頭孢菌素類課件

磺胺類

(百浪多息)20世紀(jì)30年代，德國化學(xué)家多馬克發(fā)現(xiàn)了磺胺藥物，開創(chuàng)了化學(xué)藥物抗菌治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性疾病得到控制。抗菌藥物的輝煌發(fā)展史第一頁1第二頁，共90頁。弗萊明（1945年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）發(fā)明的青霉素，于1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗菌藥時(shí)代第二頁2第三頁，共90頁。青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！ThankstoPENICILINHeWillComeHome第三頁3第四頁，共90頁。抗菌藥物“大爆發(fā)”

1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，使抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種。第四頁4第五頁，共90頁?？咕幬铮喝f用靈藥？隨著時(shí)間的流逝，抗菌藥物似乎變得不再那么強(qiáng)大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復(fù)燃”第五頁5第六頁，共90頁。

有些臨床醫(yī)師過分依賴抗菌藥物導(dǎo)致臨床驚人的抗菌藥物濫用問題，出現(xiàn)了“潘金蓮”、“紅頭盔”、“三素一湯”大夫之稱謂。第六頁6第七頁，共90頁。抗菌藥物濫用的原因藥品的價(jià)格越來越高第七頁7第八頁，共90頁?；颊叩拇筇幏酱蠖嗪锌咕幬锏诎隧?第九頁，共90頁?？咕幬锊缓侠硎褂眉盀E用導(dǎo)致后果增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成衛(wèi)生資源的浪費(fèi)第九頁9第十頁，共90頁。第十頁10第十一頁，共90頁。耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗菌藥濫用第十一頁11第十二頁，共90頁?？咕幬餅E用導(dǎo)致“超級細(xì)菌”產(chǎn)生第十二頁12第十三頁，共90頁。

自經(jīng)過“禽流感”、“非典”、“甲流”等與微生物界的大戰(zhàn)之后，人類已經(jīng)稍顯疲憊，如今，半路殺出個(gè)“超級細(xì)菌”號稱百藥不侵，更是搞得人類有些暈頭轉(zhuǎn)向。第十三頁13第十四頁，共90頁?？纯催@超級細(xì)菌的犯罪史：1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。1960年，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時(shí)出現(xiàn)。1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。第十四頁14第十五頁，共90頁。2000年，出現(xiàn)綠膿桿菌，對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗菌藥物的耐藥性達(dá)100%；肺炎克雷伯氏菌，對西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高檔抗菌藥物的耐藥性高達(dá)52%-100%。2010年一種可抵抗絕大多數(shù)抗菌藥物的耐藥性超級細(xì)菌NDM-1在英美印度等國家小規(guī)模爆發(fā)，又被西方媒體稱為“新德里”細(xì)菌，這種細(xì)菌名為新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1，簡稱NDM-1)。

第十五頁15第十六頁，共90頁。

超級細(xì)菌其實(shí)并不是一個(gè)細(xì)菌的名稱，而是一類細(xì)菌的名稱，這一類細(xì)菌的共性是對幾乎所有的抗菌藥物都有強(qiáng)勁的耐藥性。隨著時(shí)間的推移，超級細(xì)菌的名單越來越長，包括鼠疫桿菌、產(chǎn)超廣譜酶大腸埃細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單細(xì)胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿桿菌等，金黃色葡萄球菌是著名的超級細(xì)菌。第十六頁16第十七頁，共90頁。歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示

抗菌藥耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；面對感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳咕?；克服耐藥需要“綜合治理”第十七頁17第十八頁，共90頁。解決問題的三大環(huán)節(jié)加強(qiáng)抗感染監(jiān)管，限制不合理用藥優(yōu)化抗菌藥物的治療策略第十八頁18第十九頁，共90頁。優(yōu)化抗菌藥物治療策略的目標(biāo)

降低醫(yī)療費(fèi)用、減輕病人痛苦，促進(jìn)醫(yī)療管理體制改革，歷年來抗菌藥物消耗額的統(tǒng)計(jì)均是名列首位。為此，采用相對價(jià)廉的口服抗菌藥物替代注射用藥，加上可節(jié)約住院時(shí)接受注射治療及護(hù)理等住院開支，無論對個(gè)人及國家均可使醫(yī)療費(fèi)用大大降低。第十九頁19第二十頁，共90頁。已經(jīng)提出或正在推廣的策略

