腎癌靶向藥物治療專家共識16個要點

腎癌靶向藥物治療專家共識16個要點專家共識1腎癌新輔助靶向藥物治療適應證和方案的合理化選擇靶向藥物術前治療已經被越來越多地用于腎癌患者的治療探索，有助于腫瘤退縮／降期，為手術創(chuàng)造更多機會。但由于尚缺乏大樣本前瞻性臨床證據(jù)，靶向新輔助治療的臨床應用尚需謹慎，并嚴格篩選患者。專家討論后認為腎癌患者如存在以下特征可能是采用靶向新輔助治療的適應證人群：必須行保留腎單位手術但存在技術難度者；需要縮小腫瘤體積或需縮短下腔靜脈瘤栓長度，以利于完整切除腫瘤者；腫瘤體積巨大，侵犯鄰近臟器難以切除者。未來是否有新的藥物在新輔助治療方面發(fā)揮更大的作用，值得期待專家共識2高危腎癌術后靶向藥物治療適應證和方案的合理化選擇目前研究的數(shù)據(jù)表明，足劑量的靶向藥物輔助治療在某些高危人群中可能改善DFS。但是，尚未有研究明確靶向藥物治療能夠顯著提高患者DFS與總生存期（OS）。美國藥品管理局批準舒尼替尼用于腎切除術后高危腎癌患者的輔助治療。專家組不推薦常規(guī)使用靶向藥物輔助治療腎切除術后高危腎癌患者，但針對高危復發(fā)風險患者如病理高分級、高分期T3期患者等可考慮使用靶向藥物輔助治療專家共識3轉移性腎癌靶向藥物適應證及方案合理化選擇目前靶向治療的基本原則是：一線治療方面，對于低中危的晚期腎癌患者，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼是首選；二線治療方面，首先考慮既往的一線治療及其療效，如一線接受了細胞因子治療，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均有最高的循證醫(yī)學證據(jù)支持，而對于一線治療接受了索拉非尼或舒尼替尼治療，依維莫司具有較高的循證醫(yī)學證據(jù)，同時此序貫TKI治療也是一項很好的治療選擇。三線治療方面，如果既往TKI序貫治療，三線治療選擇依維莫司，如果既往二線接受依維莫司治療，三線應考慮TKI序貫治療。當然，最終合理化的選擇應該根據(jù)每位患者病理情況、分級分期、危

