新發(fā)現(xiàn)與新研究帶給2型糖尿病胰島素治療的啟示

新發(fā)現(xiàn)與新研究帶給2型糖尿病胰島素治療的啟示理想與現(xiàn)實的距離——指南治療推薦與血糖控制現(xiàn)狀2型糖尿病的發(fā)病機制——2021Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示主要內(nèi)容2編輯pptYangW,BullMedRes,2002,31(10):26-27.ChinJEpidemiol,1998,19(5):282-285.YangWetal.NEnglJMed,2021,362(12):1090-1101.Ningetal.JAMA.2021;310(9):948-59

患病率

(%)IGTDM2.53.23.24.89.715.50369121518199419962007-2008中國2型糖尿病患病率形勢嚴(yán)峻糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%3編輯ppt1.P.Valensietal.IntJClinPract,November2021,62,11,1809–18192.紀(jì)立農(nóng)，中國糖尿病雜志，2021，19〔10〕:7463.HomePetal.DiabetesResClinPract.2021Dec;94(3):352-634.Ningetal.JAMA.2021;310(9):948-59我國T2DM患者僅1/10血糖控制達標(biāo)，平均HbA1c達9.5%以上我國糖尿病特點：

診斷、治療率低，血糖控制更不理想糖尿病控制治療已診斷A1chieve?34編輯ppt我國糖尿病特點：

餐后高血糖比例高，控制差男性IFH20%IPH44%PH/FH36%女性IFH15%IPH50%PH/FH35%Yangetal.NEnglJMed2021;362:1090–101PH/FH,餐后高血糖/空腹高血糖IFH,單純空腹高血糖;IPH,單純餐后高血糖80%以上中國新診斷2型糖尿病患者存在餐后高血糖，平均餐后2小時血糖≥13.5mmol/LCDS推薦餐后血糖控制目標(biāo)5編輯pptCDS指南推薦積極的高血糖治療路徑2021年版中國2型糖尿病防治指南〔征求意見稿〕如血糖控制不達標(biāo)（A1C≥7.0%）則進入下一步治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑生活方式干預(yù)α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療HbA1c≥7.0%作為T2DM啟動或調(diào)整治療方案的重要標(biāo)準(zhǔn)6編輯pptJIetal.BMCPublicHealth2021;13:602現(xiàn)實中胰島素起始滯后：

中國近一半病程超過10年的患者仍停留在OAD治療n=238693T2DM52.3%7編輯ppt已應(yīng)用胰島素治療的T2DM患者，

血糖控制狀況也差強人意

HbA1c<7.0%HbA1c≥7.0%26.21%HbA1c水平〔%〕不同胰島素聯(lián)合OAD治療方案患者HbA1c水平CDS推薦達標(biāo)值JIetal.BMCPublicHealth2021;13:602n=80973胰島素聯(lián)合OAD治療T2DM患者,平均病程7.12年，平均HbA1c

8.21%8編輯ppt中國2型糖尿病患病率高，以餐后高血糖為主，血糖控制欠佳指南推薦積極的治療目標(biāo)和路徑，但即使已開始藥物治療的患者血糖控制也不理想小結(jié)針對目前的血糖控制現(xiàn)狀，如何進一步選擇適合中國患者的治療方案？9編輯ppt理想與現(xiàn)實的距離——指南治療推薦與血糖控制現(xiàn)狀2型糖尿病的發(fā)病機制——2021Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示主要內(nèi)容10編輯ppt研究方向：胰腺β細胞及凋亡在單基因糖尿病及2型糖尿病發(fā)病中的作用，致力于研發(fā)能改善β細胞功能和數(shù)量的干預(yù)策略。Theheartofthematter:βcellsindiabetes糖尿病的核心問題是β細胞MiriamCnop博士2021年EASDMinkowski獎主題報告11編輯ppt脂褐質(zhì)沉積是成熟人β細胞的一種特征，

可作為預(yù)測β細胞年齡的手段人β細胞在青春期后復(fù)制增生能力明顯下降，電鏡下可見大量的脂褐質(zhì)沉積〔箭頭所示〕成熟嚙齒類動物β細胞復(fù)制增生活潑，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)無脂褐質(zhì)沉積脂褐質(zhì)是底物殘留成分在細胞內(nèi)形成的棕黃色、自身熒光及具有電子致密性的沉積物。隨細胞年齡的增長而在其內(nèi)聚集，且聚集速率與細胞壽命負(fù)相關(guān)。是成熟的人β細胞超微結(jié)構(gòu)的一種標(biāo)志性特征?？勺鳛楣浪闳甩录毎挲g的手段CnopM,etal.Diabetologia,2021,53(2):321-330.12編輯ppt脂褐質(zhì)陽性細胞的比例隨年齡增長而增加，

