藥物不良反應

第四章藥物不良反應

AdverseDrugReactionContents藥物不良反應的基本概念藥物不良反應的類型及原因藥物不良反應的識別與監(jiān)測藥物不良反應的防治原則第一節(jié)基本概念藥物不良反應(adversedrugreaction,ADR):合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。ADR≠質量事故；ADR≠醫(yī)療事故；ADR≠醫(yī)療責任藥源性疾病(druginduceddiseases):當藥物引起的ADR持續(xù)時間較長、或者程度較為嚴重，造成某種疾病狀態(tài)或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質性損害，而出現一系列臨床癥狀和體征。藥物不良事件(adversedrugevent，ADE):

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系。非預期不良反應(unanticipatedadversereaction):不良反應的性質和嚴重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據藥物的特性無法預料的不良反應。這類不良反應在上市前的臨床試驗中未被認識，往往在上市后造成損害，是上市后ADR監(jiān)測的重要內容。信號(signal):關于一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關系的報道信息。通常2個以上合格的不良反應個案報告才能形成一個信號?！端幤凡涣挤磻O(jiān)測管理辦法》中采用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而未確定的不良反應，與信號的概念相近。嚴重不良反應/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在藥物治療期間出現下列情形之一的稱為SAE：①引起死亡；②立即威脅生命；③導致持續(xù)的/明顯的殘疾或機能不全；④致先天異常或分娩缺陷；⑤引起機體損害而導致住院或延長住院時間。嚴重不良事件發(fā)生后24h內向有關部門報告新的藥品不良反應：藥品說明書中未載明的不良反應。藥品不良反應監(jiān)測：對上市藥品不良反應的發(fā)現、報告、評價和控制的過程。藥物警戒（pharmacovigilance）：發(fā)現、評價、認識和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學與活動。第二節(jié)藥物不良反應事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺該藥在17個國家共引起海豹肢畸形兒一萬多人。2.含汞藥物與肢端疼痛?。?939-1948年僅英國死于含汞藥物中毒的兒童585人。海豹樣畸形第二節(jié)藥物不良反應事件4.氨基比林與白細胞減少癥:1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。5.孕激素與女嬰外生殖器男性化：1939-1950在美國發(fā)現這樣的病人達600多人。6.己烯雌酚與少女陰道癌：

1971-1972年，僅2年美國收集8-25歲的陰道癌患者91名，其中49名患者的母親在孕期肯定服用過己烯雌酚。7.替馬沙星事件：截至1992年6月，FDA收到318例不良反應病例，包括溶血性貧血、彌漫性血管內凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年進入中國，2001年8月從全球市場撤出。全球共收到52例拜斯亭產生橫紋肌溶解致死的報告。第二節(jié)藥物不良反應事件9.四咪唑致遲發(fā)性腦病，引起腦炎2萬多例（1986年）。10.1990年我國有致聾兒童180余萬人，其中藥物所致耳聾占60%，約100萬人，并以每年2－4萬人的速度遞增。11.龍膽瀉肝丸導致腎損害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齊二藥事件第二節(jié)藥物不良反應事件蝮蛇抗栓酶致出血環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜歷史事件的啟示1.提高臨床前研究水平，完善相關資料2.加強藥品上市前的嚴格審查3.加強藥品上市后的再評價第三節(jié)藥物不良反應的類型與原因一、藥物不良反應的類型A型(量變型異常)：藥理作用過強所致，與劑量有關?？深A測，發(fā)生率高，死亡率低。副反應、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、不耐受性(首劑效應)和撤藥反應等B型(質變型異常)：與正常藥理作用及劑量無關，常規(guī)的毒理學篩選難以發(fā)現，很難預測，發(fā)生率低，死亡率高。變態(tài)反應、特異質反應、致癌、致畸、致突變等C型：與藥理作用無關，一般在長期用藥后出現，其潛伏期較長，藥品和不良反應之間沒有明確的時間關系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥史復雜，難以用試驗重復，機理不清。如己烯雌酚，避孕藥藥品不良反應發(fā)生頻率很常見：≥1/10常見：[1/100，1/10)少見：[1/1000，1/100)罕見：[1/10000，1/1000)極罕見：＜1/10000，包括個案報道二、藥物不良反應產生的原因（一）A型藥物不良反應產生的原因1.藥動學改變藥物吸收：藥物及制劑，胃腸道功能，首關消除，藥-藥或藥-食相互作用藥物分布：血流量，藥物脂溶性，與血漿蛋白結合藥物代謝：代謝酶基因差異；酶誘導或酶抑制作用藥物排泄：腎小球濾過；競爭性腎小管分泌2.藥效學改變靶器官敏感性↑：普萘洛爾,諾乙雄龍（二）B型藥物不良反應產生的原因1、藥物異常性：藥物有效成分分解，添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑，以及化學合成中的雜質。不當的給藥途徑如魚腥草素鈉2、病人異常性

特異質反應：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥變態(tài)反應：過敏體質第四節(jié)藥物不良反應的識別與監(jiān)測一、藥物不良反應的識別藥物與不良反應的因果關系識別要點（評估原則）：藥物治療與不良反應的出現在時間上應有合理的先后關系（時序性）符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性有相關文獻報道