險評分、治療效果和不良反應情況綜合考慮專家共識4特殊人群由于卡博替尼目前并未在中國上市，腎非透明細胞癌(其他病理類型如乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞癌、集合管癌等)患者首選參加臨床研究，其次使用舒尼替尼或依維莫司，對于具有不良預后特征的患者首選依維莫司。而其他靶向藥物雖然缺少直接的大樣本皿期臨床研究支持，但均對腎非透明細胞癌有一定效果目前沒有研究指出針對高齡轉移性腎癌患者的個性化靶向用藥選擇，但對高齡人群專家組建議可選擇副作用相對較小的靶向藥物腎癌伴肉瘤分化預后相對于其他非透明細胞類型腎癌更差，目前沒有能顯著提高生存獲益的靶向藥物，藥物選擇可參照腎非透明細胞癌方案，未來聯(lián)合治療可能是治療該類患者的一個方向專家共識5生化指標評估為保證靶向藥物治療的安全性和持續(xù)性，建議患者在接受治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等檢查、在治療后2?4周復查以上檢查。一方面，血液學指標可能作為患者預后情況的參考；另一方面，可根據(jù)血液學不良反應情況調整靶向藥物治療的劑量和方案來獲得最大化臨床獲益。后續(xù)隨訪期間應每1-2個月對血生化指標進行監(jiān)測及復查專家共識6影像指標評估對靶向病灶每3個月進行復查，能及時判斷靶向藥物的療效及患者的病情。靶向病灶的評判主要可以參照RECIST1.1，同時可以結合Choi標準、MASS標準等進行綜合判斷。應針對不同器官部位的病灶選擇最合適的影像學檢查方法所百靶輛址消先，全部病理淋巴第括配絡節(jié)即乍靶結節(jié)》.虹肖隹曲盞臧步至€10nun検弟迴展il'l"rj舉検弟迴展il'l"rj舉個實.童研究過程甲所有?的靶霜tta徑Z和的址不直為寒脫.直往甸相對北U1I至步躅洲就恆曲比就以咯握植為冬!I,，除此之外.必鎖帶足l'l^利的電肝值琳加至少5“““fJlSL-亍或宴午新制址也視青僅H進屈》IHlti聯(lián)肅小耳忙％或腫增軒度(H?)W?。憾＃恍?尢育愛鶴釗:.去直不可M址病灶的腫獅朋線用允序巾％，良密寶坐北崩符合PR標庖川1現(xiàn)新址疝迷:如們航內結節(jié)戒e專家共識7手-足綜合征和皮膚毒性的處理手-足綜合征（hand-foot-syndrome,HFS）HFS和皮膚毒性反應應以預防為主出現(xiàn)I級癥狀（無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥）時，建議在繼續(xù)保濕、去角質（20%?40%尿素軟膏、6%水楊酸軟膏或含蘆薈軟膏）的同時，密切觀察皮損變化，維持原靶向藥物治療劑量若出現(xiàn)口級癥狀（痛性皮膚改變，如剝脫、水泡、出血、水腫等），采取I級措施同時，可考慮在出現(xiàn)疼痛情況下使用含0.05%氯倍他索軟膏或2%利多卡因，必要時進行靶向藥物劑量調整若出現(xiàn)皿級皮膚癥狀（重度皮膚改變，伴疼痛，影響個人日常生活），貝燉中止靶向治療1-2周，必要時請皮膚科會診，改善皮膚癥狀恢復至0?I級，方可考慮恢復靶向藥物的使用專家共識8心血管不良事件的處理高血壓靶向藥物治療前需要對患者進行教育，告知血壓升高風險、血壓監(jiān)測和記錄。服用靶向藥物期間患者應告知醫(yī)生高血壓病史及同時使用的其他藥物，治療期間將血壓控制在140/90mmHg以下，最好選用ACEI或ARB類藥物。避免應用抑制CYP3A4的鈣離子拮抗劑，以免產生藥物間相互作用，如果需要與影響CYP3A4的藥物同時給藥，貝應考慮調整藥物劑量。如患者合并有基礎高血壓，可以考慮ACEI/ARB類藥物，聯(lián)合利尿劑使用時警惕脫水及電解質紊亂，65歲以上老年患者可適當放寬標準，收縮壓控制在150mmHg以內心力衰竭LVEF下降在使用TKI藥物治療的患者中并不罕見，但其中僅有9.7%的患者LVEF下降〉10%,絕大多數(shù)患者的LVEF下降都在用藥的第一個周期出現(xiàn)；可以在密切監(jiān)測心功能變化的情況下維持的TKI藥物治療。如果患者雖未出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀但伴有LVEF低于50%和（或）比基線下降20%,則需中斷或減量治療；如果出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀貝需終止治療專家共識9血液學不良事件的處理骨髓抑制的表現(xiàn)通常發(fā)生在治療的第2-4周，因此接受靶向治療期間需要密切監(jiān)測血常規(guī)對于血小板減少，可采取常規(guī)升血小板治暫停靶向治療1-2度(1.0J09/L-正常值下限)中性粒細胞減少無需減少靶向藥物用量，3-4度中性粒細胞減少(v1.0x109/L)伴發(fā)熱或感染應停藥，直至中性粒細胞減少恢復至1度以下或基線水平，隨后靶向藥物劑量減少后重新開始治療；若白細胞減少2度(v3.0x109/L)及以上給予升白藥物，皮下注射,1次/d,直至白細胞升至正常針對貧血不良反應，若患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、氣促或其他貧血癥狀時應予以重視，必要時給予維生素B12和鐵劑。對于嚴重貧血可注射重組人促紅細胞生成素或輸血治療專家共識10胃腸道癥狀不良事件的處理腎癌靶向治療出現(xiàn)的胃腸道癥狀，通常不需要減低劑量或中斷治療，給予合適的合并藥物即可控制并減輕出現(xiàn)的不良反應。出現(xiàn)惡心、嘔吐等可采取相應常規(guī)處理，如少量飲水和進食、進流質，同時適當給予止吐治療，如胃復安和普魯苯辛，而強效止吐藥如5-HT3受體阻滯劑因可能導致QT間期延長，在使用時需慎重。腹瀉處理中也強調藥物與非藥物聯(lián)合使用。臨床經驗提示飲食調整，如增加水果和蔬菜，補充纖維以及大米都能減輕腹瀉。藥物治療方面，如蒙脫石散和洛哌丁胺(易蒙停)等對靶向治療引起的腹瀉也有一定效果專家共識11肝功能不良的處理在靶向治療前檢測血清肝功能指標。在治療后1次／月，必要時間隔2周時加查一次，以及有臨床指征時監(jiān)測。第4個月之后，應繼續(xù)定期監(jiān)測。轉氨酶＞3xULN和v8xULN可繼續(xù)治療，1次/周監(jiān)測肝功能直至轉氨酶水平恢復至1級或基線；轉氨酶＞3xULN和總膽紅素＞2xULN應停止治療，且對患者持續(xù)進行監(jiān)測，直至氨基轉移酶恢復至1級或基線；若轉氨酶水平＞8xULN應立即停止治療，糾正肝功能后考慮其他靶向藥物專家共識12甲狀腺功能減退或亢進需要定期復查甲狀腺功能，建議每個周期治療開始前和結束時行甲狀腺功能檢查，注意鑒別乏力等甲狀腺功能減退早期可見的一般癥狀。出現(xiàn)甲狀腺功能減退后的處理：采用甲狀腺激素替代治療；及時咨詢內分泌科醫(yī)生；對激素替代治療有效的患者無需調整劑量專家共識13蛋白尿的處理蛋白尿多為可逆，大部分無癥狀。治療前應了解患者有無蛋白尿病史。若果尿常規(guī)顯示蛋白尿大于1+,可進一步進行24h尿蛋白檢查若尿蛋白＜2g/24h,可按原劑量繼續(xù)用藥若尿蛋白含量＞2g/24h,應當暫停用藥，并重新收集24h尿液，復查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白＜2g/24h后恢復治療，或者減量、更改給藥方案血清白蛋白水平也是評估尿蛋白是否需要處理的重要參考指標，必要時可考慮激素治療專家共識13血糖血脂代謝異常的處理對使用mTOR治療的患者建議檢測基線的血糖血脂水平，并定期監(jiān)測。由mTOR引起的高血糖患者使用口服降糖藥物或胰島素，首選二甲雙胍。若患者腎功能不全，可考慮使用羅格列酮。由mTOR引起的高脂血癥患者伴有以下任意一項心血管風險因素：動脈粥樣硬化、吸煙、高血壓、冠心病家史，應當考慮藥物干預?？煽紤]使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（如他汀類）治療。如存在禁忌證，可選擇其他藥物，包括膽汁酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑等。必要時請內分泌科醫(yī)師會診專家共識14間質性肺病的處理間質性肺炎表現(xiàn)為肺的非感染性、非惡性浸潤特征（雷帕霉素衍生物相關的類效應），通常發(fā)生在起始治療后2?6個月，可能是無癥狀或非特異性呼吸道癥狀和體征（如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難），這些癥狀通常是輕度至中度且可逆的，但也可能是嚴重的，甚至是致命的。一旦患者出現(xiàn)癥狀，考慮為間質性肺炎，即使癥狀輕微，也應該暫停使用依維莫司，給予糖皮質激素治療。對于分級為2/3級的患者，癥狀好轉后，依維莫司應從最低劑量恢復使用，

