β受體阻斷劑對糖脂代謝的影響

β受體阻斷劑對糖脂代謝的影響13級臨床藥學(xué)碩士溫璐平1精選課件β受體阻斷劑應(yīng)用：冠狀動(dòng)脈性心臟病(冠心病)、穩(wěn)定型心絞痛、急性肌梗死、高血壓、心力衰竭、心律失常、心源性猝死預(yù)防由于對血糖及脂質(zhì)代謝的不利影響、減慢心率、引起低血糖的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及近來對其作為臨床一線降壓藥物的質(zhì)疑用于心血管疾病合并糖尿病或糖耐量異常的患者是否合適？2精選課件β受體阻滯劑的分類和代表性藥物受體選擇性的不同非選擇性β受體阻滯劑（傳統(tǒng)）競爭性阻斷β１和β２受體，進(jìn)而導(dǎo)致對糖脂代謝和肺功能的不良影響；阻斷血管上的β２受體，相對興奮α受體，增加周圍動(dòng)脈的血管阻力。其代表藥物為普萘洛爾。該類藥物在臨床已較少應(yīng)用選擇性β１受體阻滯劑（傳統(tǒng)）特異性阻斷β１受體，對β２受體的影響相對較小。代表藥物為比索洛爾和美托洛爾，是臨床中常用的β受體阻滯劑有周圍血管舒張功能的β受體阻滯劑（第三代）

該類藥物通過阻斷α１受體，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾或者通過激動(dòng)β３受體而增強(qiáng)一氧化氮的釋放，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如奈必洛爾3精選課件β受體阻滯劑的分類和代表性藥物不同藥代動(dòng)力學(xué)特征脂溶性β受體阻滯劑

如美托洛爾，組織穿透力強(qiáng)，半衰期短，較易進(jìn)入中樞經(jīng)系統(tǒng)可能是導(dǎo)致該藥中樞不良反應(yīng)的原因之一

水溶性β受體阻滯劑如阿替洛爾，組織穿透力較弱，很少通過血腦屏障；半衰期相對較短，一天一次給藥不足以24h平穩(wěn)控制血壓，尤其是晨峰血壓水脂雙溶性β受體阻滯劑如比索洛爾，既有水溶性β受體阻滯劑首關(guān)效應(yīng)低、半衰期長的優(yōu)勢，又有脂溶性β受體阻滯劑口服吸收率高的優(yōu)勢，中度透過血腦屏障，既發(fā)揮了阻斷部分β１受體的作用，也減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)4精選課件

多項(xiàng)研究表明，高血壓患者長期使用β受體阻滯劑會引起糖脂代謝紊亂，并增加誘發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在一項(xiàng)比較阿替洛爾與氫氯噻嗪對糖脂代謝影響的研究中，286例患者使用阿替洛爾進(jìn)行降壓治療，與治療前相比，服用阿替洛爾９周后患者的高密度脂蛋白膽固醇明顯下降，而血糖濃度、三酰甘油及體重則明顯增加[1]包括氯沙坦干預(yù)降低高血壓患者終點(diǎn)事件研究、盎格魯斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)研究、國際維拉帕米緩釋／群多普利研究在內(nèi)的多項(xiàng)大型研究顯示，與其他非利尿劑類抗高血壓藥物相比，傳統(tǒng)β受體阻滯劑會增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[2][1]SmithSM,GongY,TurnerST,etal.Bloodpressureresponsesandmetaboliceffectsofhydrochlorothiazideandatenolol[J].AmJHypertens,2012,25(3):359-365.[2]DeedwaniaP.Hypertension,dyslipidemia,andinsulinresistanceinpatientswithdiabetesmellitusorthecardiometabolicsyndrome:benefitsofvasodilatingβ-blockers[J].JClinHypertens(Greenwich),2011,13(1):52-59.5精選課件在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑事件預(yù)防研究中，傳統(tǒng)β受體阻滯劑也明顯表現(xiàn)出誘發(fā)糖尿病發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)入選6910例患有穩(wěn)定型冠心病的非糖尿病患者，分別接受傳統(tǒng)β受體阻滯劑或群多普利治療。在降壓治療4.8年后，與對照組相比，傳統(tǒng)β受體阻滯劑導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加44%(HR1.44,95%CI1.23~1.68,P<0.01),而群多普利則降低17%(HR0.83,95%CI0.71~0.95)[3]使用β受體阻滯劑除了引起非糖尿病高血壓患者糖脂代謝紊亂，在糖尿病合并高血壓患者同樣會引起負(fù)性代謝作用[4]在英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，糖尿病患者服用阿替洛爾降壓出現(xiàn)包括掩蓋低血糖狀態(tài)、加重胰島素抵抗、血脂障礙（主要包括三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇增高，高密度脂蛋白膽固醇降低）、體質(zhì)量增加在內(nèi)的代謝不良反應(yīng)[5][3]VardenyO,UnoH,BraunwaldE,etal.Opposingeffectsofβblockersandangiotensin-convertingenzymeinhibitorsondevelopmentofnew-onsetdiabetesmellitusinpatientswithstablecoronaryarterydisease[J].AmJCardiol,2011,107(12):1705-1709.[4]ColleranK,AguirreL,BurgeMR.Carvedilolvs.metoprolol:acomparisonofeffectsonendothelialfunctionandoxidativestressinresponsetoacutehyperglycemiainpatientswithtype2diabetesandhypertension[J].JDM,2012,2(1):146-151.[5]ACCORDstudygroup,CushmanWC,EvansGW,etal.Effectsofintensiveblood-pressurecontrolintype2diabetesmellitus[J].NEnglJMed,2010,362(17):1575-1585.6精選課件糖尿病患者交感神經(jīng)處于亢進(jìn)狀態(tài)，傳統(tǒng)的β受體阻滯劑沒有阻滯α受體，不能抑制α受體激活引起的外周血管收縮，使得外周組織的血流量減少，骨骼肌對血糖的利用減少；傳統(tǒng)的β受體阻滯劑通過對β１受體的阻滯引起心排出量降低，使血糖向周圍組織的輸送減少；降低胰島素的Ⅰ期分泌，這可能與β２受體介導(dǎo)的胰島素釋放受損有關(guān)糖尿病患者使用β受體阻滯劑后體質(zhì)量增加可能與用藥后的總能量支出降低有關(guān)，而患者的體質(zhì)量增加又能進(jìn)一步降低胰島素敏感性，加重糖代謝紊亂。β受體阻滯劑引起血糖升高的機(jī)制可能是：7精選課件以上研究存在問題