約在20歲趨于穩(wěn)定對45例1-81歲器官捐贈的非糖尿病個體的胰腺進行分析紅點：每10年脂褐質(zhì)陽性細胞比例平均值陽性細胞隨年齡增加呈對數(shù)上升100%80%60%40%20%0%020406080年齡（歲)脂褐質(zhì)陽性細胞比例(%)CnopM,etal.Diabetologia,2021,53(2):321-330.13編輯ppt不同疾病人群β細胞脂褐質(zhì)含量比較脂褐質(zhì)陽性β細胞比例在DM患者和正常人之間沒有區(qū)別，與胰島素瘤患者差異較大，說明在DM患者中沒有明顯的β細胞的復(fù)制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤脂褐質(zhì)陽性細胞比例(%)100%80%60%40%20%0%020406080年齡(年)14編輯pptMiriamCnop教授研究結(jié)論穩(wěn)定的β細胞群在年輕時〔20歲左右〕建立，β細胞具有很長的壽命，伴隨年齡增加逐步老化；沒有充分的證據(jù)顯示T2DM的β細胞再生和復(fù)制與正常人存在顯著差異；因此，目前證據(jù)提示：β細胞的功能障礙和凋亡可能是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素。15編輯pptβ細胞數(shù)量減少與β細胞功能受損存在著惡性循環(huán)MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s119β細胞代償性分泌增加高血糖高游離脂肪酸β細胞數(shù)量減少氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激β細胞功能受損16編輯ppt隨著β細胞數(shù)量的減少，其分泌功能也相應(yīng)下降MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s119MeierJetal.Diabetes2021；58:1595–16030.100.080.060.040.020.000.00.51.01.52.02.5NGT(n=8)IGT/IFG(n=14)Diabetes(n=11)r=0.63p<0.0001AC-peptide/glucosefasting[ng·mL-1·mg-1·dL]β-cellarea[%]0.080.060.040.020.000.00.51.01.52.02.5r=0.68p<0.0001BC-peptide/glucose30min[ng·mL-1·mg-1·dL]β-cellarea[%]17編輯ppt早相分泌缺失是β細胞功能異常的主要表現(xiàn)MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s1198006004002000Insulinconcentration(pmol/L)01015202530Plasmaglucose(mmol/L)C-1stphase(n=12)T2DM-1st

phase(n=6)C-2ndphase(n=12)T2DM-2nd

phase(n=6)18編輯pptβ細胞數(shù)量及功能異常與胰島素抵抗

促使2型糖尿病的發(fā)生開展β細胞數(shù)量及功能異常β細胞凋亡增加導(dǎo)致細胞數(shù)減少胰島素分泌減少胰島素脈沖樣分泌受損刺激后呈緩慢反響，峰值降低以早時相分泌缺失為主要表現(xiàn)胰島素抵抗Coatesetal.DiabResClinPrac1994;26:177–78Meier.Diabetologia2021;51(5):701–132型糖尿病發(fā)生開展共同作用19編輯ppt-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)華夏胰島素分泌特征調(diào)查：

中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴(yán)重空腹血糖〔mg/dL〕安雅莉,李光偉，等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2021;24(3):256-260.100~<125125~<150150~<175175~<200n=44520編輯ppt中國人群β細胞功能異常以早相分泌減退為主CaoP,JiaWP,etal.ChinMedJ2021;121(21):2119-2123空腹血糖(mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖(mg/dl)HOMA-IR早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.3850%最大值25%最大值最大值n=119221編輯ppt早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-296004803602401200901081261441621801982162342-小時血糖（mg/dL）30分鐘胰島素的反應(yīng)(pmol/L)糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常6004803602401200901081261441621801982162342-小時血糖（mg/dL）2小時胰島素的反應(yīng)(pmol/L)糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常22編輯ppt流行病學(xué)研究證明：餐后高血糖和心血管疾病密切相關(guān)1.DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617;2.ShawJE,etal.Diabetologia1999;42:1050;3.TominagaM,etal.DiabetesCare1999;22:920;4.BalkauB,etal.DiabetesCare1998;21:360;5.HanefeldM,etal.Diabetologia1996;39:1577;6.Barrett-ConnorE,etal.DiabetesCare1998;21:1236;7.DonahueR.Diabetes1987;8.JClinEndocrinolMetab200623編輯ppt針對中國T2DM特點，制定適當(dāng)?shù)膫€體化治療策略個體化治療策略中國T2DM的臨床特點T2DM患病率高，血糖控制差，患者長時間處于高糖狀態(tài)按照疾病進展充分優(yōu)化現(xiàn)治療方案，仍無法達標(biāo)時應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療方案中國患者β細胞功能異常以早相分泌缺失為主，且診斷前即已存在及時補充外源性胰島素，解除高糖毒性，保護β細胞功能早相分泌缺失相應(yīng)的臨床表現(xiàn)為PPG顯著增高，CVD發(fā)生率高關(guān)注糖尿病患者PPG控制的重要意義，選擇適當(dāng)?shù)囊葝u素治療方案24編輯ppt理想與現(xiàn)實的距離——指南治療推薦與血糖控制現(xiàn)狀2型糖尿病的發(fā)病機制——2021Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示主要內(nèi)容25編輯pptHbA1c

