心衰指南更新的若干思考

心衰指南

更新的若干思考

黃峻南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

主要內(nèi)容BNP/NT-proBNP可指導心衰治療“盡早和廣泛”應用醛固酮拮抗劑調(diào)整利尿劑應用的時間減慢心率成為治療新靶標：推薦應用伊伐布雷定關于改善代謝藥物的應用關于中藥應用的建議新型利尿劑托伐普坦

建議1：BNP/NT-proBNP

可用于指導心衰的治療心衰患者治療后BNP/NT-proBNP與基線相比下降達到或超過30%，表明治療奏效如未下降或下降未達標甚至繼續(xù)走高，則表明治療效果不佳，應繼續(xù)增強治療的力度。1.住院患者或加量有疑問，考慮血漿BNP的動態(tài)監(jiān)測2.BNP動態(tài)監(jiān)測的療效中等質(zhì)量證據(jù)證實由BNP水平指導治療方案可以降低中期（9-15個月）的心衰住院風險。中等質(zhì)量證據(jù)證實BNP指導治療方案未減少死亡率、生活質(zhì)量或降低任何原因住院的風險。中等質(zhì)量證據(jù)顯示BNP水平指導治療方案，年齡低于75歲患者的死亡率可降低，年齡高于75歲患者沒有獲益。2010英國NICE指南：

BNP動態(tài)監(jiān)測探討NationalClinicalGuidelineCentre.ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforAdultsinPrimaryandSecondaryCareAppendices(exceptE,F,G,M).London:NationalClinicalGuidelineCentre;2010.STOP研究：BNP指導的篩選和治療對左室功能障礙、心衰和心血管事件的長期影響前瞻性、隨機對照。1374例，有心衰危險因素，平均年齡64,7歲。由全科醫(yī)師治療。結(jié)果：采用BNP指導的長期心衰治療可降低LVD、HF、CV事件發(fā)生率包括再住院率。LVD/HFCV事件BNP指導治療組5.3%22.3%對照組8.7%40.4%2013ACC,LedwidgeMBNP/NT-proBNP

能否指導心衰的治療？

2011年ESC會上報告一項薈萃分析：包括20項樣本量較大、以全因死亡率為終點，隨訪時間長的RCT臨床試驗。結(jié)果顯示：與臨床評估相比，動態(tài)監(jiān)測BNP/NT-proBNP有益，全死亡和因心衰惡化再住院率均降低；抗心衰藥物（ACEI，β阻滯劑等）達到的劑量較大≥30％-40%是一個重要的指標建議2：醛固酮拮抗劑

需“盡早和廣泛”應用應用范圍從NYHAⅢ-Ⅳ級擴大至Ⅱ級。推薦等級：Ⅰa，A(依據(jù)EMPHASIS-HF)EMPHASIS-HF試驗：結(jié)果主要復合終點（死亡和因心衰住院的風險)依普利酮組較安慰劑組顯著降低37%全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各個亞紐中依普利酮對主要復合終點的有益影響，與整個研究完全一致慢性心衰治療的步驟第一步利尿劑（只要有液體滯留）第二步ACEI或β阻滯劑笫三步ACEI+β阻滯劑第四步：醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯

適用于心功能NYHAⅡ-Ⅳ級金三角慨念：ACEI＋β阻滯劑＋醛固酮拮抗劑推薦采用金三角慨念主張“盡早”和“廣泛”應用醛固酮拮抗劑。盡早-是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用廣泛-是指只要沒有禁忌癥（估計肌酐清除率≤30ml/min和血鉀≥5mmol/L），所有Ⅱ～Ⅳ級心衰患者（EF≤35%）均應加用，且不需要等待ACEI和β阻滯劑達到目標劑量。治療早期合用這3種藥物局面，形成了一個“金三角”。推薦“盡早”和“廣泛”加用醛固酮拮抗劑，形成金三角的理由