降階梯治療策略序貫治療循環(huán)或輪換用藥短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）第二十頁20第二十一頁，共90頁。一、掌握抗菌藥物抗菌作用靶位與機(jī)制PBPs青霉素結(jié)合蛋白DNA旋轉(zhuǎn)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

核糖體亞單位30s50s60s70s起始復(fù)合物肽聚糖層細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞膜DNA延長因子G延伸循環(huán)四氫葉酸二氫葉酸對氨基苯甲酸青霉素類頭孢菌素類單環(huán)β內(nèi)酰胺類碳青霉烯類紅霉素阿奇霉素克林霉素泰利霉素

氨基糖苷類甲氧芐定磺胺類氟喹諾酮類吡啶酮類糖肽類、萬古霉素、替考拉寧、磷霉素合成酶還原酶葉酸代謝夫西地酸利奈唑胺惡唑烷酮耐藥酶克拉維酸舒巴坦他唑巴坦四環(huán)素多西環(huán)素強(qiáng)力霉素mRNAfMet-tRNA第二十一頁21第二十二頁，共90頁。藥動學(xué)/藥效學(xué)=PK/PD=Pharmacokinetic/Pharmacodynamics

T1/2:半衰期Tmax/h：平均達(dá)峰時(shí)間/小時(shí)Cmax：血藥峰濃度AUC24：24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積（表觀面積）MIC50、MIC90MBC二、根據(jù)抗菌藥物的PK/PD理論優(yōu)化給藥方案第二十二頁22第二十三頁，共90頁。時(shí)間依賴性抗菌作用1抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗菌藥物濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。2臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間。一般為40%給藥間歇以上。濃度依賴性抗菌作用1抗菌藥物的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加2臨床用藥目的：取得抗菌藥物Cmax/MIC>10第二十三頁23第二十四頁，共90頁。時(shí)間（h）MIC0.3MIC0.1MIC24681012濃度（ug/ml）“抗菌藥后效應(yīng)”（PostAntibioticEffect,PAE）：

系指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)它是評價(jià)新抗菌藥的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)，>MIC值的時(shí)間＋PAE的持續(xù)時(shí)間＝延長的給藥間隔時(shí)間第二十四頁24第二十五頁，共90頁。藥動學(xué)/藥效學(xué)臨床意義與應(yīng)用

PK/PDparameters（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC平均血藥濃度／最小抑菌濃度≥8時(shí)間依賴型β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類濃度依賴型氨基糖苷類氟喹諾酮類PKPD曲線下面積／

最小抑菌濃度≥75AUCBC血中濃度T1/2第二十五頁25第二十六頁，共90頁。Ⅰ類：“濃度依賴型”抗菌藥①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。AUC0~24/MIC，亦稱AUIC，>35（G十菌）或>100（G一菌），或Cmax/MIC>10。第二十六頁26第二十七頁，共90頁。③特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長的抗菌藥后效應(yīng)。④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時(shí)間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。但因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，保證其安全性。第二十七頁27第二十八頁，共90頁。Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗菌藥①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶等。②定義：此類藥物其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。第二十八頁28第二十九頁，共90頁。③特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性）。第二十九頁29第三十頁，共90頁。Ⅲ類：其它“時(shí)間依賴型”抗菌藥①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、糖肽類及肽類、抗真菌藥、鏈陽霉素、四環(huán)素等。②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度。第三十頁30第三十一頁，共90頁。③特點(diǎn)：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較強(qiáng)的PAE。④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間)。第三十一頁31第三十二頁，共90頁。三、降階梯治療

(De-EscalationTherapy，HittingHard，猛擊；)

