藥物不良反應(yīng)

第四章藥物不良反應(yīng)

AdverseDrugReactionContents藥物不良反應(yīng)的基本概念藥物不良反應(yīng)的類型及原因藥物不良反應(yīng)的識別與監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的防治原則第一節(jié)基本概念藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。ADR≠質(zhì)量事故；ADR≠醫(yī)療事故；ADR≠醫(yī)療責(zé)任藥源性疾病(druginduceddiseases):當(dāng)藥物引起的ADR持續(xù)時間較長、或者程度較為嚴(yán)重，造成某種疾病狀態(tài)或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質(zhì)性損害，而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征。藥物不良事件(adversedrugevent，ADE):

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction):不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。這類不良反應(yīng)在上市前的臨床試驗(yàn)中未被認(rèn)識，往往在上市后造成損害，是上市后ADR監(jiān)測的重要內(nèi)容。信號(signal):關(guān)于一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關(guān)系的報(bào)道信息。通常2個以上合格的不良反應(yīng)個案報(bào)告才能形成一個信號?！端幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測管理辦法》中采用的術(shù)語“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)，與信號的概念相近。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在藥物治療期間出現(xiàn)下列情形之一的稱為SAE：①引起死亡；②立即威脅生命；③導(dǎo)致持續(xù)的/明顯的殘疾或機(jī)能不全；④致先天異?；蚍置淙毕?；⑤引起機(jī)體損害而導(dǎo)致住院或延長住院時間。嚴(yán)重不良事件發(fā)生后24h內(nèi)向有關(guān)部門報(bào)告新的藥品不良反應(yīng)：藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測：對上市藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制的過程。藥物警戒（pharmacovigilance）：發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、認(rèn)識和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)與活動。第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺該藥在17個國家共引起海豹肢畸形兒一萬多人。2.含汞藥物與肢端疼痛?。?939-1948年僅英國死于含汞藥物中毒的兒童585人。海豹樣畸形第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件4.氨基比林與白細(xì)胞減少癥:1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。5.孕激素與女嬰外生殖器男性化：1939-1950在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多人。6.己烯雌酚與少女陰道癌：

1971-1972年，僅2年美國收集8-25歲的陰道癌患者91名，其中49名患者的母親在孕期肯定服用過己烯雌酚。7.替馬沙星事件：截至1992年6月，F(xiàn)DA收到318例不良反應(yīng)病例，包括溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年進(jìn)入中國，2001年8月從全球市場撤出。全球共收到52例拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解致死的報(bào)告。第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件9.四咪唑致遲發(fā)性腦病，引起腦炎2萬多例（1986年）。10.1990年我國有致聾兒童180余萬人，其中藥物所致耳聾占60%，約100萬人，并以每年2－4萬人的速度遞增。11.龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齊二藥事件第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件蝮蛇抗栓酶致出血環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜歷史事件的啟示1.提高臨床前研究水平，完善相關(guān)資料2.加強(qiáng)藥品上市前的嚴(yán)格審查3.加強(qiáng)藥品上市后的再評價(jià)第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的類型與原因一、藥物不良反應(yīng)的類型A型(量變型異常)：藥理作用過強(qiáng)所致，與劑量有關(guān)?？深A(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、不耐受性(首劑效應(yīng))和撤藥反應(yīng)等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用及劑量無關(guān)，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)，很難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高。變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等C型：與藥理作用無關(guān)，一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不良反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系，其特點(diǎn)是背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以用試驗(yàn)重復(fù)，機(jī)理不清。如己烯雌酚，避孕藥藥品不良反應(yīng)發(fā)生頻率很常見：≥1/10常見：[1/100，1/10)少見：[1/1000，1/100)罕見：[1/10000，1/1000)極罕見：＜1/10000，包括個案報(bào)道二、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因（一）A型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因1.藥動學(xué)改變藥物吸收：藥物及制劑，胃腸道功能，首關(guān)消除，藥-藥或藥-食相互作用藥物分布：血流量，藥物脂溶性，與血漿蛋白結(jié)合藥物代謝：代謝酶基因差異；酶誘導(dǎo)或酶抑制作用藥物排泄：腎小球?yàn)V過；競爭性腎小管分泌2.藥效學(xué)改變靶器官敏感性↑：普萘洛爾,諾乙雄龍（二）B型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因1、藥物異常性：藥物有效成分分解，添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑，以及化學(xué)合成中的雜質(zhì)。不當(dāng)?shù)慕o藥途徑如魚腥草素鈉2、病人異常性

特異質(zhì)反應(yīng)：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥變態(tài)反應(yīng)：過敏體質(zhì)第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別與監(jiān)測一、藥物不良反應(yīng)的識別藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系識別要點(diǎn)（評估原則）：藥物治療與不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時序性）符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

