阿帕替尼的安全性及管理策略

阿帕替尼的平安性及管理戰(zhàn)略主要內(nèi)容主要內(nèi)容常用抗腫瘤藥物類(lèi)別化療藥物分子靶向藥物化療藥物作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑烷化劑類(lèi)紫杉類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)抗代謝藥化療藥物主要的不良反響胃腸反響：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等腎毒性及膀胱毒性：腎本質(zhì)損傷和泌尿道刺激反響等肝毒性：肝細(xì)胞功能妨礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等心臟毒性：竇性心動(dòng)過(guò)速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：間質(zhì)性肺炎和肺纖維化等神經(jīng)系統(tǒng)毒性：覺(jué)得異常、覺(jué)得妨礙、躁動(dòng)、抑郁、嗜睡等過(guò)敏反響：皮疹、瘙癢、血管性水腫,支氣管痙攣,低血壓等其他毒性：皮膚毒性反響如皮疹、手足綜合癥；栓塞性靜脈炎化療藥物不良反響的處置.中國(guó)醫(yī)刊.2021年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1靶向藥的作用機(jī)制分子靶向抗腫瘤藥物的不良反響及其處置對(duì)策.腫瘤藥學(xué)2021年2月第4卷第1期.靶向藥物的主要不良反響SAE發(fā)生率低于化療抗VEGF藥物的主要不良反響高血壓蛋白尿出血傾向血液學(xué)毒性手足綜合癥甲狀腺功能減退肝毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要與VEGF-VEGFR2信號(hào)通路有關(guān)主要與VEGF-VEGFR1信號(hào)通路有關(guān)主要與FGFR信號(hào)通路有關(guān)推測(cè)不良反響發(fā)生率應(yīng)與藥物劑量、作用靶點(diǎn)、靶點(diǎn)抑制強(qiáng)度IC50等有關(guān)?？筕EGFR藥物不良反響發(fā)活力制傷口愈合不良高血壓動(dòng)脈血栓心衰蛋白尿VEGF-VEGFR2信號(hào)通路抑制劑1.抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO、PGI22.抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；3.抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移；4.降低血管通透性。主要內(nèi)容阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)

VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2021January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機(jī)制表示圖1.Lietal.BMCCancer2021,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2021,51(15),4632-4640.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼不良反響-III期臨床實(shí)驗(yàn)不良事件不良事件匯總常見(jiàn)的不良事件3-4級(jí)不良事件特別關(guān)注的工程藥物暴露與劑量調(diào)整不良事件組間差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Dataonfile阿帕替尼與撫慰劑對(duì)照組的不良事件發(fā)生率的差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平安性高。

1-4級(jí)不良事件發(fā)生率

ASCO2021.Abstract#40033/4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO2021.Abstract#4003在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級(jí)不良事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別的不良事件，僅有手足綜合癥特別關(guān)注不良事件出血發(fā)生率與對(duì)照組的差別，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AE名稱(chēng)（I-IV級(jí)）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%--3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----腸梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%--45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期臨床結(jié)論平安性與同類(lèi)藥相當(dāng)高血壓與出血的發(fā)生率與同類(lèi)相當(dāng)發(fā)生率藥物暴露及劑量調(diào)整阿帕替尼不良事件和劑量調(diào)整多發(fā)生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月2.9(2.70個(gè)月)1.9(1.77個(gè)月)因不良事件調(diào)整劑量劑量調(diào)整(n)373平均用藥強(qiáng)度(%)86.286.5Dataonfile平安性小結(jié)阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間〔11.6周〕明顯長(zhǎng)于撫慰劑組〔7.6周〕阿帕替尼與同類(lèi)靶向藥物平安性相當(dāng)多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn)主要內(nèi)容高血壓發(fā)活力制機(jī)制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng)減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成、呵斥血管收縮由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力添加，從而引起高血壓高危要素年齡大于65歲生活方式〔如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入〕家族史糖尿病高血壓處置預(yù)防與監(jiān)測(cè)：親密監(jiān)測(cè)患者高血壓開(kāi)展與惡化的情況高血壓患者在開(kāi)場(chǎng)阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不引薦運(yùn)用預(yù)防性降壓治療。高血壓處置：1，2級(jí)積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上高血壓，那么下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼4級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼不良反響的新發(fā)現(xiàn)-高血壓與療效存在一定正相關(guān)的不良反響：高血壓

AE例數(shù)CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P高血壓有620229313.2350.00860.91212550.0037無(wú)1140340712.6337.7277142實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)高血壓者與未出現(xiàn)高血壓者的mOS分別為255天與142天，二者相差113天，且差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.0037〕P=0.0037高血壓的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)高血壓的患者療效能夠更好。但是高血壓要及時(shí)、恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥處置。蛋白尿發(fā)活力制機(jī)制有研討以為VEGF-VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)理腎小球血管通透性抑制VEGF能夠?qū)е履I小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞〔足細(xì)胞〕的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷能夠會(huì)添加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。普通為無(wú)病癥蛋白尿，3級(jí)以上較少見(jiàn)高危要素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者蛋白尿處置預(yù)防與監(jiān)測(cè)：親密監(jiān)測(cè)尿蛋白除非已進(jìn)展24小時(shí)尿液搜集評(píng)價(jià)，否那么應(yīng)經(jīng)過(guò)尿試紙?jiān)u價(jià)蛋白尿的情況。蛋白尿處置：出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI〔血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〕治療能夠獲益24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg〔1mmHg=0.133kPa〕以下1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上蛋白尿，那么下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼手足綜合癥處置預(yù)防與監(jiān)測(cè)：減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不適宜的鞋或手套，過(guò)度運(yùn)動(dòng)和勞動(dòng)等治療早期，常規(guī)察看能否有手足綜合征的病癥預(yù)防性運(yùn)用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處置：減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療。如過(guò)度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑部分或全身運(yùn)用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物〔短期運(yùn)用〕1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼不良反響的新發(fā)現(xiàn)-手足綜合征與療效存在一定正相關(guān)的不良反響：手足綜合癥

AE例數(shù)CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足綜合癥有490329176.1259.181120.03063040.0003無(wú)1270240851.5731.5060142手足綜合征的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)手足綜合征的患者療效能夠更好。但是手足綜合征要及時(shí)、恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥處置。實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)手足綜合癥者與未出現(xiàn)手足綜合癥者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.0003〕P=0.0003腹瀉的處置預(yù)防與監(jiān)測(cè)：應(yīng)評(píng)價(jià)能否合并了其他危險(xiǎn)要素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動(dòng)力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因親密監(jiān)測(cè)腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒(méi)有明確的病理生理學(xué)改動(dòng)腹瀉處置：輕度腹瀉易控制，對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需求劑量調(diào)整1，2級(jí)對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反響及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2021,18(18)骨髓抑制的處置中性粒細(xì)胞較少計(jì)數(shù)小于0.5×109/L時(shí)，運(yùn)用抗生素預(yù)防感染，維護(hù)隔離并停藥；發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可思索運(yùn)用集落刺激因子如粒/單細(xì)胞集落刺激因子(GM2CSF))等當(dāng)不良反響等于或低于2級(jí)時(shí)，繼續(xù)服用阿帕替尼血小板減少一過(guò)性減少時(shí)(血小板計(jì)數(shù)小于50×109L)，可運(yùn)用小劑量糖皮質(zhì)激素；血小板計(jì)數(shù)低于20×109L，應(yīng)思索輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)；必要時(shí)運(yùn)用集落刺激因子或白細(xì)胞介素，刺激巨