是近年來提出的一種對于嚴(yán)重細(xì)菌感染的新的治療策略。該策略包括兩個(gè)階段：第一階段使用最廣譜的抗菌藥物，目的在于防止患者病情迅速惡化，避免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，防止器官功能障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)；第二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方案，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。第三十二頁32第三十三頁，共90頁。舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價(jià)比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量→耐藥長療程≥2周很少超過7天惡化痊愈臨床用藥觀念第三十三頁33第三十四頁，共90頁。特性開始抗感染治療即選用廣譜、強(qiáng)效的抗菌藥物，或通過聯(lián)合用藥，以盡量覆蓋可能導(dǎo)致感染的病菌。在用藥48~72小時(shí)，當(dāng)病情得到控制、臨床癥狀改善、體溫下降，此時(shí)再根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏的結(jié)果，調(diào)整抗菌藥物的使用，使之更具有針對性。第三十四頁34第三十五頁，共90頁。用強(qiáng)效抗菌藥物的目的

阻斷感染的進(jìn)展及由此引發(fā)的多器官功能不全，控制疾病的發(fā)展，一旦明確了致病菌及其藥敏結(jié)果，即可有針對性地降級使用針對性的抗菌藥物，以減輕起始廣譜抗菌藥物治療的壓力，這就是降階梯療法全部含義。第三十五頁35第三十六頁，共90頁。降階梯治療策略的臨床意義防止病情迅速惡化根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床反應(yīng)適時(shí)換用窄譜抗菌藥物，可防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，并降低費(fèi)用。

第三十六頁36第三十七頁，共90頁。適應(yīng)降階梯治療患者非中性粒細(xì)胞減少的重癥感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血癥嚴(yán)重?cái)⊙Y(包括細(xì)菌和真菌病原體)重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎第三十七頁37第三十八頁，共90頁。在治療上應(yīng)注意問題應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療用藥的早期性和及時(shí)性。由于經(jīng)驗(yàn)性治療的基礎(chǔ)是本地區(qū)、本病房細(xì)菌流行病學(xué)與藥敏試驗(yàn)。因此，在應(yīng)用中一定要結(jié)合本單位實(shí)際情況，不斷實(shí)踐和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。最初經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物其抗菌譜應(yīng)選擇足以確保覆蓋所有可能致病菌，包括革蘭陰性菌和陽性菌(包括MRSA)，以提高首次用藥成功率。第三十八頁38第三十九頁，共90頁。在治療上應(yīng)注意問題

最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的策略是“猛擊”，培養(yǎng)報(bào)告后再針對性調(diào)窄抗菌譜，這是避免VAP治療不足最安全的方法。避免傳統(tǒng)性“從低到高”的“階梯治療”或“逐步升級”的“螺旋式”治療安排。第三十九頁39第四十頁，共90頁。原則選擇起始適當(dāng)抗菌藥物治療時(shí)應(yīng)考慮所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的細(xì)菌藥敏情況某些抗菌藥物可能促使細(xì)菌產(chǎn)生對其他種類抗菌藥物的耐藥性選擇對耐藥性影響最小的藥物注重門診抗菌藥物治療對住院患者抗菌藥物耐藥的影響適當(dāng)情況下應(yīng)選擇聯(lián)合用藥第四十頁40第四十一頁，共90頁。但在實(shí)施降階梯治療時(shí)有幾點(diǎn)值得注意*降階梯治療應(yīng)針對危及生命的嚴(yán)重感染。

*降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”,要求個(gè)體化的選擇抗菌藥。做到“到位”易,做到“不越位”難,其關(guān)鍵在于對病原體耐藥性的判斷。

第四十一頁41第四十二頁，共90頁。重癥HAP(VAP)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療通常首選藥物為：β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類替代藥物結(jié)構(gòu)性肺?。嚎辜賳伟幬?哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類或頭孢吡肟)+氟喹諾酮類(包括大劑量環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺類過敏者：氟喹諾酮類+克林霉素可疑吸入史：氟喹諾酮類+克林霉素或甲硝唑：或β-內(nèi)酰胺類/β—內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉素烯類＋氨基糖苷類＋氨曲南第四十二頁42第四十三頁，共90頁。四、序貫療法

同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換,即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，序貫療法的應(yīng)用可減輕病人長期接受靜脈給藥時(shí)注射的痛苦，又可減少因長期靜脈輸液引起的靜脈炎、深靜脈血栓、肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生。