以傳統(tǒng)的β受體阻滯劑阿替洛爾及美托洛爾為研究對象，并沒有涉及比索洛爾和具

有擴(kuò)張外周血管作用的第三代β受體阻滯劑高選擇性β1阻滯劑（如比索洛爾）對糖脂代謝的影響遠(yuǎn)弱于非選擇性的β阻滯劑，但需要注意的是選擇性β1阻滯劑隨劑量的加大，其選擇性將會降低，使其副作用與非選擇性藥物相似，故最好小劑量使用8精選課件卡維地洛和美托洛爾在治療高血壓中的比較研究[6]旨在研究糖尿病合并高血壓患者使用卡維地洛和美托洛爾降壓時(shí)對血糖和血脂代謝影響的差異共有1235例糖尿病合并高血壓患者被納入研究,療程為20周?糖代謝方面:酒石酸美托洛爾組血漿HbA1c水平比試驗(yàn)前平均增長(0.15±0.04)%,卡維地洛組沒有明顯變化[(0.02±0.04)%]相對于酒石酸美托洛爾組胰島素抵抗指數(shù)(-2.0%),卡維地洛組患者胰島素抵抗指數(shù)明顯下降(-9.1%),胰島素敏感性明顯提高脂質(zhì)代謝方面:兩組血漿低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?但是,與酒石酸美托洛爾組相比,卡維地洛組的血漿總膽固醇(-2.9%,95%CI-4.60%~-1.15%)?三酰甘油(-9.80%,95%CI-13.70%~-5.75%)及非高密度脂蛋白膽固醇(-4.03%,95%CI-6.3%~-1.8%)水平明顯降低[6]BellDS,BakrisGL,McGillJB.Comparisonofcarvedilolandmetoprololonserumlipidconcentrationindiabetichypertensivpatients[J].DiabetesObesMetab,2009,11(3):234-238.9精選課件與傳統(tǒng)β受體阻滯劑相比，卡維地洛、阿羅洛爾等αβ受體阻滯劑以及通過一氧化氮介導(dǎo)血管擴(kuò)張的奈比洛爾能夠提高胰島素敏感性，不影響血糖控制，其原因可能是第三代β受體阻滯劑能夠擴(kuò)張外周血管，增加胰島素向外周組織的輸送及骨骼肌對血糖的利用。另外，奈比洛爾對β１受體具有高選擇性，從而避免了β２受體被阻滯而帶來的血糖代謝紊亂。αβ受體阻滯劑對糖尿病患者脂質(zhì)代謝沒有不良影響的原因可能是它能夠阻斷α受體引起脂蛋白酶的激活，使三酰甘油和總膽固醇水平降低，高密度脂蛋白膽固醇升高[7][7]趙天涯.第三代β受體阻滯劑在糖尿病合并高血壓患者中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中華高血壓雜志,2014,22(4):332-33510精選課件相關(guān)指南β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(2009中國)

高血壓患者常合并有糖尿病和（或）代謝綜合征。鑒于一些β阻滯劑對糖、脂代謝有不利影響，因此在理論上，β阻滯劑不是高血壓伴糖尿病或代謝綜合征患者的最佳選擇。但糖尿病并不是β阻滯劑的禁忌證。首先，高血壓合并糖尿病的患者發(fā)生心血管病事件的危險(xiǎn)性顯著增高，使用β阻滯劑后的得益明顯超過風(fēng)險(xiǎn)。其次，涉及糖、脂代謝的主要是β2受體，采用選擇性的β1阻滯劑或兼有α受體阻滯擴(kuò)血管作用的β阻滯劑，可減少或避免對糖、脂代謝的不利影響。11精選課件β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專家指導(dǎo)建議(2013)

中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會不適宜首選β受體阻滯劑的人群包括老年人、肥胖者、糖代謝異常者......對不適宜的人群，但臨床存在交感激活以及心率≥75次／min（合并嚴(yán)重肥胖的代謝綜合征或糖尿?。┑母哐獕夯颊?，需評估后使用β受體阻滯劑，并監(jiān)測血糖、血脂的變化。建議使用比索洛爾、卡維地洛