如再次復發(fā)，應停用依維莫司專家共識15疲勞和乏力的處理疲勞和乏力是腎癌靶向治療患者用藥過程的常見問題。培唑帕尼及舒尼替尼一線治療患者中超過一半的患者可能出現(xiàn)該癥狀。輕度乏力及中度乏力需調整，重度乏力，明顯妨礙日?；顒由踔廖＜吧鼤r應減量或停藥或由較低劑量重啟治療。需要鑒別乏力是否甲狀腺功能彳氐下、電解質紊亂等引起，排除后可按照表2進行處理表2腎癌靶向藥物治療所致患者乏力的臨床特征和處理嚴重程

度分級臨床特征藥物劑量調整建議嚴重程

度分級臨床特征藥物劑量調整建議輕度乏力無需調整輕度乏力無需調整中度乏力，部分日?；顒邮芟逕o需i周整中度乏力，部分日常活動受限無需i周整蟲度乏力?明顯妨礙日?；顒訙p屋或停純匚由較低劑屋重啟治療減量或停藥■由較低劑屋危及塵命減量或停藥■由較低劑屋專家共識15出血的處理給藥伊始并無腦轉移的患者，當發(fā)生昏厥等神經學異常時，需考慮腦轉移以及腦出血的可能性；當懷疑腦出血時，需立即進行頭部CT等影像檢查。監(jiān)測生命體征、動態(tài)掌握血液檢査（血紅蛋白、凝血參數(shù)）等檢査結果，出現(xiàn)異常時應減量、停藥或中止給藥并根據(jù)需要進行止血、輸血等適宜的處置。