第四十三頁43第四十四頁，共90頁。

序貫治療(sequentialtherapy,ST)是在感染的早期階段采用靜脈(肌內(nèi))方式給藥,療程為2-3d,待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后,改為性質(zhì)基本相同的口服藥繼續(xù)治療。序貫治療要求同一藥物有靜脈和口服兩種劑型，其優(yōu)勢在于可縮短靜脈用藥時(shí)間,減少靜脈炎及細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。第四十四頁44第四十五頁，共90頁。由靜脈轉(zhuǎn)換為口服給藥的標(biāo)準(zhǔn)為:①經(jīng)靜脈給藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類計(jì)數(shù)恢復(fù)正常;②口服能耐受;③無心力衰竭和休克等不穩(wěn)定期的并發(fā)癥;④無明確高危因素;⑤無明確特殊耐藥細(xì)菌感染,如MRSA等。第四十五頁45第四十六頁，共90頁。理論依據(jù)

在感染早期階段,感染部位細(xì)菌大量繁殖,細(xì)菌量多,炎癥反應(yīng)劇烈,故用ＩＶ給藥,能使藥物迅速到達(dá)感染部位并達(dá)到ＭＩＣ,以控制細(xì)菌生長,有效殺菌.病情穩(wěn)定后,給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于ＭＩＣ,并維持炎癥部位和藥濃度,繼續(xù)起殺菌作用.第四十六頁46第四十七頁，共90頁。藥物要求有良好的生物利用度(>５０%)在感染部位能達(dá)到有效的藥物濃度與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相近的臨床療效患者具有良好的耐受性和依從性第四十七頁47第四十八頁，共90頁。序貫療法中常用抗菌藥物

在序貫療法中抗感染藥物是使用廣泛的一類藥物，根據(jù)藥物的抗菌譜、藥代動力學(xué)特性以及臨床療效可符合序貫療法的藥物有以下幾種：第四十八頁48第四十九頁，共90頁。喹諾酮類：包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等；大環(huán)內(nèi)酯類：如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素；青霉素類：如氨芐西林/舒巴坦；阿莫西林/克拉維酸；頭孢菌素類：如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯以及復(fù)方磺胺甲惡唑、多西環(huán)素等;第四十九頁49第五十頁，共90頁。上述藥物中頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦尚無同一種藥物的口服制劑，因此分別轉(zhuǎn)換為作用相近的抗菌藥物頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢呋辛酯或頭孢泊肟酯；頭孢他啶轉(zhuǎn)換阿莫西林/克拉維酸；頭孢曲松轉(zhuǎn)換頭孢克肟；氨芐西林/舒巴坦轉(zhuǎn)換阿莫西林/克拉維酸。第五十頁50第五十一頁，共90頁。序貫療法臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

序貫療法不能用于所有的中、重度感染，目前序貫療法臨床上最常用于感染性疾病中，例如社區(qū)獲得性肺炎、難治性需要長程治療的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、尿路感染、腹腔內(nèi)感染，有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道可用于粒細(xì)胞缺乏患者的膿毒血癥。最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證是呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎(CAP)第五十一頁51第五十二頁，共90頁。治療感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、眼內(nèi)炎等，抗菌藥很難進(jìn)入靶器官／組織，口服達(dá)不到要求的血藥濃度，必需長期胃腸外給藥，采用序貫療法是不適當(dāng)?shù)摹５谖迨?2第五十三頁，共90頁。序貫療法的患者類型

要成功實(shí)現(xiàn)序貫治療，其前提是抗菌藥在胃腸道中吸收良好。因此，如果患者有惡心、嘔吐、上腹部疼痛或腹瀉，則不宜接受序貫療法。此外，只有當(dāng)患者的急性感染已被控制后才可采用序貫療法。但序貫療法不適用于中性粒細(xì)胞減少癥患者，因?yàn)榇祟惢颊叽嬖诿庖呷毕?。第五十三?3第五十四頁，共90頁。序貫療法的優(yōu)點(diǎn)1、依從性和耐受性較好，并且口服給藥，可減輕病人長期接受侵襲性操作的痛苦，減輕患者痛苦及家庭負(fù)擔(dān)，早日出院可減少院內(nèi)感染。2、停ＩＶ可減少局部感染，減少與長期靜脈輸液有關(guān)的靜脈炎、肺栓塞等并發(fā)癥；此外，口服簡便易行，不僅有利于病人恢復(fù)，還可縮短住院日，加快床位周轉(zhuǎn)率。3、序貫療法費(fèi)用少，節(jié)省醫(yī)療資源。因此，序貫療法是一種值得在臨床推廣的抗感染的療法。第五十四頁54第五十五頁，共90頁。用法分為ＩＶ及ＰＯ兩個(gè)階段ＩＶ一般用２~３天,ＰＯ根據(jù)病情可用３~５天或更長。第五十五頁55第五十六頁，共90頁。ＩＶ改ＰＯ的標(biāo)準(zhǔn)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為有以下一些:

經(jīng)ＩＶ用藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定,體溫正常。ＰＯ能耐受,無胃腸道功能紊亂或吸收障礙無同時(shí)ＰＯ其他能引起藥物相互作用而影響吸收的藥物。對ＰＯ藥物無過敏史。第五十六頁56第五十七頁，共90頁。

萬古霉素、氨基苷類、抗假單胞菌青霉素、亞胺培南、氨曲南、多數(shù)第二、三代頭孢菌素類等，因其口服生物利用度很低，不適用于序貫治療。第五十七頁57第五十八頁，共90頁。潛在缺點(diǎn)轉(zhuǎn)換過早,ＰＯ制劑選擇不適當(dāng),患者依從性差,藥物相互作用等減少口服制劑吸收,則可能導(dǎo)致治療失敗。有可能導(dǎo)致抗菌素療程不必要的延長第五十八頁58第五十九頁，共90頁。

轉(zhuǎn)換療法（Switchtherapy）也屬序貫療法的范疇,其定義為作用相近的不同種藥物之間的轉(zhuǎn)換，如A類藥物靜脈用藥后繼以B類藥物的口服制劑，這種轉(zhuǎn)換多數(shù)用于兩種情況，即在同樣有效的情況下B類藥物更價(jià)廉或體外試驗(yàn)結(jié)果顯示B類藥物比A類藥物更有效；第二種情況為A類藥物無作用，僅對B類藥物有效，此種轉(zhuǎn)換在抗感染藥物中較常用，主要依據(jù)體外藥敏結(jié)果。第五十九頁59第六十頁，共90頁。

抗菌藥物輪換是在某一預(yù)定時(shí)間里對某一用藥指征患者采用某一治療方案,之后的某一預(yù)定時(shí)間里對于同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用于輪換的治療方案至少有2種或2種以上,并交替使用?？咕幬镙啌Q的出發(fā)點(diǎn)是新治療方案會有助于降低前一方案的耐藥性,恢復(fù)初始抗菌藥物治療價(jià)值,使之在將來的治療中更加有效,減少抗菌藥物的選擇性壓力，抗菌藥物種類輪換被推薦作為減少耐藥發(fā)生的潛在策略。第六十頁60第六十一頁，共90頁。

替代治療與序貫治療類似，但靜脈與口服藥物不是同種藥，但要求其抗菌譜相似。第六十一頁61第六十二頁，共90頁。問題ADBCE何時(shí)開始用藥？要用多長時(shí)間？預(yù)防用藥有何目的？用藥是預(yù)防哪些感染？如何選擇抗菌藥物？什么情況下需要預(yù)防用藥？圍手術(shù)期預(yù)防SSI用藥第六十二頁62第六十三頁，共90頁。手術(shù)部位感染指圍手術(shù)期發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染，如切口感染、腦膿腫、腹膜炎。兩個(gè)概念圍手術(shù)期是指以手術(shù)治療為中心，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時(shí)間，具體是指從確定手術(shù)治療時(shí)起，直到與這次手術(shù)有關(guān)的治療基本結(jié)束為止，具體時(shí)間長短可因不同疾病及手術(shù)方式而有所不同。第六十三頁63第六十四頁，共90頁。手術(shù)種類