ADR識別要點(diǎn)4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)再次給患者用藥，以觀察可疑的ADR是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。倫理？安全？ADR識別要點(diǎn)6.病人用藥史病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生二、藥物與不良反應(yīng)間的相關(guān)性我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表6-1藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)第四節(jié)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

（Monitoring）一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的意義1.防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；2.彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足,為上市后再評價(jià)提供服務(wù)；3.促進(jìn)臨床合理用藥；4.為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)；5.促進(jìn)新藥的研制開發(fā)。新藥：上市五年以內(nèi)的藥品（包括進(jìn)口不足五年的藥品）老藥：即五年以上的藥品，報(bào)告新的、嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)。二、ADR的報(bào)告范圍三、ADR的報(bào)告時限一般藥品不良反應(yīng)病例，逐級、定期報(bào)告，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起3個月內(nèi)完成上報(bào)工作；新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)病例，應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報(bào)告；死亡病例立即報(bào)告。藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表

四、監(jiān)測方法1、自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)spontaneousreportingsystem2、醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)intensivehospital3、病例對照研究casecontrolstudy4、隊(duì)列研究cohortstudy5、記錄聯(lián)結(jié)recordlinkage1、自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

(spontaneousreportingsystem)

由國家或地區(qū)設(shè)立專門的ADR監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報(bào)的ADR報(bào)告，并反饋相關(guān)信息。又稱為黃卡制度。優(yōu)點(diǎn)：簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大；缺點(diǎn)：有漏報(bào)現(xiàn)象。黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應(yīng)停”事件后，英國于1963年設(shè)立藥品安全委員會。1964年以來實(shí)行ADR自發(fā)呈報(bào)制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性。

黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務(wù)將有關(guān)藥物的任何不良反應(yīng)上報(bào)CSM，對老藥報(bào)嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)，對新藥要求報(bào)所有不良反應(yīng)，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報(bào)告取舍，有意義的報(bào)告儲存電腦。重要的結(jié)論經(jīng)小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報(bào)全國。

黃卡優(yōu)點(diǎn)

1.可使監(jiān)測工作永久性地開展下去；

2.信息廣泛且具代表性；

3.耗資少

缺點(diǎn)：

1.易受呈報(bào)者主觀偏見影響，漏報(bào)嚴(yán)重。

2.不能提供用藥總?cè)藬?shù)

3.不能代表真正的反應(yīng)發(fā)生數(shù)，無法計(jì)算發(fā)生率。

如雌激素誘發(fā)血栓栓塞，心得寧引起眼－皮膚－粘膜病變都由此系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。2、醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)

（intensivehospitalmonitoring）

是指在一定的時間和范圍內(nèi)，根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄特定藥物的使用與ADR的發(fā)生情況。病人源性監(jiān)測(patient-orientedmonitoring)：以患者為線索了解用藥及ADR情況。藥物源性監(jiān)測(drug-orientedmonitoring)：以藥物為線索對某一種或某幾種藥物的ADR進(jìn)行考察。優(yōu)點(diǎn)：結(jié)果可靠，數(shù)據(jù)豐富可信、隨訪方便，可以計(jì)算ADR的發(fā)生率和進(jìn)行流行病學(xué)研究。缺點(diǎn)：需要人力物力多，因監(jiān)測范圍受限而代表性不強(qiáng)。3、病例對照研究

（case-controlstudy）通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗(yàn)證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。如果病例組的暴露比明顯＞對照組，提示該藥的使用與這種不良事件的發(fā)生有很強(qiáng)的因果關(guān)系。4、隊(duì)列研究

（cohortstudy）

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩組人群藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗(yàn)證因果關(guān)系的假設(shè)。5、記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）通過一種獨(dú)特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則

（preventionandcure）一、ADR的預(yù)防原則增強(qiáng)患者對ADR和藥源性疾病的防范意識，提高用藥的依從性。詳細(xì)了解患者病史、藥敏史和用藥史，對某藥有過敏史的患者應(yīng)終生禁用。嚴(yán)格掌握藥物的用法用量、適應(yīng)癥和禁忌癥，并實(shí)施個體化給藥。注意藥物相互作用，可用可不用的藥物盡量不用；必須聯(lián)用時，要兼顧↑療效與↓ADR的需求。用藥過程中要觀察患者的反應(yīng)，必要時進(jìn)行TDM。杜絕人為的失誤、差錯發(fā)生。有些ADR是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意以下幾點(diǎn)可預(yù)防或減少ADR：預(yù)防措施了解患者的過敏史或藥物不良反應(yīng)史這對有過敏傾向和特異質(zhì)的患者十分重要老年人多病，肝腎功能減退，用藥品種也較多，應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)小兒，尤其新生兒，對藥物的反應(yīng)不同于成人其劑量應(yīng)按體重或體表面積計(jì)算，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應(yīng)盡力避免用任何藥物，若用藥不當(dāng)有可能致畸。由于一些藥物可經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。肝病和腎病患者，除