下降值（%）作為外源胰島素的補充，

預(yù)混胰島素可更多的降低HbA1c水平：EspositoK,etal.DiabetesObesMetab.2021;14(3):228-33.納入218項RCT研究的系統(tǒng)評價，n=78945T2DM基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素基礎(chǔ)-餐時胰島素餐時胰島素胰島素類似物GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑口服降糖藥α-葡萄糖苷酶抑制劑格列奈類噻唑烷二酮二甲雙胍磺脲類基線HbA1C8.79%9.38%8.66%8.33%8.38%8.11%8.39%8.62%7.91%8.55%8.15%26編輯ppt陸菊明,等.中國糖尿病雜志.2021;21(9):803-806中國應(yīng)用人胰島素治療患者的現(xiàn)狀：

預(yù)混人胰島素為主，血糖控制欠佳，低血糖風(fēng)險不能無視27編輯ppt1.2021年版中國2型糖尿病防治指南〔征求意見稿〕2.:///guidelines/postmeal-glucose2021年中國2型糖尿病防治指南12021年IDF餐后血糖管理指南2胰島素類似物的臨床優(yōu)勢得到指南充分肯定28編輯ppt楊文英,等.中華糖尿病雜志.2021:4(10):607-12.*OGLDs：口服降糖藥物楊文英,等.中華糖尿病雜志.2021:4(10):607-12.預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：改善血糖控制，更多患者HbA1c達標(biāo)〔<7.0%〕n=1191T2DM*相比基線均p<0.010.0-1.0-2.0-3.0-4.0

24周時與基線相比的變化空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)-1.6HbA1c(%)-3.8-2.29.112.98.76.9*9.1*7.0*HbA1c＜7%的患者比例(%)30編輯ppt預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：患者重度及夜間低血糖發(fā)生率均顯著降低楊文英,等.中華糖尿病雜志.2021:4(10):607-12.31編輯ppt靈活方便性平安性有效性實現(xiàn)胰島素治療效果需考慮每一個影響因素32編輯ppt來自中國RCT臨床研究的新證據(jù)YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中國2型糖尿病患者接受雙時相門冬胰島素30治療時自行調(diào)整胰島素劑量的療效非劣于研究者調(diào)整劑量一項為期20周、多中心、隨機、開放標(biāo)簽、平行對照組研究

比較預(yù)混人胰島素控制血糖不佳的2型糖尿病患者在口服降糖藥根底上聯(lián)合使用每日2次雙時相門冬胰島素30(BIAsp30)治療中受試者自行調(diào)整劑量和研究者調(diào)整劑量的效果33編輯ppt參加本研究的臨床中心YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中心名稱中心名稱中日友好醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)(第一附屬醫(yī)院)安徽省立醫(yī)院中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院江西省人民醫(yī)院吉林大學(xué)第二醫(yī)院四平市中心人民醫(yī)院蘇北人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重慶三峽中心醫(yī)院西京醫(yī)院上海市第十人民醫(yī)院濟南市中心醫(yī)院內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢市普愛醫(yī)院34編輯ppt研究設(shè)計和方法YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117受試者基線特征YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中心名稱受試者自行調(diào)整組研究者調(diào)整組總體受試者數(shù)年齡(歲)女性:男性(%)體重(kg)BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)HbA1c(%)FPG(mmol/L853.454.145.9:54.125.870.38.110.58.8358.7:41.369.525.510.68.149.0758.3:47.769.925.610.68.128.9225.7610.4925.4710.6125.6210.5536編輯ppt預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療：研究者或患者自行調(diào)整劑量，

HbA1c均獲明顯改善YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117基線HbA1c(%)受試者自行調(diào)整組研究者調(diào)整組總體基線與試驗終點HbA1c變化

估計均值差異：-0.02%

95%CI：[-0.19;0.14]

8.587.576.5608.108.148.126.786.826.80-1.33-1.31-1.32研究結(jié)束時37編輯ppt預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療：50.6%的患者實現(xiàn)血糖平安達標(biāo)n=344T2DM試驗終點達標(biāo)患者比例YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117患者比例〔%〕38編輯ppt基線及試驗終點8點自測血糖〔SMPG〕平行性檢驗P值為0.4620〔治療與時間的交互作用〕。BB:早餐前；B120:早餐后2h；BL:午餐前；L120:午餐后2h；BD:晚餐前；D120:晚餐后2h；BED:睡前02-04AM:02-04a.m.基線試驗結(jié)束預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：

患者8點血糖譜均有明顯下降YeShandongetal.2021WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-111739編輯ppt預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：

重度及夜間低血糖發(fā)生率均很低治療期低血糖事件：YeShandongetal.2021WorldDiabetes