標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防用藥Ⅰ類（清潔）切口無損傷，無炎癥，手術(shù)無破環(huán)性，不涉及一般不用，僅用呼吸、消化、泌尿殖生道等與外界相通器官。于高危病人Ⅱ類（清潔-污染）經(jīng)胃腸道或呼吸道、但無明顯溢出,闌尾切除、一般需要，尤其切口經(jīng)口咽、陰道、尿路、膽道等，該處無感染，有危險(xiǎn)因素者或微小操作失誤。Ⅲ類（污染）切口自胃腸道較大量溢出,新鮮創(chuàng)傷，感染入侵途需要徑為尿路或膽道，或有重大操作失誤。Ⅳ類（嚴(yán)重污染-感染）急性細(xì)菌性炎癥、創(chuàng)傷有壞死組織殘留，抗感染治療

切口異物、糞便污染。預(yù)防用藥的適應(yīng)癥第六十四頁64第六十五頁，共90頁。預(yù)防用抗菌藥的選擇★選擇相對廣譜（能覆蓋大多數(shù)SSI病原菌）、有效（殺菌劑）、安全、價(jià)廉的藥物?！镱^孢菌素列為首選頭孢2代（頭孢呋辛）對G+球菌和G-桿菌都具有強(qiáng)的殺菌活性（“平衡型”），特別適用于清潔-污染手術(shù)的預(yù)防★心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)—首選一代頭孢★進(jìn)入消化道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)—多用二代頭孢，個(gè)別用三代頭孢★氨基糖苷類有耳腎毒性，選擇時(shí)應(yīng)注意，很少使用★一般不用喹諾酮類藥物，但可用于泌尿系手術(shù)第六十五頁65第六十六頁，共90頁。常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)名稱抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，喹諾酮類（環(huán)丙沙星）一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù)(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時(shí)可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）第六十六頁66第六十七頁，共90頁。★氨基糖苷類有耳腎毒性，選擇時(shí)應(yīng)注意；★應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥；★病人對青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物過敏者，針對G+球菌可用克林霉素，針對G-桿菌可用氨曲南，必要時(shí)二者聯(lián)合使用。★有特殊適應(yīng)證時(shí)，可以選用萬古霉素，如已證明有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）所致的SSI流行時(shí)或已有MRSA寄殖者。★器官移植病人，需使用覆蓋面更廣的抗菌藥物，如添加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類(如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、頭孢4代，甚至碳青霉烯類（如厄他培南）。第六十七頁67第六十八頁，共90頁。預(yù)防用藥時(shí)機(jī)★應(yīng)在手術(shù)開始前20

30min開始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度（>MIC90）★常用

-內(nèi)酰胺類抗菌藥半衰期為12h，若手術(shù)超過３４h，應(yīng)給第２個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第３次★結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)在手術(shù)前1天給，不宜連用3天第六十八頁68第六十九頁，共90頁?！飺衿谑中g(shù)后一般無須繼續(xù)使用抗菌藥物，如使用也不應(yīng)超過24h?！锸中g(shù)后連續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)天并不一定能進(jìn)一步提高預(yù)防效果。用藥療程第六十九頁69第七十頁，共90頁?！餃p少毒副作用?！锊灰渍T導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌株?！锊灰滓鹉c道菌群紊亂?！餃p輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。★可以選用單價(jià)較高但效果較好的抗菌藥物?！餃p少護(hù)理工作量。短時(shí)間預(yù)防用藥的優(yōu)點(diǎn)第七十頁70第七十一頁，共90頁。預(yù)防用藥易犯的錯(cuò)誤選藥不當(dāng)（如缺乏針對性等）時(shí)間太長（如擇期術(shù)后用藥多日等）時(shí)機(jī)不當(dāng)（如手術(shù)結(jié)束后再用藥等）預(yù)防用藥易出現(xiàn)的錯(cuò)誤第七十一頁71第七十二頁，共90頁。典型藥物介紹(一）第四代頭孢菌素：細(xì)胞膜的穿透性更強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定更強(qiáng)，親和力低對球菌作用增強(qiáng)常用品種：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利、頭孢克定第七十二頁72第七十三頁，共90頁。

1、頭孢吡肟（Cefepime）屬第四代頭孢菌素，具有高度水溶性，能快速穿透革蘭陰性菌細(xì)胞外膜，對許多廣譜

－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌和其他非發(fā)酵性桿菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢他啶，對鏈球菌具有高度的抗菌活動。但對嗜麥芽窄食單胞菌、腸球菌和MRSA的抗菌活性較差。本品與喹諾酮類合用抗菌作用明顯加強(qiáng)。第七十三頁73第七十四頁，共90頁。