ADR識別要點4.去激發(fā)(dechallenge)反應撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應強度減輕，有利于因果關系的判斷。5.再激發(fā)（rechallenge）反應再次給患者用藥，以觀察可疑的ADR是否再現，從而驗證藥物與不良反應間是否存在因果關系。倫理？安全？ADR識別要點6.病人用藥史病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應7.應用安慰劑在應用安慰劑后，反應是否仍然發(fā)生二、藥物與不良反應間的相關性我國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應間的相關性分為5個等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現是不明不明不明否反應可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表6-1藥物不良反應因果關系判斷標準第四節(jié)藥物不良反應監(jiān)測

（Monitoring）一、藥品不良反應監(jiān)測的意義1.防止嚴重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；2.彌補藥品上市前研究的不足,為上市后再評價提供服務；3.促進臨床合理用藥；4.為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據；5.促進新藥的研制開發(fā)。新藥：上市五年以內的藥品（包括進口不足五年的藥品）老藥：即五年以上的藥品，報告新的、嚴重的、罕見的不良反應。二、ADR的報告范圍三、ADR的報告時限一般藥品不良反應病例，逐級、定期報告，應在發(fā)現之日起3個月內完成上報工作；新的或嚴重的藥品不良反應病例，應于發(fā)現之日起15日內報告；死亡病例立即報告。藥品不良反應/事件報告表

四、監(jiān)測方法1、自發(fā)呈報系統(tǒng)spontaneousreportingsystem2、醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)intensivehospital3、病例對照研究casecontrolstudy4、隊列研究cohortstudy5、記錄聯結recordlinkage1、自發(fā)呈報系統(tǒng)

(spontaneousreportingsystem)

由國家或地區(qū)設立專門的ADR監(jiān)察中心，負責收集、整理、分析由醫(yī)療機構和藥品的生產與經營企業(yè)自發(fā)呈報的ADR報告，并反饋相關信息。又稱為黃卡制度。優(yōu)點：簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大；缺點：有漏報現象。黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應?！笔录?，英國于1963年設立藥品安全委員會。1964年以來實行ADR自發(fā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務人員對ADR的警惕性。

黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務將有關藥物的任何不良反應上報CSM，對老藥報嚴重的、罕見的不良反應，對新藥要求報所有不良反應，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結論經小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報全國。

黃卡優(yōu)點

1.可使監(jiān)測工作永久性地開展下去；

2.信息廣泛且具代表性；

3.耗資少

缺點：

1.易受呈報者主觀偏見影響，漏報嚴重。

2.不能提供用藥總人數

3.不能代表真正的反應發(fā)生數，無法計算發(fā)生率。

如雌激素誘發(fā)血栓栓塞，心得寧引起眼－皮膚－粘膜病變都由此系統(tǒng)發(fā)現。2、醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)

（intensivehospitalmonitoring）

是指在一定的時間和范圍內，根據研究目的詳細記錄特定藥物的使用與ADR的發(fā)生情況。病人源性監(jiān)測(patient-orientedmonitoring)：以患者為線索了解用藥及ADR情況。藥物源性監(jiān)測(drug-orientedmonitoring)：以藥物為線索對某一種或某幾種藥物的ADR進行考察。優(yōu)點：結果可靠，數據豐富可信、隨訪方便，可以計算ADR的發(fā)生率和進行流行病學研究。缺點：需要人力物力多，因監(jiān)測范圍受限而代表性不強。3、病例對照研究

（case-controlstudy）通過調查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關系。如果病例組的暴露比明顯＞對照組，提示該藥的使用與這種不良事件的發(fā)生有很強的因果關系。4、隊列研究

（cohortstudy）

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內兩組人群藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗證因果關系的假設。5、記錄聯結

（recordedlinkage）通過一種獨特方式把分散在不同數據里的相關信息（如出生、婚姻、住院史等）聯結起來，以發(fā)現與藥物有關的不良事件的方法。第五節(jié)藥物不良反應的防治原則

（preventionandcure）一、ADR的預防原則增強患者對ADR和藥源性疾病的防范意識，提高用藥的依從性。詳細了解患者病史、藥敏史和用藥史，對某藥有過敏史的患者應終生禁用。嚴格掌握藥物的用法用量、適應癥和禁忌癥，并實施個體化給藥。注意藥物相互作用，可用可不用的藥物盡量不用；必須聯用時，要兼顧↑療效與↓ADR的需求。用藥過程中要觀察患者的反應，必要時進行TDM。杜絕人為的失誤、差錯發(fā)生。有些ADR是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意以下幾點可預防或減少ADR：預防措施了解患者的過敏史或藥物不良反應史這對有過敏傾向和特異質的患者十分重要老年人多病，肝腎功能減退，用藥品種也較多，應提醒患者可能出現的不良反應小兒，尤其新生兒，對藥物的反應不同于成人其劑量應按體重或體表面積計算，用藥期間應加強觀察。孕婦用藥應特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應盡力避免用任何藥物，若用藥不當有可能致畸。由于一些藥物可經乳汁進入嬰兒體內而引起不良反應，故對哺乳婦女用藥應慎重選擇。肝病和腎病患者，除