有降低心衰死亡率的證據(jù)應用的適應證已擴大至所有伴癥狀的（心功能NYHAⅡ-Ⅳ級）心衰患者該藥與ACEI聯(lián)合療效與安全性均較好有降低心臟性猝死證據(jù)建議3：調(diào)整利尿劑應用的時間2007中國指南強調(diào)：1.先用：消除液體滯留后再用ACEI、β阻滯劑(黃金搭擋)2.心須：否則療效差，不良反應增加。局限性：延長了治療時間，推遲了可降低死亡率藥物開始的時間建議：輕度水腫、病情穩(wěn)定患者“黃金搭擋”和利尿劑同時應用利尿劑和黃金搭檔同時用的

理由袢利尿劑作用強大，可以在數(shù)天內(nèi)顯著減輕水腫，這一時間較短，此時ACEI和β受體阻滯劑劑量又較低，一般不至于引起嚴重不良反應隨液體滯留減輕，風險進一步降低，為患者贏得寶貴的時間，使黃金搭檔更早發(fā)揮作用。這一推薦是積極的，有臨床意義的。實際上，我國一些地方臨床醫(yī)師也是這樣做的，并無發(fā)現(xiàn)風險增加。

減慢心率成為慢性心衰治療新靶標

建議4：推薦應用伊伐布雷定

適應證1.已應用β受體阻滯劑?ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗劑，心率≥70次/分，可降低因心衰住院的風險(IIa，B)；

2.心率≥70次/分、不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低因心衰住院的風險(Ⅱb，C）。15SHIFT試驗：伊伐布雷定顯著降低

心血管死亡和因心衰惡化入院的風險Ivabradine劑量滴定至7.5mg，Tid，隨訪22.6個月主要復合終點：心血管死亡和因心衰惡化而入院SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.4030201000612182430隨訪時間（月）安慰劑組（n=937例）伊伐布雷定組（n=793例）HR=0.82P<0.0001累計事件發(fā)生率（%）結(jié)論:在標準治療基礎上

伊伐布雷定使心衰患者進一步獲益012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰劑組隨訪人群心衰死亡率(%/人年)+醛固酮拮劑伊伐布雷定建議5：關于改善代謝藥物的應用

近2年曲美他嗪在心衰的主要證據(jù)年代雜志研究設計主要結(jié)果2012InternationalJournalofCardiology國際多中心回顧性隊列研究，共入選669名心衰患者，曲美他嗪組363名，非曲美他嗪組306名。曲美他嗪組降低全因死亡率11.3%(p<0.05)。5年心血管入院減少10.5%（p<0.0005）2012JAmCollCardiol16項隨機對照研究的薈萃分析，供納入884名心衰患者曲美他嗪組LVEF絕對值較安慰劑組提高6.46%(p<0.001),心源性住院風險顯著降低了57%(p<0.001)。2011Heart17項隨機對照研究的薈萃分析，納入955名心衰患者曲美他嗪組LVEF絕對值較安慰劑組升高7.49%（p<0.001)；全因死亡風險降低71%（p<0.001)。2011ClinicalCardiology納入11項目隨機對照研究545名患者的薈萃分析，曲美他嗪作為單藥治療穩(wěn)定心絞痛對比安慰劑曲美他嗪組較安慰劑組LVEF絕對值增加6.88%。（p<0.001)曲美他嗪部分抑制脂肪氧化對心力衰竭發(fā)病率與死亡率的影響：一項國際多中心回顧性隊列研究結(jié)果對總體死亡的影響19IntJCardiol,October201219IntJCardiol,October2012累計生存率(%)隨訪（月）累計生存率(%)隨訪（月）結(jié)果與分析研究表明：曲美他嗪可有效降低慢性心衰患者總死亡率以及事件發(fā)生率?？煽紤]在標準藥物治療基礎上作聯(lián)合應用局限性：1.上述均為薈萃分析，每項分析樣本量僅幾百例，入選各項研究樣本少。2.尚未見大樣本RCT研究及提供的證據(jù)。3.各國心衰指南均未推薦該藥在心衰領域可能還不適合作正式和積極推薦曲美他嗪在各國冠心病指南的推薦2012AHA/ACCSIHD指南：“曲美他嗪可增加冠脈血流儲備，延緩運動誘發(fā)的缺血發(fā)作，并減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量，且無血流動力學影響...”2006ESC穩(wěn)定心絞痛指南：IIb推薦“代謝類藥物相對脂肪酸代謝增強葡萄糖代謝從而達到缺血保護的作用。曲美他嗪和雷諾嗪均被證明有抗心絞痛作用。他們可以用于和血流動力學藥物聯(lián)合治療，因為他們的作用機制不通過降低心率或血壓?！?007中國慢性心絞痛指南：IIb推薦“代謝性藥物:曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，能改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。可與β受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用。常用劑量為60mg/d，分3次口服。”2007中國心肌病診斷與治療建議：“曲美他嗪通過抑制游離脂肪酸β氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。”曲美他嗪等改善能量代謝藥物：