2、頭孢匹羅（Cefporome）屬第四代頭孢菌素，對革蘭陽性菌、陰性菌及部分厭氧菌均具有強(qiáng)的抗菌活動。對

-內(nèi)酰胺酶有高的穩(wěn)定性。目前認(rèn)為本品對青霉素敏感和耐藥的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的抗菌活性在第三、四代頭孢菌素中最強(qiáng)。對多數(shù)不動桿菌敏感。但對銅綠假單胞菌的抗菌活性僅是頭孢他定的1/2。第七十四頁74第七十五頁，共90頁。

3、頭孢克定（Cefclidin）屬第四代頭孢菌素，抗菌譜較廣，對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌，尤其是腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用。對部分革蘭陽性菌和厭氧菌亦有抗菌作用。最突出的特點(diǎn)是具有高度抗銅綠假單胞菌活性。是目前抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的抗菌藥之一。第七十五頁75第七十六頁，共90頁。（二）碳青霉烯類抗菌藥物：

碳青霉烯類（不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵）抗菌藥對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。常用的藥物有：亞胺培南/西司他丁（不適宜腦膜炎）、美羅培南和帕尼培南/倍他米隆、法羅培南、厄他培南。第七十六頁76第七十七頁，共90頁。（三）、頭霉素類（具有頭孢菌素的母核，并在7位C原子上有一個(gè)反式的甲氧基）①抗需氧菌作用與頭孢菌素類似②對厭氧菌作用強(qiáng)③適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦第七十七頁77第七十八頁，共90頁。（四）、氧頭孢烯類（Oxacephems）的結(jié)構(gòu)類似頭孢菌素，母核中的S原子為O原子所取，如拉氧頭孢，其性質(zhì)與頭孢菌素近似。對G＋菌、G－菌尤其是對甲氧西林耐藥的金葡菌(MRSA)有很強(qiáng)抗菌活性，對厭氧菌有較強(qiáng)作用，對細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第七十八頁78第七十九頁，共90頁。階段品種作用特點(diǎn)一代：60年代萘啶酸G-菌，對大腸桿菌敏感，半衰期短，體內(nèi)易代謝，中樞毒性大，已被淘汰二代：70年代吡哌酸對G-菌效力較強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，尿中濃度高，主要用于泌尿系統(tǒng)及胃腸道感染三代：80-90年代中期諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星廣譜，提高了G-菌的作用，對G+菌，非典型致病菌亦有作用，口服吸收改善，組織分布廣，廣泛應(yīng)用于各種感染.四代：90年代后期加替沙星莫西沙星廣譜，提高可對G＋性菌的作用，對非典型致病菌、厭氧菌作用強(qiáng)喹諾酮類藥物的發(fā)展階段第七十九頁79第八十頁，共90頁。第四代喹諾酮抗菌活性特點(diǎn)與第三代比較，對G+球菌特別是對肺炎鏈球菌、非典型病原體、厭氧菌活性增強(qiáng)與傳統(tǒng)藥物相比新喹諾酮對各種支原體、衣原體的活性也顯著增加對厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌活性因此，第四代喹諾酮使其更適合用來治療社區(qū)獲得性呼吸道感染第八十頁80第八十一頁，共90頁。新喹諾酮更適于社區(qū)獲得性呼吸道感染的治療

社區(qū)獲得性呼吸道感染趨勢為多種致病菌的混合感染，以肺炎鏈球菌、非典型致病菌為主。與β－內(nèi)酰胺抗菌藥物相比，喹諾酮可同時(shí)覆蓋細(xì)菌與非典型致病原。與大環(huán)內(nèi)酯類相比，喹諾酮類則有更廣的抗菌譜與更強(qiáng)的抗菌活性第八十一頁81第八十二頁，共90頁。（五）、噁唑酮類抗菌藥物

利奈唑胺（Linezolid）為抑菌劑，但對鏈球菌及厭氧菌具殺菌作用。對革蘭陽性菌有強(qiáng)大作用，作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的最早階段,與核糖體50S亞單位的23S亞基結(jié)合,阻止70S核糖體復(fù)合物形成,從而抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段。