建議僅推薦用于心衰伴冠心病對于心衰合并缺血性心臟病患者，曲美他嗪可作為對β受體阻滯劑癥狀控制不佳患者的聯(lián)合治療，也可考慮作為不耐受β受體阻滯劑患者的替代治療。建議6：關于中藥應用的建議

芪藶強心膠囊治療慢性心衰的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗

(QL-BACD，ARandomizedDouble-blindPlacebo-controlledMulticenterTrial:TreatingChronicHeartFailurewithQLCapsule)主要療效指標評價

芪藶強心顯著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平

試驗組優(yōu)于對照組納入分析組409例芪藶強心顯著降低復合終點事件發(fā)生率

試驗組優(yōu)于對照組

FASPPS項目指標試驗組對照組試驗組對照組復合終點事件

無n(%)233(95.49%)220(89.07%)210(99.53%)195(93.75%)有n(%)11(4.51%)27(10.93%)1(0.47%)13(6.25%)兩組比較P0.008

0.001

兩組復合終點事件發(fā)生率次要療效指標評價

芪藶強心膠囊治療慢性心衰循證醫(yī)學研究

產(chǎn)生重大國際影響2012年6月5日芪藶強心膠囊治療“慢性心衰”循證醫(yī)學研究論文在線發(fā)表《美國心臟病學會雜志》《美國心臟病學會雜志》（簡稱JACC）接收，JACC是美國心臟病學會(ACC)的會刊，是美國心臟病學會官方雜志，心血管領域國際頂尖級雜志，也是心血管內(nèi)科領域最常被引用和影響力最大的一份雜志，影響因子高達14.156。結(jié)論

該中藥在標準抗心衰治療基礎上加用可顯著提高療效。局限性：采用的是替代指標，并非臨床終點指標有待進一步做大樣本、前矚性RCT研究其他治療心衰中藥的療效有待評估建議對于中藥治療心衰

給予Ⅱa-b類推薦對于慢性收縮性心衰心衰患者，可在標準抗心衰治療基礎上酌情加用己有初步研究證據(jù)表明有效的中藥，以進一步提高治療效果。

建議7：新型利尿劑托伐普坦的應用

血管加壓素(抗利尿激素)名稱：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄的激素在下丘腦的視上核和室旁核合成通過神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉（后葉）中貯存，需要時分泌至血液中垂體前葉ＡＶＰAVP在腎臟集合管作用AdaptedfromMayingeretal.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107:157-165.AVPAVPV2-Receptor基側(cè)膜管腔膜GTP

(Gs)AQP3AQP4ExocyticInsertionAQP2cAMPATPPKARecycling

vesicleAQP2EndocyticRetrieval集合管直小血管H2OSALT:托伐普坦

有效提高各種病因

低鈉血癥患者血鈉濃度蘇麥卡?(托伐普坦)(n=213)安慰劑(n=203)與基線相比的平均變化值(mEq/L)第4天第30天******Dataonfile:Protocols156-02-235and156-03-238;Pooled.SALT-1andSALT-2聯(lián)合分析;基礎血清[Na+]<135mEq/L*P<.0001forSamsca?(tolvaptan)vsplacebo,basedonCochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.長期隨訪：安全性佳BerlTetal.JAmSocNephrol.2010;21:705-712.EVEREST短期：

托伐普坦明顯改善心衰癥狀n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02EVEREST長期:改善心衰

伴低鈉血癥患者的生存率SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰劑托伐普坦SubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Monthsin